CN112190539B

CN112190539B - 一种头孢妥仑匹酯组合物及其应用

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Publication number: CN112190539B
Application number: CN202011247408.0A
Authority: CN
Inventors: 高春花; 宋珊珊; 陈达红
Original assignee: Shenzhen Lijian Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shenzhen Lijian Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-11-10
Filing date: 2020-11-10
Publication date: 2021-11-02
Anticipated expiration: 2040-11-10
Also published as: CN112190539A

Abstract

本发明公开了一种头孢妥仑匹酯组合物，以重量份数计，包括如下原料：头孢妥仑匹酯90‑120份和预混料20‑40份；预混料以质量百分比计包括低粘度聚乙烯醇60‑80％，海藻糖5‑10％，卵磷脂5‑10％，甘露醇5‑10％，二氧化钛5‑10％。本发明组合物可保证头孢妥仑匹酯在制备药物制剂过程中的稳定性，避免工艺过程中环境参数控制不当对产品质量的影响。

Description

一种头孢妥仑匹酯组合物及其应用

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，更具体的说是一种头孢妥仑匹酯组合物及其应用。

背景技术

头孢妥仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)，化学名称：(-)-(6R，7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，由日本明治制果株式会社研发，于1994年4月1日首次上市；其能够治疗各种感染症如呼吸道、皮肤感染、尿路感染等。

头孢妥仑匹酯有结晶型和无定型两种状态，结晶型头孢妥仑匹酯稳定性强，但溶解性较差，不利于临床吸收；无定型头孢妥仑匹酯的溶解性较好，口服吸收明显优于结晶型头孢妥仑匹酯；然而，使用无定型头孢妥仑匹酯制备药物制剂时，由于其对光、温度、湿度敏感，稳定性较差，容易转化为结晶型的头孢妥仑匹酯，需要对生产工艺过程中各步骤处理时间、环境温湿度进行严格控制。

因此，如何降低物料曝光时间以及生产环境对晶型的影响，使得生产过程易于控制，提高产品质量稳定性是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种头孢妥仑匹酯组合物，将其应用于头孢妥仑匹酯药物制剂的制备，可提高产品稳定性。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢妥仑匹酯组合物，以重量份数计，包括如下原料：

头孢妥仑匹酯90-120份和预混料20-40份；

预混料以质量百分比计包括低粘度聚乙烯醇60-80％，海藻糖5-10％，卵磷脂5-10％，甘露醇5-10％，二氧化钛5-10％。

一种头孢妥仑匹酯组合物，以重量份数计，包括如下原料：

头孢妥仑匹酯100份，预混料30份；

预混料以质量百分比计包括低粘度聚乙烯醇66％，海藻糖10％，卵磷脂10％，甘露醇8％，二氧化钛6％。

本发明使用预混料对头孢妥仑匹酯进行包被，可保证头孢妥仑匹酯在药物制剂制备过程中的稳定性；以低粘度聚乙烯醇、海藻糖、卵磷脂、甘露醇、二氧化钛以特定比例组成预混料，可获得较好的包被效果，避免粘度过高造成物料结团；头孢妥仑匹酯经预混料包被后，不易受到湿度、光照等环境影响，进而保证产品质量。

一种头孢妥仑匹酯组合物的制备方法，包括如下步骤：

对晶体头孢妥仑匹酯进行转晶，转晶产物使用流化床干燥，干燥过程中混入预混料。

采用流化床干燥处理时间短，物料始终处于运动状态，干燥过程中水分被及时抽走，整个过程中物料始终处于无定型状态；干燥过程中混入预混料，同时实现了无定型头孢妥仑匹酯的干燥和预混料的包被，避免包被过程对头孢妥仑匹酯稳定性的影响。

优选地，转晶具体为：

A、配制酸性羟丙甲纤维素溶液；

B、在0-5℃下，将晶体头孢妥仑匹酯搅拌分散在酸性羟丙甲纤维素溶液中至完全溶解；

C、过滤步骤B获得的溶液，收集续滤液至低温反应釜中；

D、将续滤液降温至0-5℃，搅拌条件下缓慢滴加氨水溶液，调节pH至6.5-7.0，过程析出沉淀，搅拌至pH无变化；

E、步骤D获得的反应物离心，沉淀用羟丙基纤维素溶液充分洗涤，每次洗涤结束后离心收集沉淀。

转晶过程控制在0-5℃，可避免出现抱析，并且减少操作过程中泡沫的产生。

优选地，步骤A中，使用1mol/L盐酸溶液溶解羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素用量为1-1.5g/L盐酸溶液；配置好的酸性羟丙甲纤维素溶液于0-5℃下预冷；

步骤B中晶体头孢妥仑匹酯用量为0.1-0.15kg/L酸性羟丙甲纤维素溶液；

步骤D中氨水溶液与盐酸溶液等量，浓度为1mol/L；

步骤E中使用600目滤袋离心；洗涤所用羟丙基纤维素溶液质量分数为0.5％，使用前预冷至5℃以下。

使用600目滤袋进行离心，滤液可顺利流出，提高处理效率。

优选地，流化床干燥具体为：

将预混料中各原料混合，使用水分散，制成预混液；

将步骤E洗涤获得的沉淀湿品通过真空泵转入流化床，控制进风温度50±5℃，物料温度≤45℃，出风温度≤45℃，风机频率为25～30Hz，进行流化床干燥，干燥过程中喷施预混液；

待混合物料水分小于1％时，停止干燥，获得头孢妥仑匹酯组合物。

优选地，预混液中预混料质量分数为20-30％；

干燥过程中，设置雾化压力为0.2-0.3Mpa。

优选地，头孢妥仑匹酯组合物采用铝层≥7μm的纸铝复合膜包装，-15℃保存。

上述头孢妥仑匹酯组合物在制备头孢妥仑匹酯药物制剂中的应用，头孢妥仑匹酯组合物中加入药学上可接受的辅料制成药物制剂。

优选地，药物制剂包括片剂、丸剂或颗粒剂。

综上所述，本发明组合物可保证头孢妥仑匹酯在制备药物制剂过程中的稳定性，避免工艺过程中环境参数控制不当对产品质量造成的影响，进而降低了工艺对生产规模的限制。

附图说明

图1所示为沉淀湿品晶型图谱。

图2所示为双锥干燥12h取样晶型图谱。

图3所示为双锥干燥36h取样沉淀湿品晶型图谱。

图4所示为流化床干燥1h取样沉淀湿品晶型图谱。

图5所示为流化床干燥6h取样沉淀湿品晶型图谱。

图6所示为热风循环干燥12小时取样晶型图谱。

图7所示为热风循环干燥36小时取样晶型图谱。

具体实施方式

实施例1

一种头孢妥仑匹酯组合物，以重量份数计，包括如下原料：

头孢妥仑匹酯100份，预混料30份；

预混料以质量百分比计包括低粘度聚乙烯醇178866％，海藻糖10％，卵磷脂10％，甘露醇8％，二氧化钛6％。

上述头孢妥仑匹酯组合物的制备方法：

A、配制酸性羟丙甲纤维素溶液：

取1mol/L盐酸溶液约7L，加入羟丙甲纤维素E610g，搅拌使其完全溶解，冷却至0-5℃，备用；

B、在0-5℃下，将1kg晶体头孢妥仑匹酯搅拌分散在A配制的酸性羟丙甲纤维素溶液中至完全溶解；

C、过滤步骤B获得的溶液，收集续滤液至低温反应釜中；

D、将续滤液降温至0-5℃，搅拌条件下缓慢滴加1mol/L氨水溶液(用量约7L)，调节pH至6.5-7.0，过程析出沉淀，搅拌至pH无变化(0.5h)；

E、步骤D获得的反应物使用600目滤袋离心，沉淀用羟丙基纤维素HPC-L溶液(质量分数0.5％，使用前预冷至5℃以下)洗涤2次，第一次浆洗，第二次淋洗，每次洗涤所用羟丙基纤维素溶液约5L，结束后离心收集沉淀。

F、将预混料中各原料混合，使用水分散，制成质量分数25％的预混液；

G、将步骤E洗涤获得的沉淀湿品通过真空泵转入流化床，控制进风温度50±5℃，物料温度40-45℃，出风温度40-45℃，风机频率为25-30Hz，进行流化床干燥；物料吸入流化床，各参数达到设定值后开始喷施预混液，设置雾化压力0.2Mpa；待混合物料水分小于1％时，停止干燥，获得头孢妥仑匹酯组合物。

I、头孢妥仑匹酯组合物采用铝层≥7μm的纸铝复合膜包装，-15℃保存。

实施例2

一种头孢妥仑匹酯组合物，以重量份数计，包括如下原料：

头孢妥仑匹酯120份和预混料20份；

预混料以质量百分比计包括低粘度聚乙烯醇178860％，海藻糖10％，卵磷脂10％，甘露醇10％，二氧化钛10％。

制备方法同实施例1。

实施例3

一种头孢妥仑匹酯组合物，以重量份数计，包括如下原料：

头孢妥仑匹酯90份和预混料40份；

预混料以质量百分比计包括低粘度聚乙烯醇178880％，海藻糖5％，卵磷脂5％，甘露醇5％，二氧化钛5％。

制备方法同实施例1。

实施例4

验证干燥步骤对头孢妥仑匹酯的影响。

根据实施例1步骤A-E方法进行头孢妥仑匹酯转晶，获得沉淀湿品，选择不同干燥方式对沉淀湿品进行干燥处理：

(1)双锥真空干燥

将双锥干燥机置于水平位置，取沉淀湿品分散后，倒入双锥干燥机中铺散，盖上干燥机盖。对干燥机抽真空(真空度≤-0.092MPa)，同时调节夹套热水供应为40-45℃，静态干燥3小时后，启动双锥干燥器，转速15r/min，继续干燥，直至水分小于1％，期间需检查料粉的干燥程度，并用工具适当压碎；待水分小于1％(静态干燥+旋转干燥总时间约36小时)，停止供应夹套热水，继续冷却真空干燥不少于15min。

(2)流化床干燥

将沉淀湿品通过真空泵吸收流化床中，调节进风温度50±5℃，物料温度40-45℃，出风温度40-45℃，风机频率为25-30Hz，干燥过程中进行取样检测物料晶型，待水分小于1％(干燥时间约6小时)，停止干燥。

(3)热风循环干燥

将沉淀湿品均匀平摊在不锈钢托盘中，高度不超过1cm；开启热风循环烘箱，设定温度为50℃，待温度达到设定温度后，将装有物料的不锈钢托盘放入烘箱中，干燥温度50℃，于不同时间点取样检测晶型，待水分小于1％(干燥时间约36小时)，停止干燥。

结果如图1-7所示，双锥干燥组、热风循环干燥组干燥12、36h后均存在结晶型的头孢妥仑匹酯。

双锥干燥过程易形成球，影响水分的进一步挥发；将水分降到1.0％以下所需的时间较长，导致物料在进一步的干燥过程中(特别是干燥时间后段)长时间处于相对高温高湿的条件，致使干燥后期物料由无定型大量转化为结晶干燥。

热风循环烘箱干燥时间长，干燥效率较低，同时干燥出来的水分不能及时抽走，物料始终处于高热高湿的状态，干燥过程中物料由无定型转化为晶型。

流化床干燥的结果较好，用时较短；干燥过程中由于物料始终处于运动状态，使得水分被及时抽走，整个过程中物料始终处于无定型状态。

可见，流化床干燥明显优于其他干燥方式。

实施例5

验证包被过程对头孢妥仑匹酯的影响。

在实施例1的基础上，流化床干燥过程中分别于沉淀湿品进料后各参数达到设定值时、干燥1h时、干燥2h时、干燥3h时开始喷施预混液，预混液喷施压力为0.2Mpa；待混合物料水分小于1％时，停止干燥，获得各组头孢妥仑匹酯组合物。有关物质是在转晶、干燥过程中需要重点控制的关键质量指标，采用如下方法对不同阶段开始喷施预混液组获得的头孢妥仑匹酯组合物进行有关物质检查，方法具体为：

方法：参照高效液相色谱法(中国药典)；

色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×150mm，粒径5μm)；

流动相：以2.8g/L磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠2.8g，加水溶解并稀释至1000mL，用磷酸调节pH为3.0)为流动相A，以乙腈-甲醇(1:1)为流动相B；

检测波长：254nm；

柱温：25℃；

流速：1.0mL/min；

梯度程序如表1所示。

表1

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	75	25
5	70	30
			15	50	50
35	50	50
			50	15	85
55	15	85
			60	75	25
70	75	25

有关物质的限度标准如表2所示。

表2

按照上述方法对各组有关物质检测，并与已上市原研产品(头孢妥仑匹酯片，厂家：Meiji Seika Pharma Co.,Ltd.商品名：爱美克，规格：100mg)的杂质谱进行对比，结果如表3所示。

表3

实施例6

利用实施例1制备的组合物进行头孢妥仑匹酯片剂的制备：

将头孢妥仑匹酯组合物过80目筛(D90在14-45μm之间)；称取头孢妥仑匹酯组合物155g、微晶纤维素60g、磷酸氢钙二水合物40g、预胶化淀粉13g、硬脂酸镁1.5g；将微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、预胶化淀粉混合，于60℃下干燥1.5h后，与头孢妥仑匹酯组合物进行混合，混合转速12转/分钟，混合时间30min，混合完成后加入硬脂酸镁进行总混，混合转速12转/分钟，混合时间30min；混合后物料取样检测含量，根据所测数据计算理论装量进行压片，控制压力10kg；所得素片使用10％欧巴代Y-1-70000-CN溶液进行包衣，控制片芯增重约3％，包装后得头孢妥仑匹酯片。

对照组1：以无定型头孢妥仑匹酯与预混料按实施例1比例混合，替代上述头孢妥仑匹酯组合物。

对照组2：在实施例1基础上调整预混料质量比为：低粘度聚乙烯醇1788：海藻糖：卵磷脂：甘露醇：二氧化钛＝5：2：1.5：0.8：0.7。

片剂制备中控制环境湿度约55％，物料曝光时间控制为30min以内。

将实验组与对照组制备的头孢妥仑匹酯片剂置于40±2℃、湿度75±5％条件下，于0天、2月、3月、6月取样，采用实施例5测定方法测定杂质有关物质含量，结果如表4所示。

表4

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对上述实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种头孢妥仑匹酯组合物的制备方法，其特征在于，

所述头孢妥仑匹酯组合物，以重量份数计，包括如下原料：

头孢妥仑匹酯90-120份和预混料20-40份；

所述预混料以质量百分比计包括低粘度聚乙烯醇60-80％，海藻糖5-10％，卵磷脂5-10％，甘露醇5-10％，二氧化钛5-10％；

所述头孢妥仑匹酯组合物的制备方法包括如下步骤：

对晶体头孢妥仑匹酯进行转晶，转晶产物使用流化床干燥，干燥过程中混入预混料；

所述转晶具体为：

A、配制酸性羟丙甲纤维素溶液；

C、过滤步骤B获得的溶液，收集续滤液至低温反应釜中；

E、步骤D获得的反应物离心，沉淀用羟丙基纤维素溶液充分洗涤，每次洗涤结束后离心收集沉淀；

所述流化床干燥具体为：

将预混料中各原料混合，用水分散，制成预混液；

待混合物料水分小于1％时，停止干燥，获得头孢妥仑匹酯组合物；

预混液中预混料质量分数为20-30％；

干燥过程中，设置雾化压力为0.2-0.3Mpa。

2.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯组合物的制备方法，其特征在于，所述头孢妥仑匹酯组合物以重量份数计，包括如下原料：

头孢妥仑匹酯100份，预混料30份；

所述预混料以质量百分比计包括低粘度聚乙烯醇66％，海藻糖10％，卵磷脂10％，甘露醇8％，二氧化钛6％。

3.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯组合物的制备方法，其特征在于，

所述步骤A中，使用1mol/L盐酸溶液溶解羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素用量为1-1.5g/L盐酸溶液；配置好的酸性羟丙甲纤维素溶液于0-5℃下预冷；

所述步骤B中晶体头孢妥仑匹酯用量为0.1-0.15kg/L酸性羟丙甲纤维素溶液；

所述步骤D中氨水溶液与盐酸溶液等量，浓度为1mol/L；

所述步骤E中使用600目滤袋离心；洗涤所用羟丙基纤维素溶液质量分数为0.5％，使用前预冷至5℃以下。

4.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯组合物的制备方法，其特征在于，

头孢妥仑匹酯组合物采用铝层≥7μm的纸铝复合膜包装，-15℃保存。