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CN109641885A - 作为免疫调节剂的杂环化合物 - Google Patents

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CN109641885A
CN109641885A CN201680077700.8A CN201680077700A CN109641885A CN 109641885 A CN109641885 A CN 109641885A CN 201680077700 A CN201680077700 A CN 201680077700A CN 109641885 A CN109641885 A CN 109641885A
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Abstract

公开了式(I)的化合物、使用所述化合物作为免疫调节剂的方法、以及包含此类化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗、预防或改善疾病或病症，诸如癌症或感染。

Description

作为免疫调节剂的杂环化合物
发明领域
本申请涉及药物活性化合物。本公开提供化合物以及其组合物和使用方法。所述化合物调节PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用，并且可用于治疗各种疾病，包括传染病和癌症。
发明背景
免疫系统在控制和根除疾病诸如癌症方面起重要作用。然而，癌细胞时常发展避开或抑制免疫系统的策略以有利于其生长。一种此类机制是改变免疫细胞上所表达的共同刺激和共同抑制分子的表达(Postow等人，J.Clinical Oncology 2015,1-9)。阻断抑制免疫检查点(诸如PD-1)的信号传导已被证明是一种有前景的且有效的治疗方式。
程序性细胞死亡-1(PD-1)(还称为CD279)是一种于活化的T细胞、天然杀伤T细胞、B细胞以及巨噬细胞上表达的细胞表面受体(Greenwald等人，Annu.Rev.Immunol 2005,23:515–548；Okazaki和Honjo,Trends Immunol 2006,(4):195-201)。所述受体充当防止T细胞活化的内在负反馈系统，其进而减小自身免疫性且促进自身耐受性。此外，PD-1还已知在抑制如癌症和病毒感染的疾病中的抗原特异性T细胞应答中起关键作用(Sharpe等人，NatImmunol 2007 8,239–245；Postow等人，J.Clinical Oncol 2015,1-9)。
PD-1的结构由细胞外免疫球蛋白类可变结构域后接跨膜区和细胞内结构域组成(Parry等人，Mol Cell Biol 2005,9543–9553)。所述细胞内结构域含有两个磷酸化位点，所述磷酸化位点位于以基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序和基于免疫受体酪氨酸的转换基序，其表明PD-1负面地调控T细胞受体介导的信号。PD-1具有两种配体PD-L1和PD-L2(Parry等人，Mol Cell Biol 2005,9543–9553；Latchman等人，Nat Immunol 2001,2,261–268)，并且其的表达模式不同。PD-L1蛋白响应于脂多糖和GM-CSF处理而在巨噬细胞和树突细胞上且于T细胞受体和B细胞受体信号传导后在T细胞和B细胞上，是上调的。PD-L1还高度表达于几乎所有肿瘤细胞上，并且表达在IFN-γ处理之后进一步增加(Iwai等人，PNAS2002,99(19):12293-7；Blank等人，Cancer Res 2004,64(3):1140-5)。事实上，肿瘤PD-L1表达状态已显示在多个肿瘤类型中具有预后性(Wang等人，Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人，Oncol Rep 2015；Sabatier等人，Oncotarget 2015,6(7):5449–5464)。与此相反，PD-L2表达是更受限的，并且主要由树突细胞表达(Nakae等人，J Immunol 2006,177:566-73)。PD-1与其配体PD-L1和PD-L2在T细胞上的连接递送信号，所述信号抑制IL-2和IFN-γ产生，以及在T细胞受体活化之后所诱导的细胞增殖(Carter等人，Eur J Immunol2002,32(3):634-43；Freeman等人，J Exp Med 2000,192(7):1027-34)。所述机制涉及募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T细胞受体信号传导，诸如Syk和Lck磷酸化(Sharpe等人，NatImmunol 2007,8,239–245)。PD-1信号传导轴的活化还减弱PKC-θ活化环磷酸化，其对于NF-κB和AP1途径的活化，和对于诸如IL-2、IFN-γ以及TNF的细胞因子产生而言是必要的(Sharpe等人，Nat Immunol 2007,8,239–245；Carter等人，Eur J Immunol 2002,32(3):634-43；Freeman等人，J Exp Med 2000,192(7):1027-34)。
来自临床动物研究的如果干证据线指出，PD-1及其配体负面地调控免疫应答。PD-1缺陷小鼠已显示出发展类狼疮肾小球性肾炎和扩张性心肌病(Nishimura等人，Immunity1999,11:141–151；Nishimura等人，Science 2001,291:319–322)。使用慢性感染的LCMV模型已显示，PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特异性CD8 T细胞的效应子功能的活化、扩增以及搜集(Barber等人，Nature 2006,439,682-7)。总之，这些数据支持阻断PD-1介导的抑制性信号传导级联以加强或“拯救(rescue)”T细胞应答的治疗方法的发展。因此，存在对阻断PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的新化合物的需要。
概述
本公开尤其提供一种式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中成分变量定义于本文中。
本公开尤其提供一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中成分变量定义于本文中。
本公开进一步提供一种药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开进一步提供调节或抑制个体中PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的方法，所述方法包括向所述个体施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本公开进一步提供治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
详述
I.化合物
本公开尤其提供式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
X1和X2中的一个是O或S，并且X1和X2中的另一个是N、CR1或CR2；
X3是N或CR3；
X4是N或CR4；
X5是N或CR5；
X6是N或CR6；
X1、X2、X3、X4、X5以及X6中的一个是N；
Y1是N或CR8a；
Y2是N或CR8b；
Y3是N或CR8c；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的R7取代基取代；
R1、R2、R8a、R8b以及R8c各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OR10、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NHR10、-NR10R10、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10以及S(O)2NR10R10，其中各R10是独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R1、R2、R8a、R8b、R10以及R8c的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rd取代基取代；
R9是Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、OR11a、SR11、NH2、-NHR11、-NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11以及S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2或3个Rb取代基取代；
各R11是独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R11a是选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R3、R4、R5、R6以及R7各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6以及R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代，其限制条件是R3、R4、R5以及R6中的至少一个不是H；
或所述Cy环上两个相邻的R7取代基，连同它们所连接的原子一起，形成稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C5-6环烷基环，其中所述稠合的5至7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，并且其中所述稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环以及稠合的C5-6环烷基环各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
各Ra是独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
各Rd是独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、所述5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1至3个独立地选择的Rh取代基取代；
各Rb取代基是独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo以及S(O)2NRoRo；
各Rg是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1至3个Rp取代基取代，所述Rp取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NOH)NRrRr、NRrC(＝NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr以及S(O)2NRrRr，其中Rp的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
或任何两个Ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基是独立地选自C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk，其中Rj的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rq取代基取代；或连接至所述4至10元杂环烷基的同一碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N和S作为环成员的杂原子；
或任何两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rk取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ro取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
各Re、Ri、Rk、Ro或Rp是独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq是独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR12、NR12R12以及C1-4卤代烷氧基，其中Rq的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基以及5至6元杂芳基各自任选地被卤代、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、C3-10环烷基、5至6元杂芳基以及4至6元杂环烷基取代，并且各R12独立地是C1-6烷基；
是单键或维持环A为芳香族的双键；
当式(I’)中的部分是被1至3个独立地选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、Cl、Br以及苯基的取代基取代的2-苯并噁唑基时，Cy不是被–COOH、-C(O)NH2、-C(O)OC1-2烷基或–C(O)Cl取代的4H-1,2,4-三唑-4-基、5-甲基-2-苯并噁唑基或2-氧代吡咯烷基；并且
所述化合物不是1-[3-(6-氯-2-苯并噁唑基)-5-(3,5-二甲基苯基)-4-吡啶基]-4-哌啶胺。
本公开提供一种式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
X1和X2中的一个是O或S，并且X1和X2中的另一个是N、CR1或CR2；
X3是N或CR3；
X4是N或CR4；
X5是N或CR5；
X6是N或CR6；
X1、X2、X3、X4、X5以及X6中的一个是N；
Y1是N或CR8a；
Y2是N或CR8b；
Y3是N或CR8c；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的R7取代基取代；
R1、R2、R8a、R8b以及R8c各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10以及S(O)2NR10R10，其中各R10独立地是H或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被1或2个独立地选自卤代、OH、CN以及C1-4烷氧基的基团取代，并且其中R1、R2、R8a、R8b或R8c的所述C1-4烷基、所述C3-4环烷基、所述C2-4烯基以及所述C2-4炔基各自任选地被1或2个独立地选自卤代、OH、CN、C1-4烷基以及C1-4烷氧基的取代基取代；
R9是C1-4烷基、Cl、Br、CN、环丙基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11以及S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-4烷基、环丙基、C2-4炔基以及C1-4烷氧基各自任选地被1或2个卤代、OH、CN或OCH3取代基取代，并且各R11独立地是H或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被1或2个卤代、OH、CN或OCH3取代；
R3、R4、R5、R6以及R7各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6以及R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代，其限制条件是R3、R4、R5以及R6中的至少一个不是H；
或所述Cy环上两个相邻的R7取代基，连同它们所连接的原子一起，形成稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C5-6环烷基环，其中所述稠合的5至7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，并且其中所述稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环以及稠合的C5-6环烷基环各自任选地被1或2个独立地选择的Rb取代基取代；或1或2个独立地选择的Rq取代基
各Ra是独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
各Rd是独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-4烷基、C3-10环烷基以及4至10元杂环烷基各自进一步任选地被1至3个独立地选择的Rq取代基取代；
各Rb取代基是独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo以及S(O)2NRoRo；
各Rg是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1至3个独立地选择的Rp取代基取代；
或任何两个Ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基是独立地选自C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；或连接至所述4至10元杂环烷基的同一碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N和S作为环成员的杂原子；
或任何两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rk取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ro取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；并且
各Re、Ri、Rk、Ro或Rp是独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq是独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、C3-6环烷基、NHR12、NR12R12以及C1-4卤代烷氧基，其中Rq的所述C1-4烷基、苯基以及5至6元杂芳基各自任选地被OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C3-10环烷基以及4至6元杂环烷基取代，并且各R12独立地是C1-6烷基；
是单键或维持环A为芳香族的双键；并且
当式(I’)中的部分是被1至3个独立地选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、Cl、Br以及苯基的取代基取代的2-苯并噁唑基时，则Cy不是被–COOH、-C(O)NH2、-C(O)OC1-2烷基或–C(O)Cl取代的4H-1,2,4-三唑-4-基、5-甲基-2-苯并噁唑基或2-氧代吡咯烷基。
在式(I’)的化合物的某些实施方案中，当式(I’)中的部分是被1至3个独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代以及苯基的取代基取代的2-苯并噁唑基时，则Cy不是任选地被–COOH、-C(O)NH2、-C(O)OC1-2烷基或–C(O)Cl取代的4H-1,2,4-三唑-4-基、5-甲基-2-苯并噁唑基或2-氧代吡咯烷基。
在式(I’)的化合物的其他实施方案中，当式(I’)中的部分是被1至3个独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代以及苯基的取代基取代的2-苯并噁唑基时，则Cy不是任选地被R7基团取代的4H-1,2,4-三唑-4-基、5-甲基-2-苯并噁唑基或2-氧代吡咯烷基。
在式(I’)的化合物的其他实施方案中，当式(I’)中的部分是2-苯并噁唑基，其中X3是CR3，X4是CR4，X5是CR5，并且X6是CR6时，Cy不是被R7基团取代的4H-1,2,4-三唑-4-基、5-甲基-2-苯并噁唑基或2-氧代吡咯烷基。
在式(I’)的化合物的一些实施方案中，Cy是C6-10芳基，其任选地被1至5个独立地选择的R7取代基取代。在某些实施方案中，Cy是苯基或萘基，其各自任选地被1至4个独立地选择的R7取代基取代。在某些实施方案中，Cy是苯基，其任选地被1至5个独立地选择的R7取代基取代。在某些实施方案中，Cy是未取代的苯基。在某些实施方案中，Cy是2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基，其任选地被1至5个独立地选择的R7取代基取代。
在式(I’)的化合物的一些实施方案中，Cy是C3-10环烷基，其任选地被1至5个独立地选择的R7取代基取代。在某些实施方案中，Cy是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基，其各自任选地被1至5个独立地选择的R7取代基取代。
在式(I’)的化合物的一些实施方案中，Cy是5至14元杂芳基，其任选地被1至5个独立地选择的R7取代基取代。在某些实施方案中，Cy是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基(benzisoxazolyl)、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基以及1,3,4-噁二唑基，其各自任选地被1至5个独立地选择的R7取代基取代。
在式(I’)的化合物的一些实施方案中，Cy是4至10元杂环烷基，其任选地被1至5个独立地选择的R7取代基取代。在某些实施方案中，Cy是氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、吗啉代、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、莨菪烷基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基或硫吗啉代，其各自任选地被1至4个独立地选择的R7取代基取代。在一些实施方案中，Cy是3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，其任选地被1至5个独立地选择的R7取代基取代。
在式(I’)的化合物的一些实施方案中，Cy是苯基、5或6元杂芳基、C3-6环烷基或5或6元杂环烷基，其各自任选地被1至5个独立地选择的R7取代基取代。在某些情况下，Cy是苯基、2-苯硫基、3-苯硫基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C3-6环烷基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基，其各自任选地被1至5个R7取代基取代。
在式(I’)的一些实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是CH。
在一些实施方案中，本公开提供一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
X1和X2中的一个是O或S，并且X1和X2中的另一个是N、CR1或CR2；
X3是N或CR3；
X4是N或CR4；
X5是N或CR5；
X6是N或CR6；
X1、X2、X3、X4、X5以及X6中的一个是N；
R1、R2以及R8各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10以及S(O)2NR10R10，其中各R10独立地是H或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被1或2个独立地选自卤代、OH、CN以及C1-4烷氧基的剧团取代，并且其中R1、R2或R8的所述C1-4烷基、所述C3-4环烷基、所述C2-4烯基以及所述C2-4炔基各自任选地被1或2个独立地选自卤代、OH、CN、C1-4烷基以及C1-4烷氧基的取代基取代；
R9是C1-4烷基、Cl、Br、CN、环丙基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11以及S(O)2NR11R11，其中各R11独立地是H或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被1或2个卤代、OH、CN或OCH3取代；
R3、R4、R5、R6以及R7各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6以及R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代，其限制条件是R3、R4、R5以及R6中的至少一个不是H；
或所述苯环上两个相邻的R7取代基，连同它们所连接的碳原子一起，形成稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C5-6环烷基环，其中所述稠合的5至7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，并且其中所述稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环以及稠合的C5-6环烷基环各自任选地被1或2个独立地选择的Rq取代基取代；
各Ra是独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
各Rd是独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-4烷基、C3-10环烷基以及4至10元杂环烷基各自进一步任选地被1至3个独立地选择的Rq取代基取代；
各Rb取代基是独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo以及S(O)2NRoRo；
各Rg是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1至3个独立地选择的Rp取代基取代；
或任何两个Ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基是独立地选自C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；或连接至所述4至10元杂环烷基的同一碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N和S作为环成员的杂原子；
或任何两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rk取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ro取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；并且
各Re、Ri、Rk、Ro或Rp是独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq是独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、C3-6环烷基、NHR12、NR12R12以及C1-4卤代烷氧基，其中Rq的所述C1-4烷基、苯基以及5至6元杂芳基各自任选地被OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C3-10环烷基以及4至6元杂环烷基取代，并且各R12独立地是C1-6烷基；
是单键或维持环A为芳香族的双键；
下标n是1、2、3、4或5的整数；并且下标m是1、2、3或4的整数。在式(I)的一些实施方案中，下标m是1、2或3的整数。如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体可用作PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的抑制剂。例如，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体可中断PD-1途径中的PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代。式(II)的其他变量是如本文所述的式(I’)、式(I)或者式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。在式(II)的化合物的一实施方案中，R9是CN或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被Rq取代。在另一个实施方案中，R9是CH3或CN。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代。式(IIa)的其他变量是如本文所述的式(I’)、式(I)或者式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。在式(IIa)的化合物的一实施方案中，R9是CN或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被Rq取代。在另一个实施方案中，R9是CH3或CN。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中式(III)的其他变量是如本文所述的式(I’)、式(I)或者式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中式(IV)的其他变量是如本文所述的式(I’)、式(I)或者式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(V)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中式(V)的其他变量是如本文所述的式(I’)、式(I)或者式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(VI)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中式(VI)的其他变量是如本文所述的式(I’)、式(I)或者式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(VII)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中式(VII)的其他变量是如本文所述的式(I’)、式(I)或者式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(VIII)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中式(VIII)的其他变量是如本文所述的式(I’)、式(I)或者式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本公开提供具有式(IX)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中式(IX)的变量R4、R5、X3、X6、R7、R9以及n是如本文所述的式(I’)、式(I)或式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。
在式(I’)、(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的一些实施方案中，部分：或是选自： 以及其中取代基R1、R2、R3、R4、R5以及R6是如本文所述的式(I’)、式(I)或式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。
在一些实施方案中，部分：是选自： 以及其中取代基R1、R2、R3、R4、R5以及R6是如本文所述的式(I’)、式(I)或式(I’)或式(I)的化合物的任何实施方案中所定义。
在某些实施方案中，在每次出现时，R1、R2、R3以及R5各自是H。在一些实施方案中，R1、R3以及R5各自是H。在一些实施方案中，R3和R5各自是H。在一些实施方案中，R1和R3各自是H。在一些实施方案中，R2和R5各自是H。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是CH，X2是O，X3是N，并且X5和X6各自是CH。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是O，X2是CH，X3是N，X5是CH，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是O，X2是CH，X3是CH，X5是N，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是O，X2是N，X3是CH，X5是CH，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是O，X2是CH，X3是CH，X5是CH，并且X6是N。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是S，X2是N，X3是CH，X5是CH，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是N，X2是S，X3是CH，X5是CH，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是O，X2是CH，X3是CH，X5是CH，并且X6是N。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是N，X2是O，X3是CH，X5是CH，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是O，X2是CH，X3是CH，X5是CH，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是O，X2是CH，X3是CH，X5是CH，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是CH，X2是O，X3是CH，X5是CH，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X1是O或S，并且X2是N或CR2。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X2是O或S，并且X1是N或CR1。
在一些实施方案中，R9是C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、OH、环丙基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11以及S(O)2NR11R11，其中各R11独立地是H或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被1或2个卤代、OH、CN或OCH3取代，其限制条件是当R9是F、OH或C1-4烷氧基时，R4不是CN、C(＝NR11)NR11R11或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代基取代。在一些情况下，当R9是F、OH或C1-4烷氧基时，R4不是CN、C(＝NH)NH2或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代基取代。在一些情况下，当R9是F、OH或OCH3时，R4不是CN、C(＝NH)NH2、叔丁基或-CH(Rq)2。在一些情况下，当R9是F、OH或OCH3时，R4不是CN、C(＝NH)NH2、叔丁基或–CH(COOH)(OC(CH3)3)。在一些情况下，当R9是F时，R4不是–CH(COOH)(OC(CH3)3)。在一些情况下，当R9是OH时，R4不是CN、C(＝NH)NH2或C1-6烷基。在一些情况下，当R9是OH时，R4不是CN、C(＝NH)NH2或叔丁基。
在一些实施方案中，R9是CN或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被Rq取代。
在一些实施方案中，R9是CN。
在一些实施方案中，R9是C1-4烷基，其任选地被Rq取代。
在一些实施方案中，R9是CH3或CN。在一些实施方案中，R9是CH3。在一些实施方案中，R9是CN。
在一些实施方案中，R7和R8各自是H。
在式I’、I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物的一些实施方案中，X3、X5和X6各自是CH。在式IIa的化合物的其他实施方案中，X3、X4和X6各自是CH。在式IX的化合物的一些实施方案中，X3和X6各自是CH，并且R5是H。
在式I’、I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物的一些实施方案中，X5和X6各自是CH，并且X3是N。在式IIa的化合物的一些实施方案中，X4和X6各自是CH，并且X3是N。在式IX的化合物的一些实施方案中，X6是CH，R5是H，并且X3是N。
在式I’、I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物的一些实施方案中，X3是N，X5是CH，并且X6是CR6。在式IIa或IX的化合物的一些实施方案中，X3是N，R5是H，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物的一些实施方案中，X3是CH，X5是N，并且X6是CR6。在式IIa或IX的化合物的一些实施方案中，X3是CH，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物的一些实施方案中，X3和X5各自是CH，并且X6是N。在式IIa的化合物的一些实施方案中，X3和X4各自是CH，并且X6是N。在式IX的化合物的一些实施方案中，X3是CH，R5是H，并且X6是N。在其他实施方案中，X3和X4各自是CH，并且X6是N。
在式I’、I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物的一些实施方案中，X3和X5各自是CH，并且X6是CR6。在式IIa或IX的化合物的一些实施方案中，X3是CH，R5是H，并且X6是CR6。在其他实施方案中，X3和X4各自是CH，并且X6是CR6。在一个实施方案中，R6是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1或2个Rq取代。
在式I’、I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物的一些实施方案中，X3和X6各自是N，并且X5是CH。在式IIa或IX的化合物的一些实施方案中，X3和X6各自是N，并且R5是H。在其他实施方案中，X3和X6各自是N，并且X4是CH。
在式I’、I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物的一些实施方案中，X3和X5各自是N，并且X6是CR6。在其他实施方案中，X4和X6各自是N，并且X2是CR2。
在式I’、I、II、III、IV、V或VI的化合物的一些实施方案中，X5和X6各自是N，并且X2是CR2。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物的一些实施方案中，R4是被Rb取代的C1-4烷基。在某些实施方案中，Rb是NHRc或NRcRc。在一些实施方案中，Rb是NHRc。在一些实施方案中，Rb是NRcRc。在其他实施方案中，Rb是2-羟乙基氨基、2-羟乙基(甲基)氨基、2-羧基哌啶-1-基、(氰基甲基)氨基、(S)-2-羧基哌啶-1-基、(R)-2-羧基哌啶-1-基或2-羧基哌啶-1-基。
在其他实施方案中，R4是被Rd取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R4是被Rf取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R4是被Rh取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R4是被Rj取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R4是被Rn取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R4是被Rq取代的C1-4烷基。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物的一些实施方案中，R4是–CH2Rb。在某些实施方案中，Rb是NHRc或NRcRc。在一些实施方案中，Rb是NHRc。在一些实施方案中，Rc是C1-4烷基，其任选地被1个Rd取代基取代。在一些实施方案中，Rb是NRcRc。在一些实施方案中，两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代。在一些实施方案中，两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成6元杂环烷基，所述杂环烷基经1个Rh取代基取代。在其他实施方案中，Rb是2-羟乙基氨基、2-羟乙基(甲基)氨基、2-羧基哌啶-1-基、(氰基甲基)氨基、(S)-2-羧基哌啶-1-基、(R)-2-羧基哌啶-1-基或2-羧基哌啶-1-基。
在其他实施方案中，R4是–CH2-Rd。在其他实施方案中，R4是–CH2-Rf。在其他实施方案中，R4是–CH2-Rh。在其他实施方案中，R4是–CH2-Rj。在其他实施方案中，R4是–CH2-Rn。在其他实施方案中，R4是–CH2-Rq。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物的一些实施方案中，R4是2-羟乙基氨基甲基、2-羟乙基(甲基)氨基甲基、2-羧基哌啶-1-基甲基、(氰基甲基)氨基甲基、(S)-2-羧基哌啶-1-基甲基、(R)-2-羧基哌啶-1-基甲基或2-羧基哌啶-1-基甲基。在其他实施方案中，R4是2-羟乙基氨基甲基、2-羧基哌啶-1-基甲基、(S)-2-羧基哌啶-1-基甲基或(R)-2-羧基哌啶-1-基甲基。在其他实施方案中，R4是2-羟乙基氨基甲基。在其他实施方案中，R4是2-羧基哌啶-1-基甲基、(S)-2-羧基哌啶-1-基甲基或(R)-2-羧基哌啶-1-基甲基。在其他实施方案中，R4是2-羟乙基氨基甲基、2-羧基哌啶-1-基甲基、(S)-2-羧基哌啶-1-基甲基、(R)-2-羧基哌啶-1-基甲基、(3-氰基苯基)甲氧基、氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-吗啉代-4-基乙氧基或吡啶-2-基甲氧基。
在一些实施方案中，R4和R5各自独立地是2-羟乙基氨基甲基、2-羧基哌啶-1-基甲基、(S)-2-羧基哌啶-1-基甲基、(R)-2-羧基哌啶-1-基甲基、(3-氰基苯基)甲氧基、氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-吗啉代-4-基乙氧基或吡啶-2-基甲氧基。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物的一些实施方案中，R6是H、卤代或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1至3个Rq取代基取代。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物的一些实施方案中，R6是H、卤代或CH3。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物的一些实施方案中，R6是H或CH3。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物的一些实施方案中，R6是H。
在式I’、I、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX的化合物的一些实施方案中，R6是CH3。
应进一步理解，在单独实施方案的上下文中为清楚起见所描述的本发明的某些特征还可在单一实施方案中组合提供(而所述实施方案意图组合成如同以多重附属形式书写一般)。相反地，在单一实施方案的上下文中为简洁起见所描述的本发明的各种特征还可分别地或以任何合适子组合提供。因此，预期作为式(I’)的化合物的实施方案所描述的特征，式(I)可以任何合适组合进行组合。
在本说明书的各处，化合物的某些特征是以组或以范围来公开。此公开尤其意图包括此等组和范围的成员的每个和所有个别子组合。例如，术语“C1-6烷基(C1-6alkyl)”尤其意图单独地公开(但不限于)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“n元(n-membered)”(其中n是整数)通常描述成环原子数目为n的部分中的成环原子的数目。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。
在本说明书的各处，可描述定义二价连接基团的变量。各连接取代基尤其意图包括所述连接取代基的正向与反向形式。例如，-NR(CR'R”)n-包括-NR(CR'R”)n-与-(CR'R”)nNR-，并且意图单独地公开所述形式中的每一种。当结构要求连接基团时，针对所述基团所列出的马库什(Markush)变量应理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团并且所述变量的马库什群定义列出“烷基”或“芳基”，则应理解所述“烷基”或“芳基”分别表示连接亚烷基或亚芳基。
术语“取代的”意指原子或原子团作为连接至另一基团的“取代基”在形式上置换氢。除非另外指示，否则术语“取代的”是指在允许这种取代的情况下的任何程度的取代，例如，单取代、二取代、三取代、四取代或五取代。取代基是独立地选择的，并且取代可在任何化学上可及的位置处。应理解，在给定原子处的取代受原子价限制。应理解，在给定原子处的取代得到化学上稳定的分子。短语“任选取代的”意指未取代的或取代的。术语“取代”意指氢原子被移除且被取代基置换。单一二价取代基(例如，氧代)可置换两个氢原子。
术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数且指示碳的数目。实例包括C1-4、C1-6以及其类似基团。
单独或与其他术语组合采用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基。术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于一个C-H键被烷基与化合物的其余部分的连接点置换的烷烃。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于：化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基以及其类似基团。
单独或与其他术语组合采用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳-碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于一个C-H键被烯基与化合物的其余部分的连接点置换的烯烃。术语“Cn-m烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。示例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基以及其类似基团。
单独或与其他术语组合采用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳-碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于一个C-H键被炔基与化合物的其余部分的连接点置换的炔烃。术语“Cn-m炔基”是指具有n至m个碳的炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基以及其类似基团。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
单独或与其他术语组合采用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上对应于两个C-H键被亚烷基与化合物的其余部分的连接点置换的烷烃。术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基以及其类似基团。
单独或与其他术语组合采用的术语“烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基是如上文所定义。术语“Cn-m烷氧基”是指烷氧基，其烷基具有n至m个碳。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基以及其类似基团。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
术语“氨基”是指式–NH2的基团。
术语“氨甲酰基”是指式–C(O)NH2的基团。
单独或与其他术语组合采用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其还可书写为C(O)。
术语“氰基”或“腈”是指式–C≡N的基团，其还可书写为-CN。
单独或与其他术语组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴以及碘。在一些实施方案中，“卤代”是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤代是F。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个已被卤素原子置换的烷基。术语“Cn-m卤代烷基”是指具有n至m个碳原子和至少一个至多达{2(n至m)+1}个卤素原子(其可相同或不同)的Cn-m烷基。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。示例性卤代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5以及其类似基团。在一些实施方案中，卤代烷基是氟烷基。
单独或与其他术语组合采用的术语“卤代烷氧基”是指式-O-卤代烷基的基团，其中卤代烷基是如上所定义。术语“Cn-m卤代烷氧基”是指卤代烷氧基，其卤代烷基具有n至m个碳。示例性卤代烷氧基包括三氟甲氧基和其类似基团。在一些实施方案中，卤代烷氧基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
术语“氧代”是指当连接至碳时形成羰基或连接至杂原子形成亚砜基团或砜基团或N-氧化物基团的作为二价取代基的氧原子。在一些实施方案中，杂环基团可任选地被1或2个氧代(＝O)取代基取代。
术语“硫离子基”是指当连接至碳时形成硫羰基(C＝S)的作为二价取代基的硫原子。
术语“芳族”是指具有一个或多个具有芳族性(即，具有(4n+2)个非定域π(pi)电子，其中n是整数)的多不饱和环的碳环或杂环。
单独或与其他术语组合采用的术语“芳基”是指芳族烃基，其可是单环或多环(例如，具有2个稠环)。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基、二氢茚基、茚基以及其类似基团。在一些实施方案中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是萘基。
单独或与其他术语组合采用的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫以及氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N都可以是N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5至14个个环原子(包括碳原子)和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个个环原子(包括碳原子)和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5至6个个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基是五元或六元杂芳基环。在其他实施方案中，杂芳基是八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-以及2,6-萘啶)、吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基(benzisoxazolyl)、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基以及其类似基团。
五元杂芳基环是具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子是独立地选自N、O和S。示例性五元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基以及1,3,4-噁二唑基。
六元杂芳基环是具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子是独立地选自N、O和S。示例性六元环芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基以及哒嗪基。
单独或与其他术语组合采用的术语“环烷基”是指非芳族烃环系统(单环、双环或多环)，包括环化烷基和烯基。术语“Cn-m环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)基团和螺环。环烷基可具有3、4、5、6或7个成环碳(C3-7)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，环烷基是C3-6单环环烷基。环烷基的成环碳原子可任选地被氧化以形成氧代或硫离子基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合至环烷基环(即，与其具有共用键)的芳族环的部分，例如，环戊烷、环己烷以及其类似物的苯并衍生物或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的环烷基可经由任何成环原子(包括所述稠合芳族环的成环原子)连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基以及其类似基团。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
单独或与其他术语组合采用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系统，其可任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和、磷的杂原子环成员，并且其具有4至10个环成员、4至7个环成员或4至6个环成员。术语“杂环烷基”中包括单环4、5、6以及7元杂环烷基。杂环烷基可包括单环或双环(例如，具有两个稠环或桥联环)环系统。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2或3个独立地选自氮、硫以及氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选地被氧化以形成氧代或硫离子基或其他氧化键联(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等等)，或氮原子可季铵化。杂环烷基可经由成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基酯定义中还包括具有一个或多个稠合至杂环烷基环(即，与其具有共用键)的芳族环的部分，例如，哌啶、吗啉、氮杂卓等的苯并衍生物或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的环烷基可经由任何成环原子(包括所述稠合芳族环的成环原子)连接。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、吗啉代、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、莨菪烷基以及硫吗啉代。
在某些场合，定义或实施方案是指特定环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指示，否则这些环可连接至任何环成员，其条件是不超过原子的原子价。例如，氮杂环丁烷环可在环的任何位置处连接，而氮杂环丁烷-3-基环在3位处连接。
本文所述的化合物可是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何自非光学活性起始材料制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的，诸如通过外消旋混合物解析或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键以及其类似物的许多几何异构体还可存在于本文所描述的化合物中，并且所有此等稳定的异构体均涵盖于本发明中。描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且其可呈异构体的混合物或分离的异构形式分离。
化合物的外消旋混合物解析可通过本领域中已知的多种方法的任一种来进行。一种方法包括使用手性解析酸来分级再结晶，所述手性解析酸是一种光学活性成盐有机酸。用于分级再结晶方法的合适的解析剂是例如光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、杏仁酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸β诸如樟脑磺酸。合适于于分级结晶方法的其他解析剂包括立体异构纯形式的-甲基-苯甲基-胺(例如，S形式和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基甘油醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己乙胺、1,2-二氨基环己烷以及其类似物。
外消旋混合物解析还可通过在填充有光学活性解析剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员确定。
在一些实施方案中，本发明化合物具有(R)-构型。在其他实施方案中，所述化合物具有(S)-构型。除非另外指示，否则在具有大于一个手性中心的化合物中，所述化合物中手性中心的每一个可独立地是(R)或(S)。
本发明化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由于单键与相邻双键交换、同时发生质子迁移而产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对，和环状形式，其中质子可占据杂环系统的两个或两个以上位置，例如，1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑以及4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚、以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构形式可是处于平衡中或通过合适取代而在空间上锁定于一种形式中。
本发明的化合物还可包括在中间体或最终化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但是不同质量数的所述原子。举例而言，氢的同位素包括氚和氘。本发明的化合物的一个或多个成分原子可用天然存或非天然存的原子的同位素来置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。举例而言，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可通过氘来置换或取代。在一些实施方案中，化合物包括二或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。将同位素包括在有机化合物中的合成方法在本领域中为已知的。
如本文使用的术语“化合物”意图包括所有所描绘结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体以及同位素。所述术语还意图指代本发明化合物，不管其是如何制备的，例如，以合成方式、经由生物过程(例如，代谢或酶转化)或其组合。
所有化合物以及其药学上可接受的盐均可连同诸如水和溶剂的其他物质一起被发现(例如，水合物和溶剂合物)或可被分离。当处于固态时，本文所述的化合物及其盐可以各种形式存在，并且可例如采取溶剂合物(包括水合物)的形式。化合物可处于任何固态形式，诸如多形体或溶剂合物，因此除非另外清楚地指示，否则本说明书中提及化合物及其盐应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
在一些实施方案中，本发明化合物或其盐实质上是分离的。“实质上分离”意指化合物自其形成或检测时所处的环境至少部分或实质上分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。实质上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。
短语“药学上可接受的”在本文中是指试剂、细胞、化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或符合合理的利益/风险比的其他问题或并发症。
如本文使用的表述“环境温度”和“室温”在本领域中理解，并且通常是指大约为执行反应的房室的温度的温度，例如，反应温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式而修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐；及其类似物。本发明的药学上可接受的盐包括例如从非毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的非毒性盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中，使此类化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适碱或酸反应来制备；通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。合适的盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页,Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19和Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)中。在一些实施方案中，本文描述的化合物包括N-氧化物形式。
II.合成
本发明化合物(包括其盐)可使用已知的有机合成技术来制备且可根据众多可能的合成途径(诸如下列方案中的合成途径)的任一者来合成。
用于制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行，所述合适的溶剂可由有机合成的技术领域中具有通常指示者轻易地选择。合适的溶剂可实质上不与起始材料(反应物)、中间体或产物在进行反应的温度(例如可在溶剂冷冻温度至溶剂沸腾温度的范围内的温度)下反应。给定反应可在一种溶剂或大于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，合适于特定反应步骤的溶剂可由熟练技术人员选择。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。对于保护和去保护的需求、以及适当保护基的选择可由本领域技术人员容易地确定。保护基的化学性质是描述于例如以下中：Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,ProtectingGroup Chemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人，March's AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007)；Peturssion等人，“Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,”J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；和Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,(Wiley,2006)。
可根据本领域中已知的任何合适的方法监测反应。例如，产物形成可通过以下监测：光谱手段，诸如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱测定法，或通过色谱法，诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)。
以下方案提供与制备本发明化合物有关的一般指导。本领域技术人员应理解，可使用有机化学的一般知识对所述方案进行修改或优化以制备本发明的各种化合物。
可例如使用如方案1至方案9中所说明的过程制备式(I’)、式(I)的化合物。
方案1
可根据方案1制备式4的化合物。联苯基化合物1的卤代基团(例如，Hal1＝Cl、Br或I)可在标准条件[例如，在诸如四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)的钯催化剂的存在下的双(频哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)]下转化成对应的硼酸酯2。在标准铃木偶联条件下(例如，在钯催化剂和合适的碱的存在下)的硼酸酯2与卤化杂环3(Hal2＝I、Br或Cl)的偶联可得到杂双环化合物4。
方案2
可根据方案2制备卤化双环化合物3(Hal2＝I、Br或Cl)。双环化合物5(例如，R＝SiR’3、NH2等等)可在合适的条件下用适当亲电子剂处理(例如，当R是SiR’3时卤素源诸如N-碘琥珀酰亚胺与氟化物源的组合或当R是NH2时卤素源诸如碘与亚硝酸烷基酯的组合)以得到化合物3。
方案3
可根据方案3制备式9的化合物。取代的联苯基化合物6的亚甲基羟基可使用标准氧化条件(包括但不限于戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化、斯文型(Swern-type)氧化)氧化成对应的醛7。在合适的温度下且任选地在路易斯酸(例如，Zn(OTf)2)的存在下的醛7与杂环胺8(例如，X1＝O或S)的环化以形成环化中间体，其随后可进行氧化(例如，2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌作为氧化剂)，以得到芳族双环化合物9。
方案4
可根据方案4制备式12的化合物。取代的联苯基化合物7的醛基可在赛弗思-吉伯特(Seyferth-Gilbert)同系化条件下使用在碱性条件下(例如，K2CO3的MeOH溶液)的重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(还称为Bestmann-Ohiro试剂)转化成对应的末端炔烃10。末端炔烃10可在标准薗头(Sonogashira)偶联条件下(例如，在钯催化剂、铜(I)盐以及合适的碱诸如三乙胺或吡啶的存在下)与杂环卤化物11(例如，Hal3＝Cl、Br、I；X1＝O或S)反应以形成炔烃中间体，接着进行原位分子内环化，以得到杂双环化合物12。
方案5
还可根据方案5制备式7的醛。取代的苯13的Hal4基团(例如，Hal4＝I或Br)可在标准铃木偶联下(例如，在钯催化剂和合适的碱的存在下)与取代的硼酸苯酯14选择性偶联以产生联芳基化合物1。联芳基化合物1可在标准铃木偶联条件下转化成乙烯基取代的联芳基化合物15。联芳基化合物15中的乙烯基可在双羟化随后原位裂解条件(例如，在催化量的OsO4的存在下的NaIO4)下氧化裂解成醛7。可替代地，联芳基化合物1可通过金属-卤素交换转化成有机金属中间体，接着在低温下用二甲基甲酰胺(DMF)淬灭以得到醛7。
方案6
可根据方案6制备式18的杂芳基化合物。杂芳基酯16可经由还原(例如，LiAlH4或LiBH4作为还原剂)随后氧化(例如，戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷作为氧化剂)的顺序还原成醛17。随后，醛17在标准还原胺化条件(例如，三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠作为还原剂)下与多种胺反应，以产生式18的化合物。
方案7
可替代地，醛17还可如方案7中所概述由杂芳基卤化物19(例如，Hal5＝Cl、Br或I)制备。化合物19中的卤代可在标准铃木偶联条件(例如，在钯催化剂和合适的碱的存在下的乙烯基硼酸频哪醇酯)下转化成乙烯基，形成烯烃20。化合物20中的乙烯基可在催化量的OsO4的存在下通过NaIO4氧化裂解以形成醛17。
方案8
式25的化合物可使用如方案8中所概述的程序制备。杂芳基化合物3的卤代(例如，Hal2＝Cl、Br或I)可在标准条件[例如，在双(频哪醇基)二硼和诸如四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)的钯催化剂的存在下]下转化成对应的硼酸酯21。在合适的铃木偶联条件下(例如，在钯催化剂和合适的碱的存在下)的硼酸酯21与芳基卤化物22(例如，Hal6＝Cl、Br、I)的选择性偶联可得到双环化合物23。化合物23中的卤化物(例如，Hal7＝Cl、Br、I)可在铃木偶联条件(例如，在钯催化剂和合适的碱的存在下)或斯蒂尔(Stille)偶联条件(例如，在钯催化剂的存在下)或根岸(Negishi)偶联条件(例如，在钯催化剂的存在下)下偶联成式24的化合物(其中M是硼酸、硼酸酯或适当取代的金属[例如，M是B(OR)2、Sn(Alkyl)4或Zn-Hal])以得到式25的衍生物。可替代地，化合物24可是环胺(其中M是H且连接至环Cy中的胺氮)，并且芳基卤化物23与环胺24的偶联可在布赫瓦尔德(Buchwald)胺化条件(例如，在钯催化剂和诸如叔丁醇钠的碱的存在下)下进行。
方案9
式28的化合物可使用如方案9中所概述的程序制备。醛26与杂环胺8(例如，X1＝O或S)的环化，接着在如方案3中所述的类似条件下氧化可得到芳族双环化合物27。芳基卤化物27与化合物24的偶联可在如方案8中所述的类似条件下达成，以得到式28的化合物。
III.化合物的用途
本公开的化合物可抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的活性，并且因此可用于治疗与PD-1的活性相关联的疾病和病症以及与PD-L1的活性(包括其与其他蛋白质诸如PD-1和B7-1(CD80)的相互作用)相关联的疾病和病症。在某些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体可用于治疗性施用以增强、刺激和/或增加癌症或慢性感染的免疫性，包括对疫苗接种的反应的增强。在一些实施方案中，本公开提供一种用于抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的方法。所述方法包括向个体或患者施用式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物或如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。本公开的化合物可单独、与其他药剂或治疗剂组合或作为佐剂或新佐剂用于治疗疾病或病症，包括癌症或感染性疾病。针对本文所述的用途，可使用本公开的化合物的任一者，包括其实施方案的任一者。
本公开的化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用，从而导致PD-1途径阻断。PD-1的阻断可增强哺乳动物(包括人)的对癌细胞和传染病的免疫应答。在一些实施方案中，本公开提供体内使用式(I’)或式(I)的化合物或其盐或立体异构体的个体或患者的治疗，以使得癌性肿瘤的生长受抑制。式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物或如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐或立体异构体可用于抑制癌性肿瘤的生长。可替代地，式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物或如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐或立体异构体可结合其他药剂或标准癌症治疗使用，如下文所述。在一个实施方案中，本公开提供一种用于抑制体外肿瘤细胞的生长的方法。所述方法包括将体外肿瘤细胞与式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物或如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐或立体异构体接触。在另一个实施方案中，本公开提供一种用于抑制个体或患者的肿瘤细胞的生长的方法。所述方法包括向有需要的个体或患者施用治疗有效量的式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物或如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐或立体异构体。
在一些实施方案中，本文提供一种用于治疗癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物、如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐。癌症的实例包括那些生长可使用本公开的化合物抑制的癌症和通常响应于免疫治疗的癌症。
在一些实施方案中，本公开提供一种增强、刺激和/或增加患者的免疫反应的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物、如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或组合物或其盐。
可使用本公开的化合物治疗的癌症的实例包括但不限于：骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门部癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宫内膜癌(endometrialcancer)、子宫颈癌、阴道癌、阴唇癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性成淋巴细胞性白血病)、儿童实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或尿道癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊轴肿瘤(spinal axis tumor)、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱导的癌症，包括由石绵诱导的那些癌症以及所述癌症的组合。本公开的化合物还可用于治疗转移性癌症，尤其是表达PD-Ll的转移性癌症。
在一些实施方案中，可用本发明的化合物治疗的癌症包括黑色素瘤(例如，转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如，透明细胞癌)、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺癌)、乳癌、结肠癌以及肺癌(例如，非小细胞肺癌)。此外，本公开包括生长可使用本公开的化合物抑制的难治性或复发性恶性肿瘤。
在一些实施方案中，可使用本公开的化合物治疗的癌症包括但不限于实体肿瘤(例如，前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、头部和颈部癌、甲状腺癌、神经胶质母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌、等等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病诸如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括复发或难治性NHL以及复发性滤泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多发性骨髓瘤)以及所述癌症的组合。
利用本公开的化合物的PD-1途径阻断还可用于治疗感染，诸如病毒感染、细菌感染、真菌感染以及寄生虫感染。本公开提供一种用于治疗感染诸如病毒感染的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物、如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物、其盐。造成可通过本公开的方法治疗的感染的病毒的实例包括但不限于人免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、流感病毒、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、严重急性呼吸道综合征病毒、埃博拉(ebola)病毒以及麻疹病毒。在一些实施方案中，造成可通过本公开的方法治疗的感染的病毒包括但不限于(A型、B型或C型)肝炎病毒、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II以及CMV、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黄病毒、艾柯病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、冠状病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰白质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒以及虫媒病毒性脑炎病毒。
本公开提供一种用于治疗细菌感染的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物、如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐。造成可通过本公开的方法治疗的感染的病原细菌的非限制性实例包括衣原体、立克次氏体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌和conococci、克雷白氏杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、军团杆菌、白喉杆菌(diphtheria)、沙门氏菌、芽孢杆菌(bacilli)、霍乱细菌、破伤风细菌、肉毒杆菌、炭疽细菌、鼠疫细菌、钩端螺旋体病细菌以及莱姆病(Lyme's disease)细菌。
本公开提供一种用于治疗真菌感染的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物、如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐。造成可通过本公开的方法治疗的感染的病原真菌的非限制性实例包括念珠菌属(白色念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、新型隐球菌、曲酶属(烟曲霉菌、黑曲酶等)、毛霉菌目属(白霉菌(mucor)、犁头霉(absidia)、根霉菌(rhizophus))、申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)以及荚膜组织浆菌(Histoplasma capsulatum)。
本公开提供一种用于治疗寄生虫感染的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物、如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐。造成可通过本公开的方法治疗的感染的病原寄生虫的非限制性实例包括溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、大肠纤毛虫(Balantidiumcoli)、变形纤毛虫(Naegleriafowleri)、棘状变形虫属(Acanthamoeba sp.)、梨形鞭毛虫(Giardia lambia)、隐孢子虫属(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystiscarinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、焦虫(Babesia microti)、布鲁氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克鲁氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、黑热病原虫(Leishmaniadonovani)、弓浆虫(Toxoplasma gondi)以及巴西鼠钩虫(Nippostrongylusbrasiliensis)。
可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选是小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选是人。
短语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引发研究者、兽医师、医师或其他临床医师所寻求的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。
如本文中所使用，术语“治疗(treating或treatment)”是指下列中的一个或多个：(1)抑制疾病；例如，在经历或显示出疾病、病状或病症的病理变化或症状的个体中抑制疾病、病状或病症(即，阻止病理变化和/或症状的进一步发展)；和(2)改善疾病；例如，在经历或显示出疾病、病状或病症的病理变化或症状的个体中改善疾病、病状或病症(即，逆转病理变化和/或症状)，诸如降低疾病的严重性。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于预防或降低发展本文所提及的疾病的任一者的风险；例如，在可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或显示所述疾病的病理变化或症状的个体中预防或降低发展疾病、病状或病症的风险。
组合疗法
癌细胞生长和存活可受多个信号传导路径影响。因此，组合不同酶/蛋白质/受体抑制剂来治疗此类病状是可用的，所述酶/蛋白质/受体抑制剂在受其调节的靶标中展现不同偏好。靶向多于一个信号传导路径(或给定信号传导路径中所涉及的多于一个生物分子)可降低细胞群中出现抗药性的可能性，和/或降低治疗的毒性。
本公开的化合物可与一种或多种其他酶/蛋白质/受体抑制剂组合使用来治疗疾病，诸如癌症或感染。癌症的实例包括实体肿瘤和液体肿瘤，诸如血癌。感染的实例包括病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。例如，本公开的化合物可与下列激酶中的一种或多种抑制剂组合来治疗癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK以及B-Raf。在一些实施方案中，本公开的化合物可与下列抑制剂中的一种或多种组合来治疗癌症或感染。可与本公开的化合物组合来治疗癌症和感染的抑制剂的非限制性实例包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4)、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如，鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制剂(例如，埃帕卡多它(epacadostat)以及NLG919)、TDO抑制剂、PI3K-δ抑制剂、PI3K-γ抑制剂、Pim抑制剂、CSF1R抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl以及Mer)、血管生成抑制剂、白介素受体抑制剂以及腺苷受体拮抗剂或其组合。
本公开的化合物可进一步用于与治疗癌症的其他方法组合使用，例如通过化疗、照射疗法、肿瘤靶向疗法、佐剂疗法、免疫疗法或手术。免疫疗法的实例包括细胞因子治疗(例如，干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、过继性T细胞转移、溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)以及免疫调节小分子，包括沙利窦迈(thalidomide)或JAK1/2抑制剂以及其类似物。所述化合物可与一种或多种抗癌药物(诸如化学治疗剂)组合施用。示例性化学治疗剂包括以下的任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、巴瑞克替尼、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉剂型白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、依库珠单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷(phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、拘椽酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a(interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二对甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸钙(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、培非司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、甲基苄肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼马来酸(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)以及唑来膦酸盐(zoledronate)。
其他(一种或多种)抗癌药剂包括抗体治疗剂诸如曲妥珠单抗(Herceptin)、共刺激分子(诸如，CTLA-4(例如，伊匹单抗)、4-1BB)的抗体、PD-1和PD-L1的抗体或细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。可与本公开的化合物组合来治疗癌症或感染(诸如病毒感染、细菌感染、真菌感染以及寄生虫感染)的PD-1和/或PD-L1的抗体的实例包括但不限于尼沃鲁单抗、派姆单抗、MPDL3280A、MEDI-4736以及SHR-1210。
本公开的化合物可与一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用来治疗疾病，诸如癌症或感染。示例性免疫检查点抑制剂包括针对诸如以下免疫检查点分子的抑制剂：CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(还称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1以及PD-L2。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自下列的刺激检查点分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR以及CD137。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自下列的抑制剂检查点分子：A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3以及VISTA。在一些实施方案中，本文提供的化合物可与一种或多种选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂以及TGFRβ抑制剂的药剂组合使用。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是抗-PD1抗体、抗-PD-L1抗体或抗-CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂，例如，抗-PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗-PD-1单克隆抗体是尼沃鲁单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(还称为MK-3475)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些实施方案中，抗-PD-1单克隆抗体是尼沃鲁单抗(nivolumab)或派姆单抗(pembrolizumab)。在一些实施方案中，抗-PD1抗体是派姆单抗。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如，抗-PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗-PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(还称为RG7446)，或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗-PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如，抗-CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗-CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如，抗-LAG3抗体。在一些实施方案中，抗-LAG3抗体是BMS-986016或LAG525。
本公开的化合物可进一步与一种或多种消炎剂、类固醇、免疫抑制剂或治疗性抗体组合使用。
式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物、如权利要求任一项所述并如本文所述的化合物或其盐可与另一免疫原性药剂组合，诸如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽以及碳水化合物分子)、细胞以及编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑色素瘤抗原的肽，诸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪氨酸酶的肽，或转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物或如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐可与疫苗接种方案组合使用来治疗癌症。在一些实施方案中，肿瘤细胞转导以表达GM-CSF。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括来自涉及人癌症的以下病毒的蛋白质，诸如人乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)以及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些实施方案中，本公开的化合物可与肿瘤特异性抗原(诸如，分离自肿瘤组织本身的热休克蛋白)组合使用。在一些实施方案中，式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物或如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐可与树突细胞免疫组合以活化蛋白质抗肿瘤反应。
本公开的化合物可与靶向Feα或Feγ受体表达效应细胞和肿瘤细胞的双特异性巨环肽组合使用。本公开的化合物还可与活化宿主免疫应答性质巨环肽组合。
本公开的化合物可与骨髓移植物组合使用来治疗多种造血来源的肿瘤。
式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物或如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其盐可与疫苗组合使用，以刺激对病原体、毒素以及自身抗原的免疫应答。此治疗方法可能尤其有用的病原体的实例包括当前不存在有效疫苗的病原体或常规疫苗不完全有效的病原体。这些病原体包括但不限于HIV、(A型、B型以及C型)肝炎、流感、疱疹、梨形鞭毛虫、疟疾、利什曼原虫、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌。
造成可通过本公开的方法治疗的感染的病毒包括但不限于人乳头瘤病毒、流感、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、人细胞巨大病毒、严重急性呼吸道综合征病毒、伊波拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II以及CMV、艾司坦-巴尔病毒)、黄病毒、艾柯病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道融合性病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰白质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒以及虫媒病毒性脑炎病毒。
造成可通过本公开的方法治疗的感染的病原细菌包括但不限于披衣菌、立克次体细菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎球菌和淋球菌(conococci)、克雷白氏杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、军团杆菌、白喉杆菌、沙门氏菌、芽孢杆菌、霍乱细菌、破伤风细菌、肉毒杆菌、炭疽细菌、鼠疫细菌、钩端螺旋体病细菌以及莱姆病细菌。
造成可通过本公开的方法治疗的感染的病原真菌包括但不限于念珠菌属(白色念珠菌、克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌等)、新型隐球菌、曲酶属(烟曲霉菌、黑曲酶等)、毛霉菌目属(白霉菌、犁头霉、根霉菌)、申克氏孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌以及荚膜组织浆菌。
造成可通过本公开的方法治疗的感染的病原寄生虫包括但不限于溶组织内阿米巴、大肠纤毛虫、变形纤毛虫、棘状变形虫属、梨形鞭毛虫、隐孢子虫属、卡氏肺孢子虫、间日疟原虫、焦虫、布鲁氏锥虫、克鲁氏锥虫、黑热病原虫、弓浆虫以及巴西鼠钩虫。
当向患者施用多于一种药剂时，其可同时地、分开地、顺序地或组合地(例如，针对多于两种药剂)施用。
IV.制剂、剂型以及施用
当用作药品时，本公开的化合物可以药物组合物形式施用。因此，本公开提供一种组合物，其包含式(I’)、式(I)或如本文所述的式的任一者的化合物、如权利要求中任一项所述并如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或其实施方案的任一者以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物可以制药领域中熟知的方式来制备，并且可通过各种途径来施用，取决于局部或全身治疗是否是为所指示和将要治疗的区域而定。施用可为局部(包括经皮、表皮、眼膜以及粘膜包括鼻内、阴道以及直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注；或颅内(例如，鞘内或脑室内)施用。肠胃外施用可呈单一推注剂量形式，或可例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可包括经皮贴片剂、软膏、乳液、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体以及粉末。常规药物载体、水性、粉末或油性基剂、增稠剂以及类似者可为必要或所需的。
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，组合物适合于局部施用。在制造本发明的组合物的过程中，活性成分通常与赋形剂混合，通过赋形剂来稀释或封闭于呈例如胶囊、囊剂(sachet)、纸容器或其他容器形式的此类载体中。当赋形剂充当稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，所述稀释剂作为活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、粉末、锭剂、囊剂、扁囊剂(cachet)、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(呈固体形式或在液体介质中)、含有例如多达10重量％活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌封装粉末。
在制备制剂的过程中，在与其他成分组合之前，可碾磨活性化合物以提供适当粒径。如果活性化合物实质上不可溶，则其可碾磨至小于200目的粒径。如果活性化合物实质上可溶于水，则粒径可通过碾磨来调整，以使得在制剂中实质上均匀分布，例如，约40目。
本发明的化合物可使用已知碾磨程序诸如湿磨来碾磨，以获得适合于形成片剂和其他制剂类型的粒径。本发明的化合物的细粉状(纳米颗粒)制剂可通过本领域中已知的方法来制备，参见例如，WO2002/000196。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆以及甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；保藏剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。可配制本发明的组合物以在使用本领域中已知的程序施用患者后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，药物组合物包含硅化微晶型纤维素(SMCC)和至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硅化微晶型纤维素包含约98w/w％微晶型纤维素和约2w/w％二氧化硅。
在一些实施方案中，组合物是持续释放组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种选自微晶型纤维素、单水合乳糖、羟丙基甲基纤维素以及聚氧化乙烯的组分。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及微晶型纤维素、单水合乳糖以及羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及微晶型纤维素、单水合乳糖以及聚氧化乙烯。在一些实施方案中，组合物进一步包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方案中，微晶型纤维素是AvicelPH102TM。在一些实施方案中，单水合乳糖是Fast-flo 316TM。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素2208 K4M(例如，Methocel K4 M PremierTM)和/或羟丙基甲基纤维素2208 K100LV(例如，Methocel K00LVTM)。在一些实施方案中，聚氧化乙烯是聚氧化乙烯WSR 1105(例如，Polyox WSR 1105TM)。
在一些实施方案中，湿式造粒方法用于产生组合物。在一些实施方案中，干式造粒方法用于产生组合物。
组合物可以单位剂型来配制，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约10mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约50mg活性成分。在一些实施方案中，各剂量含有约25mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者和其他哺乳动物的单一剂量的实体离散单位，每个单位含有计算产生所需治疗效果的预定数量的活性材料与合适的药物赋形剂。
用于配制药物组合物的组分具有高纯度且实质上不含潜在有害的污染物(例如，至少国家食品级，通常至少分析级，并且更一般至少药物级)。尤其对于人消耗而言，组合物优选在如美国食品与药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)的适用条例中所定义的优良制造规范标准下制造或配制。例如，合适的制剂可是无菌和/或大致上等渗和/或完全符合美国食品与药品管理局的所有优良制造规范条例。
活性化合物可在广泛剂量范围内有效并且通常是以治疗有效量来施用。然而，应了解实际施用化合物的量通常根据相关情况，包括将要治疗的病状；选定施用途径；施用的实际化合物；个别患者的年龄、体重以及反应；患者症状的严重程度；及其类似者由医师确定。
本发明的化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、施用化合物的方式、患者的健康状况和状态以及处方医师的判断来变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可取决于一些因素包括剂量、化学特性(例如，疏水性)以及施用途径来变化。例如，为了肠胃外施用，本发明的化合物可在含有约0.1至约10％w/v的所述化合物的水性生理缓冲溶液中提供。一些典型剂量范围是约1μg/kg至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围是约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于诸如以下的变量：疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、选定化合物的相对生物功效、赋形剂的配制以及其施用途径。有效剂量可从体外或动物模型试验系统得到的剂量反应曲线外推而得。
为了制备固体组合物诸如锭剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明的化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，活性成分一般均匀地分散于整个组合物中，以使得组合物可容易细分成同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂以及胶囊。然后，将此固体预制剂细分成含有例如约0.1至约1000mg的本发明的活性成分的上文所述类型的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可涂覆或以其他方式配混，以提供具有延长作用的优点的剂量型式。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者为包覆前者的包膜(envelope)形式。这二种组分可由肠溶层(enteric layer)分隔，肠溶层在胃中的作用为抗崩解，并允许内组分完整地通过至十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或溶衣，此类材料包括一些聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇以及乙酸纤维素的材料的混合物。
可并入本发明的化合物和组合物以用于经口施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液；经适当调味的糖浆；水性或油性悬浮液；以及经调味且带有诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油的乳剂；以及酏剂；与类似的药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括：药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液以及悬浮液；和粉末。液体或固体组合物可含有如以上描述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径来施用以获得局部或全身疗效。组合物可通过使用惰性气体而雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或雾化装置可以连接到面罩、支架或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置而口服或经鼻施用。
局部制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏可含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白色凡士林以及其类似者的疏水性载体。乳膏的载体组合物可是基于水；甘油；和一种或多种其他组分，例如，单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯以及鲸蜡基硬脂基醇。凝胶可使用异丙醇和水，适当地结合其他组分例如甘油、羟乙基纤维素以及其类似者来配制。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1、至少约0.25、至少约0.5、至少约1、至少约2或至少约5wt％的本发明的化合物。局部制剂可适当地封装于管(例如100g)中，所述管任选地附有用于治疗选定适应症例如牛皮癣或其他皮肤病状的说明书。
施用患者的化合物或组合物的量取决于所施用的药物、施用用途诸如预防或疗法、患者的状态、施用方式以及其类似者而变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分地阻止疾病和其并发症的症状的量施用已经患有所述疾病的患者。有效剂量取决于所治疗的疾病病状以及主治临床医师的判断，取决于以下因素：诸如疾病的严重程度；患者的年龄、体重以及一般状况；及其类似者。
施用患者的组合物可呈如上所述的药物组合物形式。此等组合物可通过常规灭菌技术来灭菌，或可无菌过滤。水溶液可加以封装以便按原样来使用，或加以冻干，所述冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH一般将介于3与11之间，更优选是5至9，并且最优选是7至8。应了解使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成医药盐。
本发明的化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、施用化合物的方式、患者的健康状况和状态以及处方医师的判断来变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可取决于一些因素包括剂量、化学特性(例如，疏水性)以及施用途径来变化。例如，为了肠胃外施用，本发明的化合物可在含有约0.1至约10％w/v的所述化合物的水性生理缓冲溶液中提供。一些典型剂量范围是约1μg/kg至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围是约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于诸如以下的变量：疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、选定化合物的相对生物功效、赋形剂的配制以及其施用途径。有效剂量可从体外或动物模型试验系统得到的剂量反应曲线外推而得。
V.标记的化合物和测定方法
本公开的化合物可进一步可用于研究正常和异常组织中的生物过程。因此，本发明的另一方面是关于本发明的标记(放射标记、荧光标记等)的化合物，其将不仅可用于成像技术中而且还可用于定位和定量组织样本(包括人)中的PD-1或PD-L1蛋白和通过抑制标记的化合物的结合来鉴别PD-L1配体的体外测定与体内测定两者中。因此，本发明包括含有此类标记的化合物的PD-1/PD-L1结合测定。
本发明进一步包括本公开的同位素取代的化合物。“同位素取代”的化合物是本发明的化合物，其中一个或多个原子被所具有的原子质量或质量数不同于自然界中一般所见(即，天然存在)的原子质量或质量数的原子置换或取代。应了解，“放射标记”的化合物是已并有至少一种具放射性的同位素(例如，放射性核种)的化合物。可并入本发明的化合物的合适的放射性核种包括但不限于3H(对于氚，还书写成T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I以及131I。并入本发明的放射标记的化合物中的放射性核种将取决于所述放射标记的化合物的特定应用。例如，针对体外PD-L1蛋白标记和竞争测定，并有3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物一般将最适用。针对放射成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般将最适用。
在一些实施方案中，放射性核种是选自由3H、14C、125I、35S以及82Br所组成的组。将放射性同位素并入在有机化合物中的合成方法在本领域中是已知的。
具体而言，本发明的标记的化合物可用于筛选测定来鉴别和/或评价化合物。例如，可评价标记的新合成或鉴别的化合物(即，测试化合物)的结合PD-L1蛋白的能力，其是通过当与PD-L1蛋白接触时经由追踪标记来监测其浓度变化。例如，可评价测试化合物(标记的)减小结合已知结合PD-L1蛋白的另一种化合物(即，标准化合物)的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合PD-L1蛋白的能力直接与其结合亲和力相关联。相反，在一些其他筛选测定中，标准化合物是被标记的且测试化合物是未标记的。因此，监测标记的标准化合物的浓度以评价介于标准化合物与测试化合物之间的竞争，并且因此确定测试化合物的相对结合亲和力。
VI.试剂盒
本公开还包括药物试剂盒，其可用于例如治疗或预防与PD-L1的活性(包括其与其他蛋白诸如PD-1和B7-1(CD80)的相互作用)相关联的疾病或病症，诸如癌症或感染，所述药物试剂盒包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I’)、式(I)或其实施方案中任一者的化合物。此类试剂盒可进一步包括各种常规药物试剂盒部件中中的一个或多个，例如，具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、额外容器等，如本领域技术人员所将显而易知者。还可于试剂盒中包括指示出将要施用的组分的数量、施用准则和/或混合组分准则的呈插页或标签形式的说明书。
本发明将由特定实施例来更详细地描述。以下实施例是出于示例性目的而提供，并且不意图以任何方式限制本发明。本领域技术人员容易辨识出可改变或修改以产生基本上相同结果的各种非关键参数。根据至少一种本文所述的测定，已发现实施例的化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的活性。
实施例
下文提供本发明化合物的实验程序。在Waters质量引导的分离系统上对所制备的化合物中的一些进行开放存取制备型LCMS纯化。用于操作这些系统的基本设备装备、方案以及控制软件已详细描述于文献中。参见例如，Blom，“Two-Pump At Column DilutionConfiguration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,2002,4,295-301；Blom等人,“Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for ParallelSynthesis Purification”,J.Combi.Chem.,2003,5,670-83；以及Blom等人,“PreparativeLC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,J.Combi.Chem.,2004,6,874-883。
实施例1
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基]甲基}氨基)乙醇
步骤1：2-甲基联苯基-3-甲醛
在室温下向(2-甲基联苯基-3-基)甲醇(TCI,cat#H0777:1.45g,7.31mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中逐份添加戴斯-马丁过碘烷(3.26g,7.68mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后通过NaHCO3溶液和Na2S2O3溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取，并且将合并的萃取物经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0％至5％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C14H13O(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝197.1；实验值：197.1。
步骤2：3-乙炔基-2-甲基联苯
在室温下向2-甲基联苯基-3-甲醛(589mg,3.00mmol)和(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(650mg,4.00mmol)的甲醇(10mL)溶液中添加碳酸钾(830mg,6.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，随后通过水淬灭。将混合物用乙醚萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法(100％己烷)纯化，以得到所需产物。
步骤3：2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯
向5-溴-6-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(Ark Pharm,cat#AK100454:99mg,0.42mmol)的干燥1,4-二噁烷(1mL)溶液中添加3-乙炔基-2-甲基联苯(90mg,0.47mmol)、二氯[双(三苯基膦基)]钯(10mg,0.02mmol)、碘化铜(I)(4mg,0.02mmol)以及三乙胺(200μL)。将混合物用N2吹扫，随后回流7小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，随后经由硅藻土垫过滤。将滤液用水和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥、过滤、并浓缩。将残余物通过硅胶柱快速色谱法(用0％至10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到所需产物。C22H18NO3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝344.1；实验值：344.1。
步骤4：2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛
在0℃下向2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(144mg,0.42mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中逐滴添加含四氢铝酸锂的THF(1.0M,300μL,0.3mmol)。将混合物缓慢升温至室温。随后将混合物用乙酸乙酯，接着用水和氢氧化钠溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并、经MgSO4干燥、并浓缩。残余物未经进一步纯化便用于下一步骤中。C21H18NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝316.1；实验值：316.0。
将上文残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，随后在室温下添加戴斯-马丁过碘烷(180mg,0.42mmol)。将所得混合物搅拌10分钟，随后用NaHCO3溶液和Na2S2O3溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相合并、经MgSO4干燥、并浓缩。将残余物通过硅胶柱快速色谱法(用0％至25％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到所需产物。C21H16NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝314.1；实验值：314.1。
步骤5：2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基]甲基}氨基)乙醇
在室温下将2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(10mg,0.03mmol)和乙醇胺(5.5μL,0.092mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液搅拌2小时。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(19mg,0.092mmol)和乙酸(3.5μL,0.061mmol)，并且将混合物搅拌过夜。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C23H23N2O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝359.2；实验值：359.2。
实施例2
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例1所述类似的程序制备，在步骤5中用(S)-哌啶-2-甲酸置换乙醇胺。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C27H27N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝427.2；实验值：427.2。
实施例3
2-({[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)乙醇
步骤1：6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-醇
向6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(AstaTech,cat#BL009435:200.mg,1.39mmol)和碳酸钠(440mg,4.2mmol)的水(5mL)和四氢呋喃(5mL)溶液中添加碘(530mg,2.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0％至50％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C6H6ClINO(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝269.9；实验值：269.9。
步骤2：5-氯-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶
此化合物使用如针对实施例1步骤3所述类似的程序制备，用6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-醇置换5-溴-6-羟基吡啶-2-甲酸酯。粗物质未经进一步纯化便直接用于下一步骤中。C21H17ClNO(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝334.1；实验值：334.1。
步骤3：7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-5-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶
将4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(89μL,0.52mmol)、5-氯-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶(120mg,0.35mmol)、磷酸钾(186mg,0.875mmol)以及二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(10mg,0.02mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和水(0.6mL)中的混合物用N2吹扫，随后在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，随后用EtOAc和水稀释。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相经MgSO4干燥，随后浓缩。残余物未经进一步纯化便直接用于下一步骤。C23H20NO(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝326.2；实验值：326.2。
步骤4：7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛
向7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-5-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶(110mg,0.34mmol)、偏过碘酸钠(400mg,2mmol)于四氢呋喃(3mL)和水(0.4mL)中的混合物中添加含四氧化锇的水(0.16M,200μL,0.03mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，随后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0％至10％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C22H18NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝328.1；实验值：328.1。
步骤5：2-({[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛(步骤4的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C24H25N2O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝373.2；实验值：373.2。
实施例4
(2S)-1-{[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例3所述类似的程序制备，在步骤5中用(S)-哌啶-2-甲酸置换乙醇胺。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C28H29N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝441.2；实验值：441.1。
实施例5
2-({[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基]甲基}氨基)乙醇
步骤1：5-羟基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
将6-溴-5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(Ark Pharm,cat#AK25486:205mg,0.884mmol)、碳酸钾(300mg,2.2mmol)、二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(67mg,0.088mmol)以及三甲基硼氧烃三聚物(140μL,0.97mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物用N2吹扫，随后在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，随后用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0％至15％EtOAc的己烷梯度)纯化，以得到所需产物。C8H10NO3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝168.1；实验值：168.1。
步骤2：4-溴-5-羟基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃下向5-羟基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(35.0mg,0.209mmol)的甲醇(550μL)溶液中添加含甲醇钠的甲醇(4.89M,43μL,0.21mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，将N-溴琥珀酰亚胺(37.3mg,0.209mmol)添加至混合物中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用乙酸淬灭并浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0％至25％EtOAc的己烷梯度)纯化，以得到所需产物。C8H9BrNO3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝246.0；实验值：246.0。
步骤3：7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯
此化合物使用如针对实施例1步骤3所述类似的程序制备，用4-溴-5-羟基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯置换5-溴-6-羟基吡啶-2-甲酸酯。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，随后经由硅藻土过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(0％至10％EtOAc)纯化，以得到所需产物。C23H20NO3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝358.1；实验值：358.1。
步骤4：7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛
此化合物使用如针对实施例1步骤4所述类似的程序制备，用7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(步骤3的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。将粗产物通过硅胶柱色谱法(用0％至35％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C22H18NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝328.1；实验值：328.1。
步骤5：2-({[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(步骤4的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将粗物质用甲醇稀释，并通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C24H25N2O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝373.2；实验值：373.2。
实施例6
(2S)-1-{[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例5所述类似的程序制备，在步骤5中用(S)-哌啶-2-甲酸置换乙醇胺。将所得混合物通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C28H29N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝441.2；实验值：441.1。
实施例7
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步骤1：2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(Ark Pharm,cat#AK-76584:49mg,0.29mmol)、2-甲基联苯基-3-甲醛(69mg,0.35mmol)以及三氟甲磺酸锌(10mg,0.03mmol)于乙醇(1.5mL)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，随后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，随后添加二氯二氰基醌(100mg,0.6mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，随后用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3溶液、Na2S2O3溶液、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，以得到所需产物。C22H18NO3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝344.1；实验值：344.1。
步骤2：2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲醛
此化合物使用如针对实施例1步骤4所述类似的程序制备，用2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(步骤1的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到所需产物。C21H16NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝314.1；实验值：314.1。
步骤3：(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲醛(步骤2的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛且用(S)-哌啶-2-甲酸置换乙醇胺。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C27H27N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝427.2；实验值：427.2。
实施例8
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲醛(实施例7，步骤2)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C23H23N2O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝359.2；实验值：359.2。
实施例9
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步骤1：2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
此化合物使用如针对实施例1步骤3所述类似的程序制备，用5-溴-6-羟基烟碱酸甲酯(Ark Pharm,cat#AK-25063)置换5-溴-6-羟基吡啶-2-甲酸酯。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到所需产物。C22H18NO3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝344.1；实验值：344.1。
步骤2：2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
此化合物使用如针对实施例1步骤4所述类似的程序制备，用2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(步骤1的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到所需产物。C21H16NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝314.1；实验值：314.1。
步骤3：(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(步骤2的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛并用(S)-哌啶-2-甲酸置换乙醇胺。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C27H27N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝427.2；实验值：427.2。
实施例10
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(实施例9，步骤2)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C23H23N2O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝359.2；实验值：359.2。
实施例11
(2S)-1-{[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步骤1：5-溴-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑
此化合物使用如针对实施例7步骤1所述类似的程序制备，用2-氨基-4-溴-6-甲基苯酚(Combi-Blocks,cat#AN-2889)置换3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(Ark Pharm,cat#AK-76584)。将有机相经MgSO4干燥、并浓缩。残余物未经进一步纯化便直接用于下一步骤。C21H17BrNO(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝378.0；实验值：378.0。
步骤2：7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-5-乙烯基-1,3-苯并噁唑
此化合物使用如针对实施例3步骤3所述类似的程序制备，用5-溴-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑(步骤1的产物)置换5-氯-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶。粗产物未经进一步纯化便直接用于下一步骤。C23H20NO(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝326.2；实验值：326.2。
步骤3：7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲醛
此化合物使用如针对实施例3步骤4所述类似的程序制备，用7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-5-乙烯基-1,3-苯并噁唑(步骤2的产物)置换7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-5-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶。将残余物通过硅胶柱色谱法(梯度，含0％至10％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C22H18NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝328.1；实验值：328.1。
步骤4：(2S)-1-{[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲醛(步骤3的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛并用(S)-哌啶-2-甲酸置换乙醇胺。将粗物质经由制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C28H29N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝441.2；实验值：441.2。
实施例12
2-({[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲醛(实施例11，步骤3)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C24H25N2O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝373.2；实验值：373.2。
实施例13
(2S)-1-{[2-(2-氰基联苯基-3-基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步骤1：3-溴联苯基-2-甲腈
将2-溴-6-碘苯甲腈(Combi-Blocks,cat#QA-5802:1.51g,4.90mmol)、苯基硼酸(0.627g,5.14mmol)、二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(0.2g,0.05mmol)以及磷酸钾(2.6g,12mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)中的混合物用N2吹扫，随后在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，随后用EtOAc和水稀释。将混合物用EtOAc萃取，并且将有机相经MgSO4干燥，随后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(梯度，含0％至20％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C13H9BrN(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝258.0；实验值：257.9。
步骤2：3-甲酰基联苯基-2-甲腈
在-30℃下向3-溴联苯基-2-甲腈(222mg,0.86mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中添加含异丙基氯化镁的四氢呋喃(2.0M,520μL,1.0mmol)。将混合物在-30℃下搅拌3小时，随后添加N,N-二甲基甲酰胺(200μL,2.6mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温，并且搅拌30分钟。将反应混合物用磷酸二氢钠的水溶液淬灭，随后用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥、过滤、并浓缩。将残余物通过柱色谱法(梯度，含0％至40％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C14H10NO(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝208.1；实验值：208.0。
步骤3：(2S)-1-{[2-(2-氰基联苯基-3-基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例11所述类似的程序制备，在步骤1中用3-甲酰基联苯基-2-甲腈(步骤2的产物)置换2-甲基联苯基-3-甲醛。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C28H26N3O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝452.2；实验值：452.2。
实施例14
3-(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)联苯基-2-甲腈
此化合物使用如针对实施例13所述类似的程序制备，在最后步骤中用乙醇胺置换(S)-哌啶-2-甲酸。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C24H22N3O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝384.2；实验值：384.2。
实施例15
(2S)-1-({2-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸
步骤1：[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]甲醇
将(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(139mg,0.69mmol)、磷酸钾(360mg,1.7mmol)、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基硼酸(0.130g,0.724mmol)以及二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(0.03g,0.03mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物用N2吹扫，随后在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，随后用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、并浓缩。残余物未经进一步纯化便直接用于下一步骤中。C16H15O2(M+H-H2O)+的LC-MS计算值：m/z＝239.1；实验值：239.1。
步骤2：3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯甲醛
在室温下向[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]甲醇(171mg,0.667mmol)的二氯甲烷(3.4mL)溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(280mg,0.67mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，随后通过NaHCO3溶液和Na2S2O3溶液的混合物淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、并浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0％至40％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C16H15O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝255.1；实验值：255.1。
步骤3：(2S)-1-({2-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例11所述类似的程序制备，在步骤1中用3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯甲醛(步骤2的产物)置换2-甲基联苯基-3-甲醛。将所得混合物通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C30H31N2O5(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝499.2；实验值：499.2。
实施例16
2-[({2-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)氨基]乙醇
此化合物使用如针对实施例15所述类似的程序制备，在最后步骤中用乙醇胺置换(S)-哌啶-2-甲酸。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C26H27N2O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝431.2；实验值：431.2。
实施例17
(2S)-1-({2-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸
步骤1：2-溴-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈
将2-溴-6-碘苯甲腈(Combi-Blocks,cat#QA-5802:198mg,0.64mmol)、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基硼酸(110mg,0.61mmol)、二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(0.02g,0.03mmol)以及磷酸钾(340mg,1.6mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的混合物用N2吹扫，随后在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，随后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥、过滤、并浓缩。将残余物通过柱色谱法(梯度，含0％至30％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C15H11BrNO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝316.0；实验值：316.0。
步骤2：2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-6-乙烯基苯甲腈
将4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(110μL,0.66mmol)、2-溴-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈(140mg,0.44mmol)、磷酸钾(235mg,1.11mmol)以及二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(20mg,0.02mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和水(0.8mL)中的混合物用N2吹扫，随后在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，随后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，随后浓缩。残余物未经进一步纯化便直接用于下一步骤。C17H14NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝264.1；实验值：264.1。
步骤3：2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-6-甲酰基苯甲腈
向2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-6-乙烯基苯甲腈(100mg,0.40mmol)、偏过碘酸钠(400mg,2mmol)于四氢呋喃(3mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加含四氧化锇的水(0.16M,200μL,0.04mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，随后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液、水以及盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0％至30％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C16H12NO3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z266.1；实验值：266.1。
步骤4：(2S)-1-({2-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例11所述类似的程序制备，在步骤1中用3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯甲醛(步骤3的产物)置换2-甲基联苯基-3-甲醛。将反应混合物通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C30H28N3O5(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝510.2；实验值：510.2。
实施例18
2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-6-(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苯甲腈
此化合物使用如针对实施例17所述类似的程序制备，在最后步骤中用乙醇胺置换(S)-哌啶-2-甲酸。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C26H24N3O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝442.2；实验值：442.2。
实施例19
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步骤1：2-氯-1,3-苯并噻唑-5-甲醛
在-78℃下向2-氯-1,3-苯并噻唑-5-甲腈(Ark Pharm,cat#AK-80680:48mg,0.25mmol)于甲苯(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合物中的溶液中缓慢添加含1.0M二异丁基氢化铝的THF(100.μL,0.10mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，随后缓慢升温至-10℃，并且用罗谢尔氏盐(Rochells'salt)溶液淬灭。将混合物剧烈搅拌1小时。将有机相分离，经MgSO4干燥，随后浓缩。将残余物通过柱色谱法(梯度，含0％至30％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C8H5ClNOS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝198.0；实验值：198.0。
步骤2：(2S)-1-[(2-氯-1,3-苯并噻唑-5-基)甲基]哌啶-2-甲酸甲酯
向2-氯-1,3-苯并噻唑-5-甲醛(18mg,0.091mmol)、(2S)-哌啶-2-甲酸甲酯氯化氢(30mg,0.2mmol)以及二异丙基乙胺(30μL,0.2mmol)的二氯甲烷(0.4mL)溶液中添加乙酸(5μL)。将混合物在室温下搅拌2小时，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(80mg,0.4mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌1小时，随后冷却至室温，用氢氧化铵溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥、并浓缩。将残余物通过柱色谱法(含0％至30％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C15H18ClN2O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝325.1；实验值：325.1。
步骤3：4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将3-氯-2-甲基联苯(0.440mL,2.47mmol)(Aldrich,cat#361623)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基](1.88g,7.40mmol)、乙酸钯(22.2mg,0.0987mmol)、K3PO4(1.57g,7.40mmol)以及2-(二环己基膦)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(101mg,0.247mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫，随后在室温下搅拌48小时。将反应混合物用二氯甲烷(DCM)稀释，随后经由水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并浓缩。将残余物通过硅胶柱快速色谱法(用0％至5％EtOAc/DCM洗脱)纯化，以得到所需产物(656mg,90％)。C19H24BO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z 295.2；实验值：295.2。
步骤4：(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸甲酯
将4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(17mg,0.058mmol)、磷酸钾(18.0mg,0.0847mmol)、二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(2.6mg,0.0034mmol)以及(2S)-1-[(2-氯-1,3-苯并噻唑-5-基)甲基]哌啶-2-甲酸甲酯(11mg,0.034mmol)于1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.1mL)中的混合物用N2吹扫，随后在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(梯度，含0％至30％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C28H29N2O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝457.2；实验值：457.2。
步骤5：(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
向(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸甲酯(7.0mg,0.015mmol)于四氢呋喃(0.1mL)和甲醇(0.1mL)中的混合物中添加氢氧化锂水合物(8mg,0.2mmol)和水(0.1mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C27H27N2O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝443.2；实验值：443.2。
实施例20
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步骤1：[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲醇
此混合物使用如针对实施例1步骤3所述类似的程序制备，用2-溴-6-(羟基甲基)吡啶-3-醇(Oakwood,cat#047047)置换5-溴-6-羟基吡啶-2-甲酸酯。粗物质未经进一步纯化便直接用于下一步骤。C21H18NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝316.1；实验值：316.1。
步骤2：2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛
向[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲醇(87mg,0.28mmol)的二氯甲烷(1.4mL)溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(120mg,0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，随后用NaHCO3溶液和Na2S2O3溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶柱快速色谱法(用0％至30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，以得到所需产物。C21H16NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝314.1；实验值：314.1。
步骤3：(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛(步骤2的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛，并用(S)-哌啶-2-甲酸置换乙醇胺。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C27H27N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝427.2；实验值：427.2。
实施例21
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲醛(实施例20，步骤2)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C23H23N2O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝359.2；实验值：359.2。
实施例22
(2S)-1-{[4-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步骤1：6-溴-2-碘-4-甲基-1,3-苯并噻唑
在0℃下向6-溴-4-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺(ChemBridge,cat#4029174:284mg,1.17mmol)和碘(590mg,2.3mmol)的乙腈(11.3mL)悬浮液中添加亚硝酸叔丁酯(0.33mL,2.8mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，随后在80℃下搅拌1小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，并且浓缩。残余物未经进一步纯化便直接用于下一步骤中。C8H6BrINS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝353.8；实验值：353.8。
步骤2：4-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-6-乙烯基-1,3-苯并噻唑
将4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(实施例19步骤3：88mg,0.30mmol)、磷酸钾(159mg,0.748mmol)、二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(10mg,0.01mmol)以及6-溴-2-碘-4-甲基-1,3-苯并噻唑(60mg,0.2mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的混合物用N2吹扫，随后在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，随后添加二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(10mg,0.01mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(76μL,0.45mmol)以及磷酸钾(159mg,0.748mmol)。将所得混合物用N2吹扫，随后在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，随后浓缩。残余物未经进一步纯化便直接用于下一步骤中。C23H20NS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝342.1；实验值：342.1。
步骤3：4-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醛
此化合物使用如针对实施例3步骤4所述类似的程序制备，用4-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-6-乙烯基-1,3-苯并噻唑(步骤2的产物)置换7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-5-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶。将粗物质通过柱色谱法(含0％至10％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C22H18NOS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝344.1；实验值：344.1。
步骤4：(2S)-1-{[4-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用4-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醛(步骤3的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛，并用(S)-哌啶-2-甲酸置换乙醇胺。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C28H29N2O2S(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝457.2；实验值：457.2。
实施例23
2-({[4-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用4-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲醛(实施例22，步骤3)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C24H25N2OS(M+H)+的LC-MS计算值：m/z389.2；实验值：389.2。
实施例24
2-({[6-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基]甲基}氨基)乙醇
步骤1：6-溴-5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯
在0℃下向5-羟基吡嗪-2甲酸甲酯(Ark Pharm,cat#24812:145mg,0.94mmol)的N,N-二甲基甲酰(4mL)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(200mg,1.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5小时，随后用NaHCO3溶液淬灭。将混合物浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(梯度，含0％至80％MeOH的DCM)纯化，以得到所需产物。C6H6BrN2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝233.0；实验值：232.9。
步骤2：6-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯
此混合物使用如针对实施例1步骤3所述类似的程序制备，用6-溴-5-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯(步骤1的产物)置换5-溴-6-羟基吡啶-2-甲酸酯。将粗物质通过柱色谱法(含0％至40％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C21H17N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝345.1；实验值：345.1。
步骤3：6-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-甲醛
此化合物使用如针对实施例1步骤4所述类似的程序制备，用6-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(步骤2的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。将粗物质通过柱色谱法(梯度，含0％至25％EtOAc的己烷)纯化，以得到所需产物。C20H15N2O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝315.1；实验值：315.1。
步骤4：2-({[6-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用6-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-甲醛(步骤3的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C22H22N3O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝360.2；实验值：360.2。
实施例25
(2S)-1-{[6-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例1步骤5所述类似的程序制备，用6-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-甲醛(实施例24，步骤3)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛，并用(S)-哌啶-2-甲酸置换乙醇胺。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C26H26N3O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝428.2；实验值：428.2。
实施例26
(2S)-1-{[6-(氰基甲氧基)-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步骤1：2,4-二羟基-5-硝基苯甲酸甲酯
在0℃下向2,4-羟基苯甲酸甲酯(Aldrich,cat#M42505:9.15g,54.4mmol)的乙酸酐(34mL)和乙酸(66mL)溶液中缓慢添加硝酸(3.82mL,63.8mmol)于乙酸(30mL)中的混合物。添加之后，形成浅棕色溶液。随后将混合物在室温下搅拌30分钟，其后形成悬浮液。添加水(130mL)，随后将混合物在不搅拌的情况下再老化30分钟。将沉淀物过滤，用少量水润洗，并且在真空下干燥，以得到粗产物，其未经进一步纯化便直接用于下一步骤中。C8H8NO6(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝214.0；实验值：214.0。
步骤2：5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯
将2,4-二羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(592mg,2.78mmol)在氢的环境压力下，使用钯/碳(10wt％,300mg,0.28mmol)于乙酸乙酯(30mL)中氢化3小时。将所得悬浮液经由硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将溶剂在减压下移除，以得到粗产物，其未经进一步纯化便直接使用。C8H10NO4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝184.1；实验值：184.0。
步骤3：6-羟基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯(660mg,3.60mmol)、2-甲基联苯基-3-甲醛(777.8mg,3.96mmol)于乙醇(23mL)中的混合物放置于小瓶中，并且在室温下搅拌过夜。C22H20NO4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝362.1；实验值：362.1。随后将混合物浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并且添加二氯二氰基醌(981mg,4.32mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应物用二氯甲烷稀释，并且用Na2S2O3溶液和NaHCO3溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，并且浓缩。将粗残余物通过硅胶柱快速色谱法(用0％至50％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C22H18NO4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝360.1；实验值：360.1。
步骤4：5-(羟基甲基)-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-醇
在0℃下向6-羟基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(845.3mg,2.35mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中逐滴添加含四氢铝酸锂的THF(1.0M,1600μL)。将混合物缓慢升温至室温。随后将混合物用乙酸乙酯，接着用水和氢氧化钠溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，经MgSO4干燥，并且浓缩。残余物未经进一步纯化便用于下一步骤中。C21H18NO3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝332.1；实验值：332.1。
步骤5：{[5-(羟基甲基)-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈
向含5-(羟基甲基)-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-醇的N,N-二甲基甲酰胺(0.64mL)中添加碳酸钾(34.1mg,0.247mmol)和溴乙腈(17.2μL,0.247mmol)。将混合物在50℃下搅拌40分钟。随后将反应冷却至室温，并且用EtOAc稀释，用水淬灭。萃取之后，将有机相经MgSO4干燥，并且浓缩。残余物未经进一步纯化便直接使用。C23H19N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝371.1；实验值：371.1。
步骤6：{[5-甲酰基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈
在室温下将{[5-(羟基甲基)-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈(52mg,0.14mmol)溶解于二氯甲烷(0.4mL)中，并且用戴斯-马丁过碘烷(60.1mg,0.142mmol)处理。将反应在室温下搅拌10分钟，随后用NaHCO3溶液和Na2S2O3溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶柱快速色谱法(用0％至45％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C23H17N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝369.1；实验值：369.2。
步骤7：(2S)-1-{[6-(氰基甲氧基)-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例1所述类似的程序制备，在步骤5中用{[5-甲酰基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈(步骤6的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛，并用(S)-哌啶-2-甲酸置换乙醇胺。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C29H28N3O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝482.2；实验值：482.2。
实施例27
{[5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤7中用乙醇胺置换(S)-哌啶-2-甲酸。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C25H24N3O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝414.2；实验值：414.2。
实施例28
(2S)-1-{[6-(3-氰基丙氧基)-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤5中用4-溴丁腈(Aldrich,cat#B59802)置换溴乙腈。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C31H32N3O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝510.2；实验值：510.3。
实施例29
3-({[5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}甲基)苯甲腈
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤5中用间氰基苯甲基溴化物(Aldrich,cat#145610)置换溴乙腈，并在步骤7中用乙醇胺置换(S)-哌啶-2-甲酸。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C31H28N3O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝490.2；实验值：490.2。
实施例30
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤5中用2-(溴甲基)吡啶置换溴乙腈，并在步骤7中用乙醇胺置换(S)-哌啶-2-甲酸。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C29H28N3O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝466.2；实验值：466.3。
实施例31
2-({[6-甲氧基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤5中用碘甲烷置换溴乙腈，并在步骤7中用乙醇胺置换(S)-哌啶-2-甲酸。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C24H25N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝389.2；实验值：389.2。
实施例32
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤5中用4-(2-溴乙基)吗啉氯化氢置换溴乙腈，并在步骤7中用乙醇胺置换(S)-哌啶-2-甲酸。将反应混合物用甲醇稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C29H34N3O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝488.2；实验值：488.2。
实施例33
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-基]甲基}氨基)乙醇
步骤1：6-氯-2-(2-甲基联苯基-3-基)[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶
此化合物使用如针对实施例7所述类似的程序制备，在步骤1中用4-氨基-6-氯吡啶-3-醇盐酸盐(Anichem,cat#K10684)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至30％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C19H14ClN2O(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝321.1；实验值：321.1。
步骤2：2-(2-甲基联苯基-3-基)-6-乙烯基[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶
此化合物使用如针对实施例3所述类似的程序制备，在步骤3中用6-氯-2-(2-甲基联苯基-3-基)[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶置换5-氯-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶。残余物直接用于下一步骤。C21H17N2O(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝313.1；实验值：313.1。
步骤3：2-(2-甲基联苯基-3-基)[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-甲醛
此化合物使用如针对实施例7所述类似的程序制备，在步骤4中用2-(2-甲基联苯基-3-基)-6-乙烯基[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶置换7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-5-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至40％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C20H15N2O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝315.1；实验值：315.0。
步骤4：2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-基]甲基}氨基)乙醇
此化合物使用如针对实施例1所述类似的程序制备，在步骤5中用2-(2-甲基联苯基-3-基)[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(步骤3的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C22H22N3O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝360.2；实验值：360.1。
实施例34
4-{[5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}丁腈
步骤1：7-溴-6-羟基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
向6-羟基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(实施例26步骤3的产物：223.1mg,0.621mmol)的乙腈(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中缓慢添加N-溴琥珀酰亚胺(122mg,0.683mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，随后回流1小时。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加另一批N-溴琥珀酰亚胺(122mg,0.683mmol)，并且将所得混合物在50℃下搅拌30分钟。将反应用EtOAc稀释，并用水淬灭。将混合物用EtOAc萃取，并且将有机相经MgSO4干燥，随后浓缩，以得到残余物，其未经进一步纯化便直接使用。C22H17BrNO4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝438.0,440.0；实验值：438.0,440.0
步骤2：6-羟基-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
此化合物使用如针对实施例5所述类似的程序制备，在步骤1中用7-溴-6-羟基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(步骤1的产物)置换6-溴-5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至20％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C23H20NO4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝374.1；实验值：374.1。
步骤3：4-{[5-甲酰基-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}丁腈
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤4至6中用6-羟基-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(步骤2的产物)置换6-羟基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至60％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C26H23N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝411.2；实验值：411.1。
步骤4：4-{[5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}丁腈
此化合物使用如针对实施例1所述类似的程序制备，在步骤5中用4-{[5-甲酰基-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}丁腈(步骤3的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C28H30N3O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝456.2；实验值：456.2。
实施例35
(2S)-1-({6-(氰基甲氧基)-2-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-甲基吡啶-2-基]-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸
步骤1：4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-甲基吡啶-2-甲醛
此化合物使用如针对实施例17所述类似的程序制备，在步骤1至3中用2-氯-4-碘-3-甲基吡啶(Aldrich,cat#724092)置换2-溴-6-碘苯甲腈。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至50％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C15H14NO3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝256.1；实验值：256.1。
步骤2：({2-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-甲基吡啶-2-基]-5-甲酰基-1,3-苯并噁唑-6-基}氧基)乙腈
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤3至6中用4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-甲基吡啶-2-甲醛(步骤1的产物)置换2-甲基联苯基-3-甲醛。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至50％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C24H18N3O5(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝428.1；实验值：428.1。
步骤3：(2S)-1-({6-(氰基甲氧基)-2-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-甲基吡啶-2-基]-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例2所述类似的程序制备，在最后步骤中用({2-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-甲基吡啶-2-基]-5-甲酰基-1,3-苯并噁唑-6-基}氧基)乙腈(步骤2的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C30H29N4O6(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝541.2；实验值：541.3。
实施例36
(2S)-1-({6-(氰基甲氧基)-2-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤3中用3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯甲醛(实施例15步骤2的产物)置换2-甲基联苯基-3-甲醛。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C31H30N3O6(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝540.2；实验值：540.2。
实施例37
(2S)-1-{[2-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-6-(氰基甲氧基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步骤1：1,5-双(苯甲基氧基)-2-氯-4-硝基苯
向5-溴-4-氯-2-硝基苯酚(Combi-Blocks,cat#LD-1305:1603mg,6.352mmol)和溴甲苯(831μL,7.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和乙腈(6mL)溶液中添加碳酸钾(1050mg,7.62mmol)。将混合物在50℃下搅拌30分钟。过滤之后，将溶液浓缩，并且直接用于下一步骤。
在0℃下向苯甲醇(3200μL,31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，324mg，8.10mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。将混合物逐滴添加至粗1-(苯甲基氧基)-5-溴-4-氯-2-硝基苯的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。将反应用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥、过滤、随后浓缩，以产生粗产物。C20H17ClNaNO4(M+Na)+的LC-MS计算值：m/z 392.1；实验值：392.1。
步骤2：4-氨基-6-氯苯-1,3-二醇
在0℃下向粗1,5-双(苯甲基氧基)-2-氯-4-硝基苯(319.1mg,0.8629mmol)和钯/碳(10wt％,63mg,0.059mmol)于甲醇(3.0mL)中的混合物添加三乙基硅烷(1380μL,8.63mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。完成之后，将混合物过滤；将滤液浓缩，并且直接使用。C6H7ClNO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝160.0；实验值：160.0。
步骤3：2-(5-氯-6-羟基-1,3-苯并噁唑-2-基)-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤3中用4-氨基-6-氯苯-1,3-二醇(步骤2的产物)置换5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯，并用2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-6-甲酰基苯甲腈置换2-甲基联苯基-3-甲醛。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至60％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C22H14ClN2O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝405.1；实验值：405.0。
步骤4：2-[6-(氰基甲氧基)-5-乙烯基-1,3-苯并噁唑-2-基]-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈
将三氟(乙烯基)硼酸钾(22.7mg,0.169mmol)、2-[5-氯-6-(氰基甲氧基)-1,3-苯并噁唑-2-基]-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈(50.1mg,0.113mmol)、磷酸钾(71.9mg,0.339mmol)以及二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(10mg,0.02mmol)于水(0.5mL)和叔丁醇(0.5mL)的混合溶剂中的混合物用N2吹扫，随后在100℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，随后用EtOAc和水稀释。将水相用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，随后在真空下浓缩。粗物质未经进一步纯化便直接使用。C26H18N3O4(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝436.1；实验值：436.1。
步骤5：2-[6-(氰基甲氧基)-5-甲酰基-1,3-苯并噁唑-2-基]-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈
此化合物使用如针对实施例3所述类似的程序制备，在步骤4中用2-[6-(氰基甲氧基)-5-乙烯基-1,3-苯并噁唑-2-基]-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈(步骤4的产物)置换7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-5-乙烯基呋喃并[3,2-b]吡啶。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至50％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C25H16N3O5(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝438.1；实验值：438.1。
步骤6：(2S)-1-{[2-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-6-(氰基甲氧基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在最后步骤中用2-[6-(氰基甲氧基)-5-甲酰基-1,3-苯并噁唑-2-基]-6-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯甲腈(步骤5的产物)置换{[5-甲酰基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C31H27N4O6(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝551.2；实验值：551.2。
实施例38
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸
步骤1：6-溴-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤3中用2-氨基-5-溴苯酚(Combi-Blocks,cat#SS-6172)置换5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯。粗物质未经进一步纯化便直接使用。C20H15BrNO(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝364.0；实验值：364.0。
步骤2：2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛
此化合物使用如针对实施例3所述类似的程序制备，在步骤3至4中用6-溴-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑置换5-氯-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至30％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C21H16NO2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝314.1；实验值：314.1。
步骤3：(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸
此化合物使用如针对实施例2所述类似的程序制备，在步骤5中用2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-甲醛(步骤2的产物)置换2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲醛。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝10，乙腈/水+NH4OH)纯化，以得到所需产物。C27H27N2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝427.2；实验值：427.1。
实施例39
[(2-(2'-氟-2-甲基联苯基-3-基)-5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1,3-苯并噁唑-6-基)氧基]乙腈
步骤1：3-溴-2-甲基苯甲醛
此化合物使用如针对实施例1所述类似的程序制备，在步骤1中用(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(Aurum Pharmtech,cat#q-7366)置换(2-甲基联苯基-3-基)甲醇。TLC监测反应的完成。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至50％EtOAc/己烷洗脱)纯化。
步骤2：{[2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲酰基-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈
此化合物使用如针对实施例26所述类似的程序制备，在步骤3至6中用3-溴-2-甲基苯甲醛置换2-甲基联苯基-3-甲醛。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至50％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C17H12BrN2O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝371.0,373.0；实验值：371.0,373.0。
步骤3：[(2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1,3-苯并噁唑-6-基)氧基]乙腈
此化合物使用如针对实施例27所述类似的程序制备，在最后步骤中用{[2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-甲酰基-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈置换{[5-甲酰基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈。将粗物质通过硅胶柱快速色谱法(用0％至70％EtOAc/己烷洗脱)纯化。C19H19BrN3O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝416.1,418.1；实验值：416.1,418.1。
步骤4：[(2-(2'-氟-2-甲基联苯基-3-基)-5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1,3-苯并噁唑-6-基)氧基]乙腈
将经N2除气的[(2-(3-溴-2-甲基苯基)-5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1,3-苯并噁唑-6-基)氧基]乙腈(10.7mg,0.0257mmol)、(2-氟苯基)硼酸(4.32mg,0.0308mmol)、二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(0.97mg,0.0013mmol)以及碳酸钠(6.81mg,0.0643mmol)于叔丁醇(0.1mL)和水(0.05mL)的混合溶剂中的溶液加热至100℃持续3小时。将反应冷却至室温。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C25H23FN3O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝432.2；实验值：432.2。
实施例40
[(2-(3-环己-1-烯-1-基-2-甲基苯基)-5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1,3-苯并噁唑-6-基)氧基]乙腈
此化合物使用如针对实施例39所述类似的程序制备，在步骤4中用2-环己-1-烯-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(Aldrich,cat#650277)置换(2-氟苯基)硼酸。将反应混合物用MeOH稀释，随后通过制备型HPLC(pH＝2，乙腈/水+TFA)纯化，以得到呈TFA盐的所需产物。C25H28N3O3(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝418.2；实验值：418.2。
实施例A.PD-1/PD-L1均匀时间解析荧光(Homogeneous Time-ResolvedFluorescence；HTRF)结合测定
所述测定是于具有20μL的最终体积的标准黑色384孔聚苯乙烯板中进行。首先将抑制剂连续稀释于DMSO中，随后添加至板孔中，之后添加其他反应组分。DMSO在测定中的最终浓度是1％。所述测定是在25℃下于具有0.05％Tween-20和0.1％BSA的PBS缓冲液(pH7.4)中进行。在C末端具有His标签的重组人PD-L1蛋白(19-238)是购自AcroBiosystems(PD1-H5229)。在C末端具有Fc标签的重组人PD-1蛋白(25-167)是购自AcroBiosystems(PD1-H5257)。将PD-L1和PD-1蛋白稀释于分析缓冲液中，并且将10μL添加至盘孔中。将盘离心，并且将蛋白质预孵育40分钟。孵育之后添加10μL的HTRF检测缓冲液，其补充有特异于Fc的铕穴状化合物标记的抗人IgG(PerkinElmer-AD0212)和缀合至-Allophycocyanin(APC,PerkinElmer-AD0059H)的抗-His抗体。离心之后，将板在25℃下孵育60分钟，之后在PHERAstar FS板读数器上读取(665nm/620nm比率)。测定中的最终浓度是3nM PD1、10nM PD-L1、1nM铕抗-人IgG以及20nM抗-His-Allophycocyanin。IC50确定是通过使用GraphPad Prism 5.0软件拟合百分比控制活性的于抑制剂浓度的对数的曲线来进行。
如实施例1至40中所例示，本公开的化合物显示在下列范围内的IC50值：+＝IC50≤10nM；++＝10nM<IC50≤100nM；+++＝100nM<IC50≤1000nM。
实施例A中所述的针对示例性化合物使用PD-1/PD-L1均匀时间解析荧光(HTRF)结合测定所获得的数据提供于表1中。
表1
除了本文描述的所述修改以外，本发明的各种修改对于本领域技术人员是显而易见的。此类修改还意图落在随附的权利要求的范围内。在本申请中引用的各参考文献(包括但不限于所有专利、专利申请以及公开)是以引用的方式整体并入本文中。

Claims (46)

1.一种式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
X1和X2中的一个是O或S，并且X1和X2中的另一个是N、CR1或CR2；
X3是N或CR3；
X4是N或CR4；
X5是N或CR5；
X6是N或CR6；
X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少一个是N；
Y1是N或CR8a；
Y2是N或CR8b；
Y3是N或CR8c；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的R7取代基取代；
R1、R2、R8a、R8b和R8c各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OR10、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NHR10、-NR10R10、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10以及S(O)2NR10R10，其中各R10是独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R1、R2、R8a、R8b、R10以及R8c的所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rd取代基取代；
R9是Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、OR11a、SR11、NH2、-NHR11、-NR11R11、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11以及S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2或3个Rb取代基取代；
各R11是独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中R11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R11a是选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
R3、R4、R5、R6以及R7各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6以及R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代，其限制条件是R3、R4、R5以及R6中的至少一个不是H；
或所述Cy环上两个相邻的R7取代基，连同它们所连接的原子一起，形成稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C5-6环烷基环，其中所述稠合的5至7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，并且其中所述稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环以及稠合的C5-6环烷基环各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rb取代基取代；
各Ra是独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
各Rd是独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤代、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、NReC(＝NOH)NReRe、NReC(＝NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1至3个独立地选择的Rh取代基取代；
各Rb取代基是独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo以及S(O)2NRoRo；
各Rg是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1至3个Rp取代基取代，所述Rp取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NRr)NRrRr、NRrC(＝NOH)NRrRr、NRrC(＝NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr以及S(O)2NRrRr，其中Rp的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
或任何两个Ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基是独立地选自C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk，其中Rj的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rq取代基取代；或连接至所述4至10元杂环烷基的同一碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N和S作为环成员的杂原子；
或任何两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rk取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ro取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
各Re、Ri、Rk、Ro或Rp是独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、4至7元杂环烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq是独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、4至6元杂环烷基、C3-6环烷基、NHR12、NR12R12以及C1-4卤代烷氧基，其中Rq的所述C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基以及5至6元杂芳基各自任选地被卤代、OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、C3-10环烷基、5至6元杂芳基以及4至6元杂环烷基取代，并且各R12独立地是C1-6烷基；
是单键或维持环A为芳香族的双键；
当式(I’)中的部分是被1至3个独立地选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、Cl、Br以及苯基的取代基取代的2-苯并噁唑基时，Cy不是被–COOH、-C(O)NH2、-C(O)OC1-2烷基或–C(O)Cl取代的4H-1,2,4-三唑-4-基、5-甲基-2-苯并噁唑基或2-氧代吡咯烷基；并且
所述化合物不是1-[3-(6-氯-2-苯并噁唑基)-5-(3,5-二甲基苯基)-4-吡啶基]-4-哌啶胺。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
X1和X2中的一个是O或S，并且X1和X2中的另一个是N、CR1或CR2；
X3是N或CR3；
X4是N或CR4；
X5是N或CR5；
X6是N或CR6；
X1、X2、X3、X4、X5以及X6中的至少一个是N；
Y1是N或CR8a；
Y2是N或CR8b；
Y3是N或CR8c；
Cy是C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基或4至10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的R7取代基取代；
R1、R2、R8a、R8b和R8c是独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10以及S(O)2NR10R10，其中各R10独立地是H或C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被1或2个独立地选自卤代、OH、CN以及C1-4烷氧基的取代基取代，并且其中R1、R2、R8a、R8b或R8c的所述C1-4烷基、C3-4环烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选地被1或2个独立地选自卤代、OH、CN、C1-4烷基以及C1-4烷氧基的取代基取代；
R9是C1-4烷基、Cl、Br、CN、环丙基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11以及S(O)2NR11R11，其中R9的所述C1-4烷基、环丙基、C2-4炔基以及C1-4烷氧基各自任选地被1或2个卤代、OH、CN或OCH3取代基取代，并且各R11独立地是H或任选地被1或2个卤代、OH、CN或OCH3取代的C1-4烷基；
R3、R4、R5、R6以及R7各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6以及R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代，其限制条件是R3、R4、R5以及R6中的至少一个不是H；
或所述Cy环上两个相邻的R7取代基，连同它们所连接的原子一起，形成稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C5-6环烷基环，其中所述稠合的5至7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，并且其中所述稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环以及稠合的C5-6环烷基环各自任选地被1或2个独立地选择的Rb取代基取代；
各Ra是独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
各Rd是独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-4烷基、C3-10环烷基以及4至10元杂环烷基各自进一步任选地被1至3个独立地选择的Rq取代基取代；
各Rb取代基是独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo以及S(O)2NRoRo；
各Rg是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1至3个独立地选择的Rp取代基取代；
或任何两个Ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基是独立地选自C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；或连接至所述4至10元杂环烷基的同一碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N和S作为环成员的杂原子；
或任何两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rk取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ro取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
各Re、Ri、Rk、Ro或Rp是独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq是独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、C3-6环烷基、NHR12、NR12R12以及C1-4卤代烷氧基，其中Rq的所述C1-4烷基、苯基以及5至6元杂芳基各自任选地被OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C3-10环烷基以及4至6元杂环烷基取代，并且各R12独立地是C1-6烷基；
是单键或维持环A为芳香族的双键；并且
当式(I’)中的部分是被1至3个独立地选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、Cl、Br以及苯基的取代基取代的2-苯并噁唑基时，Cy不是被–COOH、-C(O)NH2、-C(O)OC1-2烷基或–C(O)Cl取代的4H-1,2,4-三唑-4-基、5-甲基-2-苯并噁唑基或2-氧代吡咯烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Cy是任选地被1、2、3、4或5个R7取代基取代的苯基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有式(I)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
X1和X2中的一个是O或S，并且X1和X2中的另一个是N、CR1或CR2；
X3是N或CR3；
X4是N或CR4；
X5是N或CR5；
X6是N或CR6；
X1、X2、X3、X4、X5以及X6中的至少一个是N；
R1、R2以及R8各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR10、C(O)R10、C(O)NR10R10、C(O)OR10、OC(O)R10、OC(O)NR10R10、NR10C(O)R10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NR10R10、C(＝NR10)R10、C(＝NR10)NR10R10、NR10C(＝NR10)NR10R10、NR10S(O)R10、NR10S(O)2R10、NR10S(O)2NR10R10、S(O)R10、S(O)NR10R10、S(O)2R10以及S(O)2NR10R10，其中各R10独立地是H或任选地被1或2个独立地选自卤代、OH、CN以及C1-4烷氧基的取代基取代的C1-4烷基，并且其中R1、R2或R8的所述C1-4烷基、C3-4环烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选地被1或2个独立地选自卤代、OH、CN、C1-4烷基以及C1-4烷氧基的取代基取代；
R9是C1-4烷基、Cl、Br、CN、环丙基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、NHOR11、C(O)R11、C(O)NR11R11、C(O)OR11、OC(O)R11、OC(O)NR11R11、NR11C(O)R11、NR11C(O)OR11、NR11C(O)NR11R11、C(＝NR11)R11、C(＝NR11)NR11R11、NR11C(＝NR11)NR11R11、NR11S(O)R11、NR11S(O)2R11、NR11S(O)2NR11R11、S(O)R11、S(O)NR11R11、S(O)2R11以及S(O)2NR11R11，其中各R11独立地是H或任选地被1或2个卤代、OH、CN或OCH3取代的C1-4烷基；
R3、R4、R5、R6以及R7各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5、R6以及R7的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代，其限制条件是R3、R4、R5以及R6中的至少一个不是H；
或所述苯环上两个相邻的R7取代基，连同它们所连接的碳原子一起，形成稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环或稠合的C5-6环烷基环，其中所述稠合的5至7元杂环烷基环和稠合的5或6元杂芳基环各自具有1至4个选自N、O和S的作为环成员的杂原子，并且其中所述稠合的苯环、稠合的5至7元杂环烷基环、稠合的5或6元杂芳基环以及稠合的C5-6环烷基环各自任选地被1或2个独立地选择的Rq取代基取代；
各Ra是独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Ra的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rd取代基取代；
各Rd是独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(＝NRe)NReRe、NReC(＝NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe以及S(O)2NReRe，其中Rd的所述C1-4烷基、C3-10环烷基以及4至10元杂环烷基各自进一步任选地被1至3个独立地选择的Rq取代基取代；
各Rb取代基是独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(＝NRc)NRcRc、NRcC(＝NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc以及S(O)2NRcRc；其中Rb的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1至3个独立地选择的Rd取代基取代；
各Rc是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rc的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rf取代基取代，所述Rf取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、卤代、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(＝NRg)NRgRg、NRgC(＝NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg以及S(O)2NRgRg；其中Rf的所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3、4或5个Rn取代基取代，所述Rn取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(＝NRo)NRoRo、NRoC(＝NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo以及S(O)2NRoRo；
各Rg是独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-，其中Rg的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1至3个独立地选择的Rp取代基取代；
或任何两个Ra取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个Rh取代基取代，所述Rh取代基独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(＝NRi)NRiRi、NRiC(＝NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi以及S(O)2NRiRi，其中Rh的所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至7元杂环烷基、C6-10芳基、5至6元杂芳基、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至6元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至7元杂环烷基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被1、2或3个Rj取代基取代，所述Rj取代基是独立地选自C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(＝NRk)NRkRk、NRkC(＝NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk以及S(O)2NRkRk；或连接至所述4至10元杂环烷基的同一碳原子的两个Rh基团连同它们所连接的所述碳原子一起形成C3-6环烷基或4至6元杂环烷基，所述4至6元杂环烷基具有1至2个选自O、N和S作为环成员的杂原子；
或任何两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Re取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rg取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ri取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Rk取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；
或任何两个Ro取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代；并且
各Re、Ri、Rk、Ro或Rp是独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基以及C2-4炔基，其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp的所述C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C2-4烯基以及C2-4炔基各自任选地被1、2或3个Rq取代基取代；
各Rq是独立地选自OH、CN、-COOH、NH2、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、5至6元杂芳基、C3-6环烷基、NHR12、NR12R12以及C1-4卤代烷氧基，其中Rq的所述C1-4烷基、苯基以及5至6元杂芳基各自任选地被OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C3-10环烷基以及4至6元杂环烷基取代，并且各R12独立地是C1-6烷基；
是单键或维持环A为芳香族的双键；
下标n是1、2、3、4或5的整数；并且
下标m是1、2或3的整数。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其具有式(II)：
其中R4是卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(＝NRa)Ra、C(＝NRa)NRaRa、NRaC(＝NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra以及S(O)2NRaRa，其中R1的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5至14元杂芳基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10环烷基-C1-4烷基-、(5至14元杂芳基)-C1-4烷基-以及(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个Rb取代基取代；或其药学上可接受的盐或立体异构体。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(III)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其具有式(IV)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(V)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(VI)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
10.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(VII)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
11.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(VIII)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
12.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(IX)：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
R9是CH3或CN。
13.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述部分：是选自：
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1、R2、R3以及R5当存在时各自是H。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3和R5各自是H。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4和R6各自是H。
17.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是CH，X2是O，X3是N，并且X5和X6各自是CH。
18.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是O，X2是CH，X3是N，X5是CH，并且X6是CR6。
19.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是O，X2是CH，X3是CH，X5是N，并且X6是CR6。
20.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是O，X2是N，X3是CH，X5是CH，并且X6是CR6。
21.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是O，X2是CH，X3是CH，X5是CH，并且X6是N。
22.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是S，X2是N，X3是CH，X5是CH，并且X6是CR6。
23.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是N，X2是S，X3是CH，X5是CH，并且X6是CR6。
24.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是O，X2是CH，X3是CH，X5是CH，并且X6是N。
25.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是O，X2是N，X3是CH，并且X6是CR6。
26.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X2是O，X1是N，X3是CH，并且X6是CR6。
27.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是O，X2是N，X3是CH，X5是N，并且X6是CR6。
28.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X1是O或S，并且X2是N或CR2。
29.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X2是O或S，并且X1是N或CR1。
30.如权利要求1至15和17至29中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4是–CH2-Rb。
31.如权利要求1至13、16以及25至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是–CH2-Rb。
32.如权利要求30或31所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Rb是–NHRc。
33.如权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Rc是任选地被Rd取代基取代的C1-4烷基。
34.如权利要求1至15和17至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4是2-羟乙基氨基甲基。
35.如权利要求30或31所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Rb是–NRcRc。
36.如权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选择的Rh取代基取代。
37.如权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中两个Rc取代基连同它们所连接的氮原子一起形成6元杂环烷基，所述6元杂环烷基被1个Rh取代基取代。
38.如权利要求1至15和17至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4是2-羟乙基氨基甲基、2-羧基哌啶-1-基甲基、(S)-2-羧基哌啶-1-基甲基或(R)-2-羧基哌啶-1-基甲基。
39.如权利要求1至13和25至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R4和R5各自独立地选自2-羟乙基氨基甲基、2-羧基哌啶-1-基甲基、(S)-2-羧基哌啶-1-基甲基、(R)-2-羧基哌啶-1-基甲基、(3-氰基苯基)甲氧基、氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、2-吗啉代-4-基乙氧基以及吡啶-2-基甲氧基。
40.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物是选自：
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基]甲基}氨基)乙醇；
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
2-({[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)乙醇；
(2S)-1-{[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
2-({[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基]甲基}氨基)乙醇；
(2S)-1-{[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}氨基)乙醇；
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)乙醇；
(2S)-1-{[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
2-({[7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}氨基)乙醇；
(2S)-1-{[2-(2-氰基联苯基-3-基)-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
3-(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)联苯基-2-甲腈；
(2S)-1-({2-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸；
2-[({2-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)氨基]乙醇；
(2S)-1-({2-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-7-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸；
2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-6-(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-7-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苯甲腈；
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基}氨基)乙醇；
(2S)-1-{[4-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
2-({[4-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-基]甲基}氨基)乙醇；
2-({[6-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基]甲基}氨基)乙醇；以及
(2S)-1-{[6-(2-甲基联苯基-3-基)呋喃并[2,3-b]吡嗪-2-基]甲基}哌啶-2-甲酸；或
其药学上可接受的盐或立体异构体。
41.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物是选自：
(2S)-1-{[6-(氰基甲氧基)-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
{[5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}乙腈；
(2S)-1-{[6-(3-氰基丙氧基)-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
3-({[5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}甲基)苯甲腈；
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}氨基)乙醇；
2-({[6-甲氧基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}氨基)乙醇；
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)-6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}氨基)乙醇；
2-({[2-(2-甲基联苯基-3-基)[1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6-基]甲基}氨基)乙醇；
4-{[5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-7-甲基-2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]氧基}丁腈；
(2S)-1-({6-(氰基甲氧基)-2-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-甲基吡啶-2-基]-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-({6-(氰基甲氧基)-2-[3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苯基]-1,3-苯并噁唑-5-基}甲基)哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-{[2-[2-氰基-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-6-(氰基甲氧基)-1,3-苯并噁唑-5-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
(2S)-1-{[2-(2-甲基联苯基-3-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]甲基}哌啶-2-甲酸；
[(2-(2'-氟-2-甲基联苯基-3-基)-5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1,3-苯并噁唑-6-基)氧基]乙腈；以及
[(2-(3-环己-1-烯-1-基-2-甲基苯基)-5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1,3-苯并噁唑-6-基)氧基]乙腈；或其药学上可接受的盐或立体异构体。
42.一种药物组合物，其包含如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
43.一种抑制个体中PD-1/PD-L1相互作用的方法，所述方法包含向所述个体施用如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
44.一种与抑制PD-1/PD-L1相互作用相关联的治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或如权利要求42所述的组合物。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述疾病或病症是病毒感染或癌症。
46.一种增强、刺激和/或增加患者中的免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或如权利要求42所述的组合物。
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