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CN1090972C - 含有尿酸氧化酶的稳定液体组合物及用于制备该液体组合物的冻干组合物 - Google Patents

含有尿酸氧化酶的稳定液体组合物及用于制备该液体组合物的冻干组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种物理稳定的药用液体组合物，该组合物在缓冲含水介质中含有尿酸氧化酶和0.1毫克/毫升至10毫克/毫升的Poloxamer 188。该组合物可以通过将冻干物溶于含水溶剂中而得。

Description

含有尿酸氧化酶的液体组合物 及用于其制备的冻干组合物
本发明涉及一种含有尿酸氧化酶的可药用液体制剂，该制剂以一种于25℃稳定、并且搅拌后即澄清的溶液形式存在。
该溶液也可通过将含有尿酸氧化酶的冻干物溶于一种溶剂中而获得。
尿酸氧化酶(尿酸氧氧化还原酶，EC 1.7.3.3，Uox)，是一种来自黄曲霉(其可将尿酸氧化为尿囊素)的蛋白酶，其可用于预防或治疗化疗过程中的高尿酸血症，因为尿囊素的溶解度是尿酸的十倍并且可以通过肾途径消除(Laboureur P.et al.，Bull.Soc.Chim.Biol.，1968，50，811-825；Kissel P.et al.，The Lancet，1975，J25，229)。
尿酸氧化酶是一种四聚物酶，其由分子量为34，152的四种相同的单位组成。每种单体单位(由含有301个氨基酸的单多肽链形成)都在N-端酰化，而且没有二硫桥。在溶液中尿酸氧化酶的酶活力稳定性的最适pH值为8(Bayol A.et al.，accepted for publication Biophys.Chem.，1995(54)，229-35)。
编码这种蛋白质的cDNA已被克隆并表达在大肠杆菌(Legoux R.et al.，J.Biol.Chem.，1992，267，(12)，8565-8570)、黄曲霉(Chevalet L et al.，Curr.Genet.，1992，21，447-453)和S.cerevisiae中(Leplatois P.etal.，Gene.，1992，122，139-145)。基于S.cerevisiae的最好产率而选择这种酵母用于制备重组尿酸氧化酶(re-Uox)。将该重组酶(以可溶解的活性形式蓄积在胞内空隙中)提取然后纯化直至达到药用级。
为了获得可对人体给药的制剂，尿酸氧化酶必须配制成药物组合物的形式。这种组合物必须能长期保持尿酸氧化酶的酶活力。通常制成冻干的形式使用以保持酶在各种储存条件下的生化完整性及生物活性。众所周知，冻干制剂比相应的液体制剂更易保持这些性质。
冻干制剂必须在经非肠道途径给人体施用之前于药用溶剂中稀释。但是，含有该酶的液体组合物更可取，因为其可更快地给药，然而前提是其应在物理及化学上稳定。
含有尿酸氧化酶(Uricozyme)的已知药物制剂是一种冻干的注射用制剂，该制剂需要一种溶媒。Uricozyme冻干形式的组合物如下：—尿酸氧化酶                       1000单位—8-氮杂-2，6-二氧代嘌呤一水合物—中性无水碳酸钠—乙二胺四乙酸二钠二水合物         0.37mg—乳糖
溶媒的组成如下：—磷酸氢二钾—磷酸二氢钾—葡萄糖—注射用水                          加至1毫升(Vidal dictionary，Paris，61st edition，p.1552，1985.)
可观察到将冻干物溶于溶媒后得到的尿酸氧化酶溶液在25℃随储存时间的增加而浊度增加，直至丝状蛋白沉淀物出现。溶液中这种蛋白沉淀物的形成随着时间和搅拌溶液强度的增加而加速。由此得到的溶液在物理上不稳定。
非离子表面活性分子的增溶性质对本领域的专业人员来说是熟知的，但是蛋白质与非离子表面活性剂之间的相互作用更特殊，并且已在文献中描述。
欧洲专利211 601描述了将某些嵌段共聚物(其为非离子表面活性分子)用于稳定注射用生长激素制剂。在含有聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的嵌段共聚物(平均分子量在1100和40,000之间)所形成的胶凝基质中生长激素得以稳定。
美国专利4783441描述了一种在pH值为6.8-8之间的溶液中通过加入最高可达500ppm的表面活性分子(其由微亲水基和微疏水基组成)而防止诸如胰岛素等蛋白质在水溶液中变性的方法。
美国专利5096885描述了含有人生长激素、甘氨酸、甘露醇、非离子表面活性剂和缓冲剂的可冻干的溶液组合物。
本发明的主题是一种尿酸氧化酶溶液的药用液体组合物，该组合物在缓冲的含水介质中含有0.1毫克/毫升至10毫克/毫升的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物和Poloxamer 188。这种组合物为澄清的，并且在剧烈搅拌后或在25℃储存至少48小时至最多一年后仍在物理及化学上稳定。
这一形式的优越性是使临床应用更简化(相对于直接给药的可能性以及以其直接给药形式长期储存的可能性)。
另一优越性在于使用上没有特殊的说明(为了防止注射用溶液中蛋白丝的沉淀，这种说明通常是必要的)，因为本发明的组合物具有避免溶液中蛋白丝沉淀的特性。
本发明的含水液体组合物是澄清、稳定、无菌及药学上可接受的，其可经皮下、静脉内或肌内的途径注射到人体或动物体中。
在本发明中，应清楚地理解术语“尿酸氧化酶”意指通过天然菌株或经基因工程突变的菌株发酵而得的蛋白质。通过从天然来源或细胞培养物中提取而得到该酶。用于本发明制剂中的尿酸氧化酶可以根据例如US 3810820、DD 284 689、DD 296804、DD 300 781、DE 2 164 018、DE 1 517 742、FR 2 664286、GB 2 221 910、JP 76-007749、JP-75-030137、JP-84-023987、JP 73 018473、JP-47 029575、SU 565 935、US 4062731或EP 545 688等文献或者根据EP 435 776而获得。
术语“药学有效量”意指可产生治疗效应的任何量的尿酸氧化酶。
本发明的溶液含有药学有效量的尿酸氧化酶。这些溶液优选含有0.1毫克/毫升至50毫克/毫升的尿酸氧化酶，这取决于所需的剂量。尿酸氧化酶的浓度范围对于本发明并不重要，可以根据制剂的不同而改变。
本发明的溶液含有聚氧乙烯和聚氧丙烯型嵌段共聚物(称为Poloxamer 188)的非离子表面活性剂，其相应的分子式为HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H。该产品由I.C.I.公司以Synperonic F 68的名称销售，同时由B.A.S.F.公司以Pluronic F 68的名称销售。获得物理上稳定的尿酸氧化酶溶液所必需的Poloxamer 188含量在0.1毫克/毫升至10毫克/毫升之间，优选0.5毫克/毫升至5毫克/毫升之间。
该溶液的pH值优选在7.5和8.5之间。当pH＝8时，尿酸氧化酶在溶液中具有特别好的化学稳定性。
通常优选使用磷酸钠缓冲液来缓冲介质。缓冲液的浓度最好从5mM至100mM。
优选使用的缓冲液为pH＝8、浓度在5mM和100mM之间的磷酸钠缓冲液。
本发明的液体组合物优选是等渗的，并且最好含有获得等渗溶液所必须的赋形剂，例如甘露醇或丙氨酸。
该溶液可以含有甘露醇，优选的浓度在1毫克/毫升至50毫克/毫升之间。
特别是，该溶液可以含有丙氨酸，优选的浓度在1毫克/毫升至50毫克/毫升之间。
该溶液优选含有可维持溶液等渗性的任何比例的甘露醇和丙氨酸，优选1至50毫克/毫升的甘露醇和1至50毫克/毫升的丙氨酸。
该溶液最好含有约10.6毫克/毫升的甘露醇和约15.9毫克/毫升的丙氨酸。
本发明的液体组合物最好含有防止溶液被细菌污染所必须的防腐剂，例如苯甲醇、苯酚、间甲酚、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、氯化苄烷铵或氯苄乙铵。
该溶液可以通过将各组分直接溶于水中而得；或者将含有尿酸氧化酶的冻干物溶于含有Poloxamer 188的含水溶剂后而得；或者将含有尿酸氧化酶及Poloxamer 188的冻干物溶于含水溶剂后而得。
因此，本发明的另一主题是一种可溶于含水溶剂中的冻干组合物，该组合物含有尿酸氧化酶和Poloxamer 188，Poloxamer 188与尿酸氧化酶的重量比为0.01至50。
该冻干组合物最好另外含有一种如上述溶液的缓冲剂。
该组合物也可优选含有赋形剂，该赋形剂可以使将冻干物溶于一种含水溶剂后所得的水溶液具有等渗性，所述赋形剂是例如丙氨酸或甘露醇，赋形剂的含量根据所用溶媒的体积不同而改变。
下述实施例阐明本发明，但是并非限定本发明。
实施例1
通过将各组分溶于水中而制备尿酸氧化酶溶液尿酸氧化酶                     1.5毫克甘露醇                         10.6毫克L-丙氨酸                       15.9毫克磷酸氢二钠十二水合物           14.32毫克Poloxamer 188                  1毫克注射用水                       加至1毫升
实施例2
通过将尿酸氧化酶冻干物溶于含有Poloxamer 188的溶媒而制备尿酸氧化酶溶液。
冻干物组成：尿酸氧化酶                     1.5毫克甘露醇                         10.6毫克L-丙氨酸                       15.9毫克磷酸氢二钠十二水合物           14.32毫克
溶媒组成Poloxamer 188                  1毫克注射用水                       加至1毫升
实施例3
通过将含有Poloxamer 188的尿酸氧化酶冻干物溶于水中而制备尿酸氧化酶溶液。
冻干物组成：尿酸氧化酶                     1.5毫克甘露醇                         10.6毫克L-丙氨酸                       15.9毫克磷酸氢二钠十二水合物           14.32毫克Poloxamer                      1毫克
溶媒组成注射用水                       加至1毫升
本发明组合物的优越性可以通过比较不同的以尿酸氧化酶为基础的组合物的性质而阐明，这种比较总结在表I及附图中。组合物的制备
本发明的尿酸氧化酶溶液可以通过各种途径获得，例如：
—通过将含有磷酸钠缓冲液(pH＝8)的浓尿酸氧化酶水溶液与含有Poloxamer 188及选择性含有赋形剂(该赋形剂使混合溶液等渗)和选择性含有防腐剂的水溶液混合。
—通过将含有尿酸氧化酶、磷酸钠缓冲液(pH＝8)及诸如丙氨酸和甘露醇等的ballasting赋形剂(提供等渗性)的冻干物溶于含有Poloxamer 188和选择性含有防腐剂的含水溶剂中。
—通过将含有尿酸氧化酶、磷酸钠缓冲液(pH＝8)、诸如丙氨酸和甘露醇等的ballasting赋形剂及Poloxamer 188的冻干物溶于选择性含有防腐剂的含水溶剂中。
通过这三种方法获得的溶液可以进行无菌过滤。
所得溶液在25℃可保持其物理稳定性以及化学稳定性和尿酸氧化酶的酶活力达1个月。
可使用不同的分析方法测量不同参数，例如浊度或酶活力的定量测定。1.浊度测量：
尿酸氧化酶溶液的浊度通过Ratio Hach浊度计测定。浊度的结果以浊度单位(NTU)表示，其由美国公众健康协会的水及废水测定标准方法确定。浊度的测量表示了溶液中尿酸氧化酶的聚集度。2.尿酸氧化酶的酶活力的定量测定：
通过用分光光度测定法在30℃的恒温控制槽中监测292nm处尿酸的消失来确定尿酸氧化酶的酶活力(Legoux R.等人，J.Biol.Chem.，1992，267(12)8565-8570)。
实施例2中溶媒水溶液的稳定性试验是在25℃进行的。通过用水和用分别含有1毫克吐温80(Tween 80)或1毫克Poloxamer 188的溶剂溶解的本发明的再溶解水溶液(用足量的水使水溶液的体积达到1毫升)的稳定性示于下面表I中。
                                     表I：25℃再溶解水溶液的稳定性
时间 0 24小时 48小时
溶剂 外观 PH   酶活力EAU/ml  外观   PH   酶活力EAU/ml    外观   PH   酶活力EAU/ml
水 ＞IV 8.01    26.1  ＞IV   8.01    26.5    ＞IV   8.01    27.9
0.1％吐温80 II 8.0    26.0  II至III   8.0    28.1    III至IV   8.0    29.1
0.1％Poloxamer188 II 8.0    24.7  II   8.0    28.9    II   8.0    28.5
EAU：酶活力单位溶液的外观(乳光)是根据欧洲药典(II)V.6中的方法通过将待分析样品与对照悬浮液比较而确定的。
附图说明
附图1表示涡流搅拌1分钟后在24小时内五种尿酸氧化酶溶液(相应于本发明或非本发明)的浊度(NTU)变化，该变化是其非离子表面活性剂含量的函数。
组合物1：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物及10毫升注射用水。
组合物2：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物、10毫克多乙氧基醚80及10毫升注射用水。
组合物4(本发明)：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物、10毫克Poloxamer 188及10毫升注射用水。
组合物3：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物、100毫克多乙氧基醚80及10毫升注射用水。
组合物5(本发明)：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物、100毫克Poloxamer 188及10毫升注射用水。
附图2表示涡流搅拌1分钟后在24小时内六种含有Poloxamer 188的本发明尿酸氧化酶溶液的浊度(NTU)变化，该变化是其Poloxamer 188含量的函数。
组合物5：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物、100毫克Poloxamer 188及10毫升注射用水。
组合物4：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物、10毫克Poloxamer 188及10毫升注射用水。
组合物6：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物、7.5毫克Poloxamer 188及10毫升注射用水。
组合物7：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物、5毫克Poloxamer 188及10毫升注射用水。
组合物8：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物、2.5毫克Poloxamer 188及10毫升注射用水。
组合物9：15毫克尿酸氧化酶、106毫克甘露醇、159毫克L-丙氨酸、143.2毫克磷酸氢二钠十二水合物、1毫克Poloxamer 188及10毫升注射用水。

Claims (20)

1.物理稳定的药用液体组合物，该组合物在缓冲含水介质中含有尿酸氧化酶及0.1毫克/毫升至10毫克/毫升的Poloxamer 188。
2.权利要求1的组合物，该组合物含有0.5毫克/毫升至5毫克/毫升的Poloxamer 188。
3.权利要求1的组合物，该组合物另外含有丙氨酸。
4.权利要求3的组合物，该组合物中丙氨酸的含量为1毫克/毫升至50毫克/毫升。
5.权利要求1的组合物，该组合物另外含有甘露醇。
6.权利要求5的组合物，该组合物中甘露醇的含量为1毫克/毫升至50毫克/毫升。
7.权利要求1的组合物，该组合物另外含有丙氨酸和甘露醇。
8.权利要求7的组合物，该组合物含有1至50毫克/毫升的丙氨酸和1至50毫克/毫升的甘露醇。
9.权利要求8的组合物，该组合物含有15.9毫克/毫升的丙氨酸和10.6毫克/毫升的甘露醇。
10.权利要求1的组合物，该组合物是等渗的。
11.权利要求1的组合物，该组合物含有磷酸钠缓冲液。
12.权利要求1的组合物，其中缓冲液的浓度为5mM至100mM。
13.权利要求1的组合物，其pH值在7.5至8.5之间。
14.权利要求1的组合物，该组合物含有一种或多种选自苯酚、苯甲醇、间甲酚、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、氯化苄烷铵或氯苄乙铵的防腐剂。
15.权利要求1的组合物，该组合物通过将含有尿酸氧化酶的冻干物或含有尿酸氧化酶及Poloxamer 188的冻干物溶于一种含水溶剂中而得到。
16.权利要求1的组合物，该组合物是无菌的并且可以通过皮下、静脉内或肌内途径注射到人体或动物体内。
17.权利要求15或16的注射用组合物，其中冻干物的组成是：尿酸氧化酶                    1.5毫克甘露醇                        10.6毫克L-丙氨酸                      15.9毫克磷酸氢二钠十二水合物           14.32毫克溶媒水溶液的组成是：Poloxamer 188                 1毫克注射用水                      加至1毫升
18.可溶于含水溶剂中的冻干组合物，该组合物含有尿酸氧化酶和Poloxamer 188，Poloxamer 188与尿酸氧化酶的重量比为0.01至50。
19.权利要求18的冻干组合物，该组合物另外含有一种缓冲液。
20.权利要求18的冻干组合物，该组合物另外含有使冻干物溶于含水溶剂后所得水溶液等渗的赋形剂。
CN96110721A 1995-05-11 1996-05-10 含有尿酸氧化酶的稳定液体组合物及用于制备该液体组合物的冻干组合物 Expired - Lifetime CN1090972C (zh)

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