JP2950775B2 - 尿酸オキシダーゼ含有の安定した液体組成物およびその調製用凍結乾燥組成物 - Google Patents
尿酸オキシダーゼ含有の安定した液体組成物およびその調製用凍結乾燥組成物Info
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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-
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２５℃で安定、か
つ、撹拌後澄明である溶液の形態で提供される、尿酸オ
キシダーゼを含有する医薬上許容される液体製剤に関す
る。この溶液は、尿酸オキシダーゼを含有する凍結乾燥
物を溶媒に溶解することによっても得ることができる。
つ、撹拌後澄明である溶液の形態で提供される、尿酸オ
キシダーゼを含有する医薬上許容される液体製剤に関す
る。この溶液は、尿酸オキシダーゼを含有する凍結乾燥
物を溶媒に溶解することによっても得ることができる。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アラ
ントインは尿酸より１０倍溶解し易く、腎臓経路によっ
て容易に除去されるので、尿酸をアラントインに酸化す
るアスペルギルス・フラーブス（Ａspergillus flavu
s）から得られるタンパク質酵素である尿酸オキシダー
ゼ（尿酸酸素酸化還元酵素、ＥＣ１.７.３.３、Ｕox）
は、化学療法時の高尿酸血症の予防または治療に使用さ
れる［ラボウラー・ピー（Ｌaboureur Ｐ.）ら、Ｂull.
Ｓoc.Ｃhim. Ｂiol.、１９６８年、第５０巻、第８１
１−８２５頁；キッセル・ピー（Ｋissel Ｐ.）ら、ザ
・ランセット（Ｔhe Ｌancet）、１９７５年、Ｊ２５、
第２２９頁］。
ントインは尿酸より１０倍溶解し易く、腎臓経路によっ
て容易に除去されるので、尿酸をアラントインに酸化す
るアスペルギルス・フラーブス（Ａspergillus flavu
s）から得られるタンパク質酵素である尿酸オキシダー
ゼ（尿酸酸素酸化還元酵素、ＥＣ１.７.３.３、Ｕox）
は、化学療法時の高尿酸血症の予防または治療に使用さ
れる［ラボウラー・ピー（Ｌaboureur Ｐ.）ら、Ｂull.
Ｓoc.Ｃhim. Ｂiol.、１９６８年、第５０巻、第８１
１−８２５頁；キッセル・ピー（Ｋissel Ｐ.）ら、ザ
・ランセット（Ｔhe Ｌancet）、１９７５年、Ｊ２５、
第２２９頁］。
【０００３】尿酸オキシダーゼは分子量３４,１５２の
４つの同一単位からなる４量体酵素である。３０１個の
アミノ酸を含有する単一のポリペプチド鎖から形成され
る各単量体単位は、Ｎ末端でアセチル化され、ジスルフ
ィド架橋を有しない。溶液中での尿酸オキシダーゼの酵
素活性の安定性についての最適ｐＨはｐＨ＝８である
［バイオル・エー（Ｂayol Ａ.）ら、バイオフィジカル
・ケミストリー（Ｂiophys. Ｃhem.）、１９９５年、
（５４）、第２２９−３５頁に掲載受諾］。
４つの同一単位からなる４量体酵素である。３０１個の
アミノ酸を含有する単一のポリペプチド鎖から形成され
る各単量体単位は、Ｎ末端でアセチル化され、ジスルフ
ィド架橋を有しない。溶液中での尿酸オキシダーゼの酵
素活性の安定性についての最適ｐＨはｐＨ＝８である
［バイオル・エー（Ｂayol Ａ.）ら、バイオフィジカル
・ケミストリー（Ｂiophys. Ｃhem.）、１９９５年、
（５４）、第２２９−３５頁に掲載受諾］。
【０００４】このタンパク質をコードするｃＤＮＡは、
クローン化され、イー・コリ（Ｅ.coli）［レゴクス・
アール（Ｌegoux Ｒ.）ら、ジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.）、１９９
２年、第２６７巻（１２）、第８５６５−８５７０
頁］、アスペルギルス・フラーブス（Ａ. flavus）［チ
ェバレット・エル（Ｃhevalet Ｌ.）ら、カレント・ジ
ェネティクス（Ｃurr. Ｇenet.）、１９９２年、第２１
巻、第４４７−４５３頁］、およびサッカロミセス・セ
レビシエ（Ｓ. cerevisiae）［レプラトイス・ピー（Ｌ
eplatois Ｐ.）ら、ジーン（Ｇene）、１９９２年、第
１２２巻、第１３９−１４５頁］中で発現された。最良
の収率はサッカロミセス・セレビシエから得られ、組換
え尿酸オキシダーゼ（re-Ｕox）の製造にはこの酵母の
選択が好ましかった。可溶性の活性型で細胞内腔に蓄積
される組換え酵素は抽出され、次いで、医薬グレードが
得られるまで精製される。
クローン化され、イー・コリ（Ｅ.coli）［レゴクス・
アール（Ｌegoux Ｒ.）ら、ジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.）、１９９
２年、第２６７巻（１２）、第８５６５−８５７０
頁］、アスペルギルス・フラーブス（Ａ. flavus）［チ
ェバレット・エル（Ｃhevalet Ｌ.）ら、カレント・ジ
ェネティクス（Ｃurr. Ｇenet.）、１９９２年、第２１
巻、第４４７−４５３頁］、およびサッカロミセス・セ
レビシエ（Ｓ. cerevisiae）［レプラトイス・ピー（Ｌ
eplatois Ｐ.）ら、ジーン（Ｇene）、１９９２年、第
１２２巻、第１３９−１４５頁］中で発現された。最良
の収率はサッカロミセス・セレビシエから得られ、組換
え尿酸オキシダーゼ（re-Ｕox）の製造にはこの酵母の
選択が好ましかった。可溶性の活性型で細胞内腔に蓄積
される組換え酵素は抽出され、次いで、医薬グレードが
得られるまで精製される。
【０００５】ヒトに投与することができる製剤を得るた
めに、尿酸オキシダーゼを医薬組成物の形態で調製しな
ければならない。かかる組成物は、ずっと尿酸オキシダ
ーゼの酵素活性を保持していなければならない。一般
に、非常に多様な保存状態において酵素の生化学的完全
性および生物活性を保持するために、凍結乾燥形態で用
いられる。凍結乾燥された調製物は、これらの性質を対
応する液体調製物よりも良好に保持することがよく知ら
れている。凍結乾燥調製物は、非経口的経路によるヒト
への投与前に、医薬上許容される溶媒で希釈しなければ
ならない。それにもかかわらず、酵素を含有する液体組
成物は、物理的および化学的に安定であるとの条件下
で、より迅速に投与できるので、該液体組成物が好まし
いであろう。
めに、尿酸オキシダーゼを医薬組成物の形態で調製しな
ければならない。かかる組成物は、ずっと尿酸オキシダ
ーゼの酵素活性を保持していなければならない。一般
に、非常に多様な保存状態において酵素の生化学的完全
性および生物活性を保持するために、凍結乾燥形態で用
いられる。凍結乾燥された調製物は、これらの性質を対
応する液体調製物よりも良好に保持することがよく知ら
れている。凍結乾燥調製物は、非経口的経路によるヒト
への投与前に、医薬上許容される溶媒で希釈しなければ
ならない。それにもかかわらず、酵素を含有する液体組
成物は、物理的および化学的に安定であるとの条件下
で、より迅速に投与できるので、該液体組成物が好まし
いであろう。
【０００６】尿酸オキシダーゼ（ユリコザイム（Ｕrico
zume））を含有する既知の医薬製剤は、再構成用溶媒を
必要とする凍結乾燥された注射用調製物である。ユリコ
ザイムの凍結乾燥形態の組成物は、以下のとおりであ
る： 尿酸オキシダーゼ １０００単位 ８−アザ−２,６−ジオキソプリン一水和物 中性の無水炭酸ナトリウム ジナトリウムテトラセメート二水和物 ０.３７ｍｇ ラクトース。 再構成用溶媒の組成物は、以下のとおりである： リン酸二水素カリウム リン酸一水素カリウム グルコース 注射用水 適量加えて１ｍｌとする。 ［バイダル・ディクショナリー（Ｖidal dictionar
y）、パリ、第６１版、第１５５２頁、１９８５年］
zume））を含有する既知の医薬製剤は、再構成用溶媒を
必要とする凍結乾燥された注射用調製物である。ユリコ
ザイムの凍結乾燥形態の組成物は、以下のとおりであ
る： 尿酸オキシダーゼ １０００単位 ８−アザ−２,６−ジオキソプリン一水和物 中性の無水炭酸ナトリウム ジナトリウムテトラセメート二水和物 ０.３７ｍｇ ラクトース。 再構成用溶媒の組成物は、以下のとおりである： リン酸二水素カリウム リン酸一水素カリウム グルコース 注射用水 適量加えて１ｍｌとする。 ［バイダル・ディクショナリー（Ｖidal dictionar
y）、パリ、第６１版、第１５５２頁、１９８５年］
【０００７】凍結乾燥物を再構成溶媒に溶解した後、得
られた尿酸オキシダーゼ溶液は、線維状タンパク質沈澱
物が現れるまで、２５℃で保存しているうちに濁度が増
加することが観察される。溶液中でのこのタンパク質沈
澱物の形成は溶液の撹拌の時間および強度によって促進
される。得られた溶液は、物理学的に不安定である。
られた尿酸オキシダーゼ溶液は、線維状タンパク質沈澱
物が現れるまで、２５℃で保存しているうちに濁度が増
加することが観察される。溶液中でのこのタンパク質沈
澱物の形成は溶液の撹拌の時間および強度によって促進
される。得られた溶液は、物理学的に不安定である。
【０００８】非イオン性界面活性分子の可溶化の性質は
当業者によく知られているが、タンパク質と非イオン性
界面活性剤との間の相互作用は、より特異的であり、文
献に開示されている。ＥＰ特許２１１ ６０１には、注
射用成長ホルモン調製物の安定化における非イオン性界
面活性分子であるある種のブロック共重合体の使用が開
示されている。成長ホルモンは、平均分子量が１１００
ないし４０,０００の間のポリオキシエチレンおよびポ
リオキシプロピレン単位を含有するブロック共重合体に
よって形成されるゲル化マトリックスにおいて安定化さ
れる。米国特許第４,７８３,４４１号には、ｐＨ６.８
ないし８の溶液中でわずかに親水性の基およびわずかに
疎水性の基を互い違いにすることからなる界面活性分子
の５００ｐｐｍまでの範囲の量を添加することによっ
て、水溶液中でのインスリンのごときタンパク質の変性
を防止する方法が開示されている。米国特許第５,０９
６,８８５号には、ヒト成長ホルモン、グリシン、マン
ニトール、非イオン性界面活性剤および緩衝液を含有す
る凍結乾燥される溶液の組成物が開示されている。
当業者によく知られているが、タンパク質と非イオン性
界面活性剤との間の相互作用は、より特異的であり、文
献に開示されている。ＥＰ特許２１１ ６０１には、注
射用成長ホルモン調製物の安定化における非イオン性界
面活性分子であるある種のブロック共重合体の使用が開
示されている。成長ホルモンは、平均分子量が１１００
ないし４０,０００の間のポリオキシエチレンおよびポ
リオキシプロピレン単位を含有するブロック共重合体に
よって形成されるゲル化マトリックスにおいて安定化さ
れる。米国特許第４,７８３,４４１号には、ｐＨ６.８
ないし８の溶液中でわずかに親水性の基およびわずかに
疎水性の基を互い違いにすることからなる界面活性分子
の５００ｐｐｍまでの範囲の量を添加することによっ
て、水溶液中でのインスリンのごときタンパク質の変性
を防止する方法が開示されている。米国特許第５,０９
６,８８５号には、ヒト成長ホルモン、グリシン、マン
ニトール、非イオン性界面活性剤および緩衝液を含有す
る凍結乾燥される溶液の組成物が開示されている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の主題は、緩衝化
水性媒質中の０.１ｍｇ／ｍｌないし１０ｍｇ／ｍｌの
酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロック共重合
体、ポロキサマー（Ｐoloxamer）１８８を含有する尿酸
オキシダーゼ溶液の医薬上許容される液体組成物であ
る。この組成物は、激しい撹拌後、または、２５℃での
少なくとも４８時間から１年間までの保存後、澄明であ
り、かつ、物理的および化学的に安定である。
水性媒質中の０.１ｍｇ／ｍｌないし１０ｍｇ／ｍｌの
酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロック共重合
体、ポロキサマー（Ｐoloxamer）１８８を含有する尿酸
オキシダーゼ溶液の医薬上許容される液体組成物であ
る。この組成物は、激しい撹拌後、または、２５℃での
少なくとも４８時間から１年間までの保存後、澄明であ
り、かつ、物理的および化学的に安定である。
【００１０】この形態によって得られる利点は、臨床使
用をより簡潔にすることであり、それは、直接投与でき
る可能性、およびその直接投与形態において非常に長期
間保存できる可能性に関係する。
用をより簡潔にすることであり、それは、直接投与でき
る可能性、およびその直接投与形態において非常に長期
間保存できる可能性に関係する。
【００１１】もう一つの利点は、本発明による組成物が
溶液内のタンパク質フィラメントの沈澱を回避する性質
を有するので、注射される溶液中でのタンパク質フィラ
メントの沈澱を防止するために通常必要な取扱い注意に
関する特別な説明がないことである。
溶液内のタンパク質フィラメントの沈澱を回避する性質
を有するので、注射される溶液中でのタンパク質フィラ
メントの沈澱を防止するために通常必要な取扱い注意に
関する特別な説明がないことである。
【００１２】本発明の水性液体組成物は、澄明で安定で
無菌で医薬上許容され、ヒトまたは動物の皮下、静脈内
または筋肉内経路によって注射することができる。
無菌で医薬上許容され、ヒトまたは動物の皮下、静脈内
または筋肉内経路によって注射することができる。
【００１３】本発明において、尿酸オキシダーゼなる用
語が天然株または遺伝子工学によって突然変異させられ
た株の発酵によって得られるタンパク質を示すことは明
らかに理解される。従って、その酵素は天然原料の抽出
または細胞培養からの抽出によって製造される。例え
ば、本発明の調製物において用いられる尿酸オキシダー
ゼは、ＵＳ ３,８１０，８２０、ＤＤ ２８４ ６８９、
ＤＤ ２９６ ８０４、ＤＤ ３００ ７８１、ＤＥ ２ １
６４ ０１８、ＤＥ １ ５１７ ７４２、ＦＲ ２６６４
２８６、ＧＢ ２ ２２１ ９１０、ＪＰ ７６−００７７
４９、ＪＰ−７５−０３０１３７、ＪＰ−８４−０２３
９８７、ＪＰ ７３ ０１８４７３、ＪＰ−４７ ０２９
５７５、ＳＵ ５６５ ９３５、ＵＳ ４,０６２,７３
１、またはＥＰ ５４５ ６８８、またはＥＰ ４３５ ７
７６によって得ることができる。
語が天然株または遺伝子工学によって突然変異させられ
た株の発酵によって得られるタンパク質を示すことは明
らかに理解される。従って、その酵素は天然原料の抽出
または細胞培養からの抽出によって製造される。例え
ば、本発明の調製物において用いられる尿酸オキシダー
ゼは、ＵＳ ３,８１０，８２０、ＤＤ ２８４ ６８９、
ＤＤ ２９６ ８０４、ＤＤ ３００ ７８１、ＤＥ ２ １
６４ ０１８、ＤＥ １ ５１７ ７４２、ＦＲ ２６６４
２８６、ＧＢ ２ ２２１ ９１０、ＪＰ ７６−００７７
４９、ＪＰ−７５−０３０１３７、ＪＰ−８４−０２３
９８７、ＪＰ ７３ ０１８４７３、ＪＰ−４７ ０２９
５７５、ＳＵ ５６５ ９３５、ＵＳ ４,０６２,７３
１、またはＥＰ ５４５ ６８８、またはＥＰ ４３５ ７
７６によって得ることができる。
【００１４】医薬上の有効量という語は、治療効果を生
じる尿酸オキシダーゼの量を示す。
じる尿酸オキシダーゼの量を示す。
【００１５】本発明による溶液は、医薬上の有効量の尿
酸オキシダーゼを含有する。これらの溶液は、所望され
る投与に応じて、好ましくは尿酸オキシダーゼ０.１ｍ
ｇ／ｍｌないし５０ｍｇ／ｍｌを含有する。本発明につ
いては尿酸オキシダーゼの濃度範囲は重要ではなく、調
製物によって変化しうる。
酸オキシダーゼを含有する。これらの溶液は、所望され
る投与に応じて、好ましくは尿酸オキシダーゼ０.１ｍ
ｇ／ｍｌないし５０ｍｇ／ｍｌを含有する。本発明につ
いては尿酸オキシダーゼの濃度範囲は重要ではなく、調
製物によって変化しうる。
【００１６】本発明による溶液は、ポロキサマー１８８
として知られており、式ＨＯ(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)75(ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)ＣＨ2Ｏ)30(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)75Ｈに対応するポリオキ
シエチレンおよびポリオキシプロピレン型のブロック共
重合体の非イオン性界面活性剤を含有する。この製品
は、シンペロニック（Ｓynperonic）Ｆ６８という名の
下にアイ・シー・アイ（Ｉ.Ｃ.Ｉ）社によって、および
プルロニック（Ｐluronic）Ｆ６８という名の下にビー
・エイ・エス・エフ（Ｂ.Ａ.Ｓ.Ｆ）社によって市販さ
れている。物理的に安定な尿酸オキシダーゼ溶液を得る
ために必要なポロキサマーの量は、０.１ｍｇ／ｍｌな
いし１０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０.５ｍｇ／ｍ
ｌないし５ｍｇ／ｍｌである。
として知られており、式ＨＯ(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)75(ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)ＣＨ2Ｏ)30(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)75Ｈに対応するポリオキ
シエチレンおよびポリオキシプロピレン型のブロック共
重合体の非イオン性界面活性剤を含有する。この製品
は、シンペロニック（Ｓynperonic）Ｆ６８という名の
下にアイ・シー・アイ（Ｉ.Ｃ.Ｉ）社によって、および
プルロニック（Ｐluronic）Ｆ６８という名の下にビー
・エイ・エス・エフ（Ｂ.Ａ.Ｓ.Ｆ）社によって市販さ
れている。物理的に安定な尿酸オキシダーゼ溶液を得る
ために必要なポロキサマーの量は、０.１ｍｇ／ｍｌな
いし１０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは０.５ｍｇ／ｍ
ｌないし５ｍｇ／ｍｌである。
【００１７】溶液のｐＨは、好ましくは７.５ないし８.
５である。ｐＨ＝８の場合、尿酸オキシダーゼは溶液中
で化学的に特に安定である。
５である。ｐＨ＝８の場合、尿酸オキシダーゼは溶液中
で化学的に特に安定である。
【００１８】一般的に、媒質の緩衝化のためのリン酸ナ
トリウム緩衝液の使用が好ましい。緩衝液の濃度は有利
には５ｍＭないし１００ｍＭである。使用される好まし
い緩衝液は、５ｍＭないし１００ｍＭの濃度のｐＨ＝８
のリン酸ナトリウム緩衝液である。
トリウム緩衝液の使用が好ましい。緩衝液の濃度は有利
には５ｍＭないし１００ｍＭである。使用される好まし
い緩衝液は、５ｍＭないし１００ｍＭの濃度のｐＨ＝８
のリン酸ナトリウム緩衝液である。
【００１９】本発明による液体組成物は、好ましくは等
張であり、有利には、等張溶液を得るために必要な、マ
ンニトールまたはアラニンのごとき賦形剤からなる。特
に、溶液は、好ましくは１ｍｇ／ｍｌないし５０ｍｇ／
ｍｌの濃度のマンニトールを含有してもよい。特に、溶
液は、好ましくは１ｍｇ／ｍｌないし５０ｍｇ／ｍｌの
濃度のアラニンを含有してもよい。溶液は、好ましく
は、溶液の等張性を保持するいずれかの比率でマンニト
ールおよびアラニンを含有し、好ましくは、マンニトー
ル１ないし５０ｍｇ／ｍｌおよびアラニン１ないし５０
ｍｇ／ｍｌを含有する。溶液は、有利には、マンニトー
ル約１０.６ｍｇ／ｍｌおよびアラニン約１５.９ｍｇ／
ｍｌを含有する。
張であり、有利には、等張溶液を得るために必要な、マ
ンニトールまたはアラニンのごとき賦形剤からなる。特
に、溶液は、好ましくは１ｍｇ／ｍｌないし５０ｍｇ／
ｍｌの濃度のマンニトールを含有してもよい。特に、溶
液は、好ましくは１ｍｇ／ｍｌないし５０ｍｇ／ｍｌの
濃度のアラニンを含有してもよい。溶液は、好ましく
は、溶液の等張性を保持するいずれかの比率でマンニト
ールおよびアラニンを含有し、好ましくは、マンニトー
ル１ないし５０ｍｇ／ｍｌおよびアラニン１ないし５０
ｍｇ／ｍｌを含有する。溶液は、有利には、マンニトー
ル約１０.６ｍｇ／ｍｌおよびアラニン約１５.９ｍｇ／
ｍｌを含有する。
【００２０】有利には、本発明による液体組成物は、詳
細にはベンジルアルコール、フェノール、メタ−クレゾ
ール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザ
ルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムのごとき、溶液の
細菌学的保存のために必要な保存剤からなる。
細にはベンジルアルコール、フェノール、メタ−クレゾ
ール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザ
ルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムのごとき、溶液の
細菌学的保存のために必要な保存剤からなる。
【００２１】溶液は、水中で構成物を溶解することによ
って；または尿酸オキシダーゼを含有する凍結乾燥物を
ポロキサマー１８８を含有する水性溶媒によって再構成
した後；または尿酸オキシダーゼおよびポロキサマー１
８８を含有する凍結乾燥物を水性溶媒によって再構成し
た後、直接得ることができる。
って；または尿酸オキシダーゼを含有する凍結乾燥物を
ポロキサマー１８８を含有する水性溶媒によって再構成
した後；または尿酸オキシダーゼおよびポロキサマー１
８８を含有する凍結乾燥物を水性溶媒によって再構成し
た後、直接得ることができる。
【００２２】この点で、本発明のもう一つの主題は、水
性溶媒に溶解される凍結乾燥組成物であり、それは尿酸
オキシダーゼおよびポロキサマー１８８を、尿酸オキシ
ダーゼに対するポロキサマー１８８の重量比が０.０１
ないし５０で含有する。
性溶媒に溶解される凍結乾燥組成物であり、それは尿酸
オキシダーゼおよびポロキサマー１８８を、尿酸オキシ
ダーゼに対するポロキサマー１８８の重量比が０.０１
ないし５０で含有する。
【００２３】凍結乾燥組成物は、有利には、さらに溶液
について上記したごとき緩衝液を含有してもよい。ま
た、有利には、凍結乾燥物を水性溶媒に溶解することに
よって得られる水溶液の等張性を提供する、例えば、ア
ラニンまたはマンニトールのごとき賦形剤からなり、そ
の量は、使用する再構成用溶媒の体積によって変化す
る。
について上記したごとき緩衝液を含有してもよい。ま
た、有利には、凍結乾燥物を水性溶媒に溶解することに
よって得られる水溶液の等張性を提供する、例えば、ア
ラニンまたはマンニトールのごとき賦形剤からなり、そ
の量は、使用する再構成用溶媒の体積によって変化す
る。
【００２４】以下の実施例は、本発明を説明するが、そ
れを限定するものではない。
れを限定するものではない。
【００２５】
実施例１ 水に成分を溶解させることにより調製される尿酸オキシ
ダーゼ溶液 尿酸オキサダーゼ・・・・・・・・・・・・ １.５ｍｇ マンニトール・・・・・・・・・・・・・・１０.６ｍｇ Ｌ−アラニン・・・・・・・・・・・・・・１５.９ｍｇ リン酸二水素ナトリウム１２水和物・・・・１４.３２ｍｇ ポロキサマー１８８・・・・・・・・・・・ １ｍｇ 注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・適量添加して１ｍｌとする。
ダーゼ溶液 尿酸オキサダーゼ・・・・・・・・・・・・ １.５ｍｇ マンニトール・・・・・・・・・・・・・・１０.６ｍｇ Ｌ−アラニン・・・・・・・・・・・・・・１５.９ｍｇ リン酸二水素ナトリウム１２水和物・・・・１４.３２ｍｇ ポロキサマー１８８・・・・・・・・・・・ １ｍｇ 注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・適量添加して１ｍｌとする。
【００２６】実施例２ ポロキサマー１８８を含有する水性再構成用溶媒により
再構成される尿酸オキシダーゼ凍結乾燥物から調製され
る尿酸オキシダーゼ溶液 凍結乾燥物の組成： 尿酸オキシダーゼ・・・・・・・・・・・・ １.５ｍｇ マンニトール・・・・・・・・・・・・・・１０.６ｍｇ Ｌ−アラニン・・・・・・・・・・・・・・１５.９ｍｇ リン酸二水素ナトリウム１２水和物・・・・１４.３２ｍｇ 再構成用溶媒の組成： ポロキサマー１８８・・・・・・・・・・・１ｍｇ 注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・適量添加して１ｍｌとする。
再構成される尿酸オキシダーゼ凍結乾燥物から調製され
る尿酸オキシダーゼ溶液 凍結乾燥物の組成： 尿酸オキシダーゼ・・・・・・・・・・・・ １.５ｍｇ マンニトール・・・・・・・・・・・・・・１０.６ｍｇ Ｌ−アラニン・・・・・・・・・・・・・・１５.９ｍｇ リン酸二水素ナトリウム１２水和物・・・・１４.３２ｍｇ 再構成用溶媒の組成： ポロキサマー１８８・・・・・・・・・・・１ｍｇ 注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・適量添加して１ｍｌとする。
【００２７】実施例３ 水により再構成されるポロキサマー１８８含有尿酸オキ
シダーゼ凍結乾燥物から調製される尿酸オキシダーゼ溶
液 凍結乾燥物の組成： 尿酸オキシダーゼ・・・・・・・・・・・・ １.５ｍｇ マンニトール・・・・・・・・・・・・・・１０.６ｍｇ Ｌ−アラニン・・・・・・・・・・・・・・１５.９ｍｇ リン酸二水素ナトリウム１２水和物・・・・１４.３２ｍｇ ポロキサマー１８８・・・・・・・・・・・ １ｍｇ 再構成用溶媒の組成： 注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・適量添加して１ｍｌとする。
シダーゼ凍結乾燥物から調製される尿酸オキシダーゼ溶
液 凍結乾燥物の組成： 尿酸オキシダーゼ・・・・・・・・・・・・ １.５ｍｇ マンニトール・・・・・・・・・・・・・・１０.６ｍｇ Ｌ−アラニン・・・・・・・・・・・・・・１５.９ｍｇ リン酸二水素ナトリウム１２水和物・・・・１４.３２ｍｇ ポロキサマー１８８・・・・・・・・・・・ １ｍｇ 再構成用溶媒の組成： 注射用水・・・・・・・・・・・・・・・・適量添加して１ｍｌとする。
【００２８】本発明組成物の利点は、尿酸オキシダーゼ
に基づく種々の組成物の特性を比較することにより示さ
れるであろう。該比較を表１および添付図面に示す。
に基づく種々の組成物の特性を比較することにより示さ
れるであろう。該比較を表１および添付図面に示す。
【００２９】組成物の調製本発明による尿酸オキシダー
ゼ溶液は、種々の方法により、例えば、 − リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝８）を含有する濃
尿酸オキシダーゼ水溶液をポロキサマー１８８および所
望により混合溶液の等張性を与える担体および所望によ
り保存剤を含有する水溶液と混合することにより、 − 尿酸オキシダーゼ含有凍結乾燥物、ｐＨ＝８のリン
酸ナトリウムバッファー、およびアラニンならびにマン
ニトールのごとき等張性を与えるバラスティング賦形剤
をポロキサマー１８８および所望により保存剤を含有す
る水溶液に溶解することにより、 − 尿酸オキシダーゼ含有凍結乾燥物、ｐＨ＝８のリン
酸ナトリウムバッファー、およびアラニンならびにマン
ニトールのごときバラスティング賦形剤をポロキサマー
１８８を所望により保存剤を含有していてもよい水溶液
に溶解することにより得ることができる。
ゼ溶液は、種々の方法により、例えば、 − リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝８）を含有する濃
尿酸オキシダーゼ水溶液をポロキサマー１８８および所
望により混合溶液の等張性を与える担体および所望によ
り保存剤を含有する水溶液と混合することにより、 − 尿酸オキシダーゼ含有凍結乾燥物、ｐＨ＝８のリン
酸ナトリウムバッファー、およびアラニンならびにマン
ニトールのごとき等張性を与えるバラスティング賦形剤
をポロキサマー１８８および所望により保存剤を含有す
る水溶液に溶解することにより、 − 尿酸オキシダーゼ含有凍結乾燥物、ｐＨ＝８のリン
酸ナトリウムバッファー、およびアラニンならびにマン
ニトールのごときバラスティング賦形剤をポロキサマー
１８８を所望により保存剤を含有していてもよい水溶液
に溶解することにより得ることができる。
【００３０】これら３つの方法により得られた溶液は、
濾過滅菌することができる。
濾過滅菌することができる。
【００３１】該溶液は、２５℃において１ヶ月間、それ
らの物理的安定性ならびに尿素オキシダーゼの化学的安
定性および酵素活性を保持する。
らの物理的安定性ならびに尿素オキシダーゼの化学的安
定性および酵素活性を保持する。
【００３２】異なる分析方法が、異なるパラメータ、例
えば、濁度を測定するために、あるいは酵素活性の定量
的測定のために用いられている。
えば、濁度を測定するために、あるいは酵素活性の定量
的測定のために用いられている。
【００３３】１．濁度の測定：尿酸オキシダーゼ溶液の
濁度は、レイシオ・ハッチ（Ｒatio Ｈach）濁度計によ
って測定される。該濁度は、アメリカン・パブリック・
ヘルス・アソシエーションの水および排水の試験に関す
る標準法により定義されているネフェロメトリック・タ
ービディティー・ユニット（ＮＴＵ）で示される。濁度
の測定は、溶液中の尿酸オキシダーゼの凝集の程度を示
す。
濁度は、レイシオ・ハッチ（Ｒatio Ｈach）濁度計によ
って測定される。該濁度は、アメリカン・パブリック・
ヘルス・アソシエーションの水および排水の試験に関す
る標準法により定義されているネフェロメトリック・タ
ービディティー・ユニット（ＮＴＵ）で示される。濁度
の測定は、溶液中の尿酸オキシダーゼの凝集の程度を示
す。
【００３４】２．尿酸オキシダーゼの酵素活性の定量的
測定：尿酸オキシダーゼの酵素活性は、２９２nmにおけ
る尿酸の消失をモニターすることにより、３０℃にサー
モスタットで調節されたセル中で分光学的測定法により
測定される［レグー・アール（Ｌegoux Ｒ.）ら、ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ. Ｂ
iol. Ｃhem.）、１９９２年、第２６７巻（１２）、第
８５６５−８５７０頁］。
測定：尿酸オキシダーゼの酵素活性は、２９２nmにおけ
る尿酸の消失をモニターすることにより、３０℃にサー
モスタットで調節されたセル中で分光学的測定法により
測定される［レグー・アール（Ｌegoux Ｒ.）ら、ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ. Ｂ
iol. Ｃhem.）、１９９２年、第２６７巻（１２）、第
８５６５−８５７０頁］。
【００３５】実施例２に従って再構成された水溶液の安
定性試験は、２５℃において行った。水および充分量の
水と一緒にそれぞれポリソルベート８０（トゥイーン８
０）１ｍｇまたは本発明ポロキサマー１８８ １ｍｇを
含有する溶媒に溶解することにより再構成された水溶液
の安定性を下記「表１」に示す。
定性試験は、２５℃において行った。水および充分量の
水と一緒にそれぞれポリソルベート８０（トゥイーン８
０）１ｍｇまたは本発明ポロキサマー１８８ １ｍｇを
含有する溶媒に溶解することにより再構成された水溶液
の安定性を下記「表１」に示す。
【００３６】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明による、または本発明によらない５種
の尿酸オキシダーゼ溶液の、１分間渦巻き撹拌した後の
ＮＴＵで表した濁度の２４時間にわたる変化を、非イオ
ン性界面活性剤含量の関数として示す。 組成物１：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、および注射用水１０
ｍｌ。 組成物２：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポリソルベート８０
１０ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。 組成物３：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポリソルベート８０
１００ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。 組成物４（本発明による）：尿酸オキシダーゼ１５ｍ
ｇ、マンニトール１０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍ
ｇ、リン酸二水素ナトリウム１２水和物１４３.２ｍ
ｇ、ポロキサマー１８８ １０ｍｇ、および注射用水１
０ｍｌ。 組成物５（本発明による）：尿酸オキシダーゼ１５ｍ
ｇ、マンニトール１０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍ
ｇ、リン酸二水素ナトリウム１２水和物１４３.２ｍ
ｇ、ポロキサマー１８８ １００ｍｇ、および注射用水
１０ｍｌ。
の尿酸オキシダーゼ溶液の、１分間渦巻き撹拌した後の
ＮＴＵで表した濁度の２４時間にわたる変化を、非イオ
ン性界面活性剤含量の関数として示す。 組成物１：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、および注射用水１０
ｍｌ。 組成物２：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポリソルベート８０
１０ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。 組成物３：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポリソルベート８０
１００ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。 組成物４（本発明による）：尿酸オキシダーゼ１５ｍ
ｇ、マンニトール１０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍ
ｇ、リン酸二水素ナトリウム１２水和物１４３.２ｍ
ｇ、ポロキサマー１８８ １０ｍｇ、および注射用水１
０ｍｌ。 組成物５（本発明による）：尿酸オキシダーゼ１５ｍ
ｇ、マンニトール１０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍ
ｇ、リン酸二水素ナトリウム１２水和物１４３.２ｍ
ｇ、ポロキサマー１８８ １００ｍｇ、および注射用水
１０ｍｌ。
【図２】 本発明によるポロキサマー１８８を含有する
６種の尿酸オキシダーゼ溶液の、１分間渦巻き撹拌した
後のＮＴＵで表した濁度の２４時間にわたる変化を、そ
れらのポロキサマー１８８含量の関数として示す。 組成物５：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
１００ｍｇ、および注射用水１０ｍｌ。 組成物４：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
１０ｍｇ、および注射用水１０ｍｌ。 組成物６：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
７.５ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。 組成物７：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
５ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。 組成物８：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
２.５ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。 組成物９：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
１ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。
６種の尿酸オキシダーゼ溶液の、１分間渦巻き撹拌した
後のＮＴＵで表した濁度の２４時間にわたる変化を、そ
れらのポロキサマー１８８含量の関数として示す。 組成物５：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
１００ｍｇ、および注射用水１０ｍｌ。 組成物４：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
１０ｍｇ、および注射用水１０ｍｌ。 組成物６：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
７.５ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。 組成物７：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
５ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。 組成物８：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
２.５ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。 組成物９：尿酸オキシダーゼ１５ｍｇ、マンニトール１
０６ｍｇ、Ｌ−アラニン１５９ｍｇ、リン酸二水素ナト
リウム１２水和物１４３.２ｍｇ、ポロキサマー１８８
１ｍｇおよび注射用水１０ｍｌ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/16 Ｊ 47/16 47/18 Ｋ 47/18 47/34 Ｊ 47/34 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｅ //(Ａ６１Ｋ 47/34 47:16 47:10） (72)発明者 ティエリー・ブルイル フランス34080モンペリエ、アヴニュ ー・ドゥ・ルイスヴィル72番 (72)発明者 パトリス・デュパン フランス31520ラモンヴィル・サン・タ ニェ、アヴニュー・サン−エグズペリィ ３番 (56)参考文献 特開 昭62−10021（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−148298（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−179833（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−53361（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−121223（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−128319（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−500592（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／16555（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／15736（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A16K 38/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】 緩衝化水性媒質中に尿酸オキシダーゼお
よび０.１ｍｇ／ｍｌないし１０ｍｇ／ｍｌのポロキサ
マー１８８を含有する物理的に安定な液体医薬組成物。 - 【請求項２】 ０.５ｍｇ／ｍｌないし５ｍｇ／ｍｌの
ポロキサマー１８８を含有する請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 さらにアラニンを含有する請求項１記載
の組成物。 - 【請求項４】 アラニンの量が１ｍｇ／ｍｌないし５０
ｍｇ／ｍｌである請求項３記載の組成物。 - 【請求項５】 さらにマンニトールを含有する請求項１
記載の組成物。 - 【請求項６】 マンニトールの量が１ｍｇ／ｍｌないし
５０ｍｇ／ｍｌである請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】 さらにアラニンおよびマンニトールを含
有する請求項１記載の組成物。 - 【請求項８】 １ないし５０ｍｇ／ｍｌのアラニンおよ
び１ないし５０ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含有する請
求項７記載の組成物。 - 【請求項９】 １５.９ｍｇ／ｍｌのアラニンおよび１
０.６ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含有する請求項８記
載の組成物。 - 【請求項１０】 等張である請求項１記載の組成物。
- 【請求項１１】 リン酸ナトリウム緩衝液を含有する請
求項１記載の組成物。 - 【請求項１２】 緩衝液の濃度が５ｍＭないし１００ｍ
Ｍの間である請求項１記載の組成物。 - 【請求項１３】 ｐＨが７.５ないし８.５の間である請
求項１記載の組成物。 - 【請求項１４】 フェノール、ベンジルアルコール、メ
タ−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、
塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムから選
択される１つまたは複数の保存剤を含有する請求項１記
載の組成物。 - 【請求項１５】 凍結乾燥物を水性溶媒に溶解すること
によって得られる請求項１記載の組成物。 - 【請求項１６】 滅菌され、皮下、静脈注射または筋肉
注射の経路でヒトまたは動物に注射可能である請求項１
記載の組成物。 - 【請求項１７】 凍結乾燥物の組成が 尿酸オキシダーゼ １.５ｍｇ マンニトール １０.６ｍｇ Ｌ−アラニン １５.９ｍｇ リン酸二水素ナトリウム１２水和物 １４.３２ｍｇ であり、水性再構成用溶媒の組成が ポロキサマー１８８ １ｍｇ 注射用水 適量添加して１ｍｌとする である請求項１５および１６記載の注射可能な組成物。
- 【請求項１８】 尿酸オキシダーゼに対するポロキサマ
ー１８８の重量比０.０１ないし５０で、尿酸オキシダ
ーゼおよびポロキサマー１８８を含有する、水性溶媒に
溶解されるための凍結乾燥組成物。 - 【請求項１９】 さらに緩衝液を含有する請求項１８記
載の凍結乾燥組成物。 - 【請求項２０】 凍結乾燥物を水性溶媒に溶解すること
によって得られる水溶液に等張性を与える賦形剤をさら
に含有する請求項１８記載の凍結乾燥組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9505606A FR2733914B1 (fr) | 1995-05-11 | 1995-05-11 | Composition de liquide stable contenant de l'urate oxydase et composition lyophilisee pour sa preparation |
| FR9505606 | 1995-05-11 | ||
| US08/644,163 US5811096A (en) | 1995-05-11 | 1996-05-10 | Stable liquid composition containing urate oxidase and lyophilized composition for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0925242A JPH0925242A (ja) | 1997-01-28 |
| JP2950775B2 true JP2950775B2 (ja) | 1999-09-20 |
Family
ID=26231954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8152802A Expired - Lifetime JP2950775B2 (ja) | 1995-05-11 | 1996-05-10 | 尿酸オキシダーゼ含有の安定した液体組成物およびその調製用凍結乾燥組成物 |
Country Status (24)
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| EP (1) | EP0742013B1 (ja) |
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| BR (1) | BR1100337A (ja) |
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| CZ (1) | CZ290799B6 (ja) |
| DE (1) | DE69604009T2 (ja) |
| DK (1) | DK0742013T3 (ja) |
| EA (1) | EA000024B1 (ja) |
| ES (1) | ES2137635T3 (ja) |
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| GR (1) | GR3031896T3 (ja) |
| HU (1) | HU225147B1 (ja) |
| IL (1) | IL118171A (ja) |
| NO (1) | NO315261B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ286554A (ja) |
| PL (1) | PL184135B1 (ja) |
| SG (1) | SG42355A1 (ja) |
| SI (1) | SI0742013T1 (ja) |
| TW (1) | TW420614B (ja) |
| ZA (1) | ZA963683B (ja) |
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| DK1588716T3 (da) * | 1998-08-06 | 2011-05-23 | Mountain View Pharmaceuticals | Peg-uratoxidase-konjugater og anvendelse deraf |
| US6783965B1 (en) * | 2000-02-10 | 2004-08-31 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates |
| FR2782455B3 (fr) * | 1998-08-20 | 2000-09-15 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique injectable a base d'un sel pharmaceutiquement acceptable du clopidogrel ou de ticlopidine |
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| CA2526099C (en) * | 2003-06-20 | 2013-02-05 | Ares Trading Sa | Freeze-dried fsh / lh formulations |
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| HU229626B1 (hu) | 2005-04-11 | 2014-03-28 | Savient Pharmaceuticals | Urát oxidáz változat és alkalmazása |
| US20080159976A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-07-03 | Jacob Hartman | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| US8148123B2 (en) * | 2005-04-11 | 2012-04-03 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
| CN1864744B (zh) * | 2005-05-18 | 2010-09-29 | 杭州北斗生物技术有限公司 | 含有尿酸氧化酶的药用制剂 |
| US20090081122A1 (en) * | 2005-05-23 | 2009-03-26 | Universite De Geneve | Injectable superparamagnetic nanoparticles for treatment by hyperthermia and use for forming an hyperthermic implant |
| HU230758B1 (hu) | 2006-04-12 | 2018-03-28 | Crealta Pharmaceuticals LLC 100% | Fehérjék tisztítása kationos felületaktív anyaggal |
| HUP1200205A3 (en) | 2009-06-25 | 2012-09-28 | Savient Pharmaceuticals | Method and kits for perdicting infusion reaction risk and antibody-mediated low of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricare therapy |
| CN105412942B (zh) * | 2015-12-23 | 2019-02-26 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 聚乙二醇化的重组产朊假丝酵母尿酸氧化酶冻干注射剂 |
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