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ES2962373T3 - Uso de aminoácidos como compuestos estabilizadores en composiciones farmacéuticas que contienen altas concentraciones de agentes terapéuticos basados en proteínas - Google Patents

Uso de aminoácidos como compuestos estabilizadores en composiciones farmacéuticas que contienen altas concentraciones de agentes terapéuticos basados en proteínas Download PDF

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ES2962373T3
ES2962373T3 ES17782960T ES17782960T ES2962373T3 ES 2962373 T3 ES2962373 T3 ES 2962373T3 ES 17782960 T ES17782960 T ES 17782960T ES 17782960 T ES17782960 T ES 17782960T ES 2962373 T3 ES2962373 T3 ES 2962373T3
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas mejoradas que contienen altas concentraciones de una o más biomoléculas proteicas. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen una o más moléculas de aminoácidos, particularmente arginina, alanina, glicina, lisina o prolina, o derivados y sales de los mismos, o mezclas de los mismos, como compuestos estabilizantes. La inclusión de dichos compuestos estabilizantes disminuye el tiempo de reconstitución mientras mejora y/o mantiene la estabilidad a largo plazo de la biomolécula proteica, para facilitar el tratamiento, manejo, mejora y/o prevención de una enfermedad o afección mediante la composición farmacéutica. La invención se refiere particularmente a composiciones farmacéuticas que carecen, o carecen sustancialmente, de un agente estabilizante de azúcar. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de aminoácidos como compuestos estabilizadores en composiciones farmacéuticas que contienen altas concentraciones de agentes terapéuticos basados en proteínas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas mejoradas que contienen altas concentraciones de una o más biomoléculas proteicas. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen una o más moléculas de aminoácidos, en particular arginina, alanina, glicina, lisina o prolina, y sales de las mismas, o mezclas de las mismas, como compuestos estabilizadores. La inclusión de estos compuestos estabilizadores disminuye el tiempo de reconstitución, al tiempo que mejora y/o mantiene la estabilidad a largo plazo de la biomolécula proteica, para facilitar el tratamiento, manejo, mejora y/o prevención de una enfermedad o afección por la composición farmacéutica. La invención se refiere particularmente a composiciones farmacéuticas que carecen, o carecen sustancialmente, de un agente estabilizador del azúcar.
Antecedentes de la invención
Los agentes terapéuticos basados en proteínas (por ejemplo, hormonas, enzimas, citocinas, vacunas, agentes inmunoterapéuticos, etc.) cada vez son más importantes para el manejo y tratamiento de las enfermedades humanas. A partir de 2014, se habían aprobado más de 60 tratamientos para su comercialización, con aproximadamente 140 medicamentos adicionales en ensayo clínico y más de 500 péptidos terapéuticos en diversas etapas del desarrollo preclínico (Fosgerau, K. et al. (2014) "Peptide Therapeutics: Current Status And Future Directions," Drug Discov. Today 20(1 ):122-128; Kaspar, A.A. et al. (2013) "Future Directions For Peptide Therapeutics Development," Drug Discov. Today 18:807-817).
Un impedimento para el uso de este tipo de agentes terapéuticos es la inestabilidad física que se encuentra a menudo en el momento de su almacenamiento (patente de EE. UU. No. 8.617.576; publicaciones PCT No. WO 2014/100143 y 2015/061584; Balcao, V.M. et al. (2014) "Structural And Functional Stabilization Of Protein Entities: State-Of-The-Art," Adv. Drug Deliv. Rev. (Epub.): doi: 10.1016/j.addr.2014.10.005; pp. 1-17; Maddux, N.R. et al. (2011) "Multidimensional Methods For The Formulation Of Biopharmaceuticals And Vaccines," J. Pharm. Sci. 100:4171-4197; Wang, W. (1999) "Instability, Stabilization, And Formulation Of Liquid Protein Pharmaceuticals," Int. J. Pharm. 185:129-188; Kristensen, D. et al. (2011) "Vaccine Stabilization: Research, Commercialization, And Potential Impact," Vaccine 29:7122-7124; Kumru, O.S. et al. (2014) "Vaccine Instability In The Cold Chain: Mechanisms, Analysis And Formulation Strategies," Biologicals 42:237-259). Esta inestabilidad puede comprender múltiples aspectos. Un agente terapéutico basado en proteínas puede, por ejemplo, experimentar inestabilidad operativa, como una capacidad deteriorada para sobrevivir a las operaciones de procesamiento (por ejemplo, esterilización, liofilización, crioconservación, etc.). Adicional o alternativamente, las proteínas pueden experimentar inestabilidad termodinámica de tal manera que una conformación secundaria o terciaria deseada se pierde o se altera al almacenarla. Un problema adicional, y especialmente complejo, radica en la estabilización de los agentes terapéuticos que componen subunidades de proteína multimérica, con disociación de las subunidades que da como resultado la inactivación del producto. La inestabilidad cinética es una medida de la capacidad de una proteína para resistir cambios irreversibles de estructura en condiciones no nativasin vitro.La agregación de proteínas y la formación de cuerpos de inclusión se considera la manifestación más común de inestabilidad, y se encuentra potencialmente en múltiples fases del desarrollo del producto (Wang, W. (2005) "Protein Aggregation And Its Inhibition In Biopharmaceutics," Int. J. Pharm. 289:1-30; Wang, W. (1999) "Instability, Stabilization, And Formulation Of Liquid Protein Pharmaceuticals," Int. J. Pharm. 185:129-188; Arakawa, T. et al. (1993) "Factors Affecting Short-Term And Long-Term Stabilities Of Proteins," Adv. Drug Deliv. Rev. 10:1-28; Arakawa, T. et al. (2001) "Factors Affecting Short-Term And Long-Term Stabilities Of Proteins," Adv. Drug Deliv. Rev. 46:307-326). Tales problemas de inestabilidad pueden afectar no sólo la eficacia de la terapéutica sino su inmunogenicidad para el paciente receptor. La inestabilidad proteica es, por lo tanto, uno de los principales inconvenientes que dificulta el uso del agente terapéutico basado en proteínas (Balcao, V.M. et al. (2014) "Structural And Functional Stabilization Of Protein Entities: State-Of The-Art," Adv. Drug Deliv. Rev. (Epub.): doi: 10.1016/j.addr.2014.10.005; pp. 1-17).
La estabilización de los agentes terapéuticos basados en proteínas implica preservar la estructura y funcionalidad de dichos agentes, y se ha logrado estableciendo un equilibrio termodinámico entre dichos agentes y su (micro)entorno (Balcao, V.M. et al. (2014) "Structural And Functional Stabilization Of Protein Entities: State-Of The-Art," Adv. Drug Deliv. Rev. (Epub.): doi: 10.1016/j.addr.2014.10.005; pp. 1-17). Un enfoque para estabilizar los agentes terapéuticos basados en proteínas implica alterar la proteína para que contenga uniones covalentes adicionales (por ejemplo, disulfuro) con el fin de aumentar la entalpía asociada con una conformación deseada. Alternativamente, la proteína puede ser modificada para contener grupos polares adicionales a fin de aumentar su unión de hidrógeno con moléculas de agua disolventes (Mozhaev, V.V. et al. (1990) "Structure-Stability Relationships In Proteins: A Guide To Approaches To Stabilizing Enzymes," Adv. Drug Deliv. Rev. 4:387-419; Iyer, P.V. et al. (2008) "Enzyme Stability And Stabilization - Aqueous And Non-Aqueous Environment," Process Biochem. 43:1019-1032).
Un segundo enfoque para estabilizar los agentes terapéuticos basados en proteínas implica reducir la actividad química del agua presente en el microentorno de la proteína, por ejemplo, congelando el agua, añadiendo solutos específicos, o liofilizando la composición farmacéutica (véase, por ejemplo, Castronuovo, G. (1991) "Proteins In Aqueous Solutions. Calorimetric Studies And Thermodynamic Characterization," Thermochim. Acta 193:363-390).
Los solutos empleados van desde iones de peso molecular pequeño (por ejemplo, sales, agentes amortiguadores) hasta solutos de tamaño intermedio (por ejemplo, aminoácidos, azúcares) hasta compuestos de peso molecular más grande (por ejemplo, polímeros, proteínas) (Kamerzell, T.J. et al. (2011) "Protein-Excipient Interactions: Mechanisms And Biophysical Characterization Applied To Protein Formulation Development," Adv. Drug Deliv. Rev. 63:1118-1159).
Por ejemplo, tales solutos han incluido budesonida, dextrano DMSO glicerol, glucosa, inulina, lactosa, maltosa, manitol, PEG, piroxicam, PLGA, PVA sorbitol, sacarosa, trehalosa y urea (Ohtake, S. et al. (2011) "Trehalose: Current Use and Future Applications," J. Pharm. Sci. 100(6):2020-2053; Willart, J.P. et al. (2008) "Solid State Amorphization of Pharmaceuticals," Molec. Pharmaceut. 5(6):905-920; Kumru, O.S. et al. (2014) "Vaccine Instability In The Cold Chain: Mechanisms, Analysis And Formulation Strategies," Biologicals 42:237-259; Somero, G.N. (1995) "Proteins And Temperature," Annu. Rev. Physiol. 57: 43-68; Sasahara, K. et al. (2003) "Effect Of Dextran On Protein Stability And Conformation Attributed To Macromolecular Crowding," J. Mol. Biol. 326:1227-1237; Jain, N.K. et al. (2014) "Formulation And Stabilization Of Recombinant Protein Based Virus-Like Particle Vaccines," Adv. Drug Deliv. Rev. (Epub.) doi: 10.1016/j.addr.2014.10.023; pp. 1-14; Kissmann, J. et al. (2011) "HINI Influenza Virus-Like Particles: Physical Degradation Pathways And Identification Of Stabilizers," J. Pharm. Sci. 100:634-645; Kamerzell, T.J. et al. (2011) "Protein-Excipient Interactions: Mechanisms And Biophysical Characterization Applied To Protein Formulation Development," Adv. Drug Deliv. Rev. 63:1118-1159).
Los azúcares, tales como la sacarosa y el dihidrato de trehalosa, se utilizan típicamente como lioprotectores y crioprotectores en formulaciones de proteínas terapéuticas liofilizadas para mejorar la estabilidad del medicamento, por ejemplo, para el almacenamiento a 2-8 °C (patentes de EE.UU. 8.617.576 y 8.754.195). La trehalosa, en particular, se ha utilizado ampliamente como agente estabilizador; se utiliza en diversas aplicaciones de investigación y la contienen varios productos terapéuticos disponibles comercialmente, incluyendo HEr Ce PTIN®, AVASTIN® LUCENTIS® y ADVATE® (Ohtake, S. et al. (2011) "Trehalose: Current Use and Future Applications," J. Pharm. Sci. 100(6):2020-2053).
Los aminoácidos histidina, arginina, glutamato, glicina, prolina, lisina y la metionina se han mencionado como compuestos naturales que estabilizan las proteínas. La albúmina sérica humana (HSA, por sus siglas en inglés) y la gelatina se han mencionado como estabilizadores de proteínas (patente de EE. UU. No. 8.617.576; publicación de patente de EE. UU. No. 2015/0118249; Kamerzell, T.J. et al. (2011) "Protein-Excipient Interactions: Mechanisms And Biophysical Characterization Applied To Protein Formulation Development," Adv. Drug Deliv. Rev. 63:1118-1159; Kumru, O.S. et al. (2014) "Vaccine Instability In The Cold Chain: Mechanisms, Analysis And Formulation Strategies," Biologicals 42:237-259; Arakawa, T. et al. (2007) "Suppression Of Protein Interactions By Arginine: A Proposed Mechanism Of The Arginine Effects," Biophys. Chem. 127:1-8; Arakawa, T. et al. (2007) "Biotechnology Applications Of Amino Acids In Protein Purification And Formulations," Amino Acids 33:587-605; Chen, B. (2003) "Influence Of Histidine On The Stability And Physical Properties Of A Fully Human Antibody In Aqueous And Solid Forms," Pharm. Res. 20:1952-1960; Tian, F. et al. (2007) "Spectroscopic Evaluation Of The Stabilization Of Humanized Monoclonal Antibodies In Amino Acid Formulations," Int. J. Pharm. 335:20-31; Wade, A.M. et al. (1998) "Antioxidant Characteristics Of L-Histidine," J. Nutr. Biochem. 9:308-315; Yates, Z. et al. (2010) "Histidine Residue Mediates Radical-Induced Hinge Cleavage Of Human Iggl," J. Biol. Chem.
285:18662-18671; Lange, C. et al. (2009) "Suppression Of Protein Aggregation By L-Arginine," Curr. Pharm. Biotechnol.
10:408-414; Nakakido, M. et al. (2009) "To Be Excluded Or To Bind, That Is The Question: Arginine Effects On Proteins," Curr. Pharm. Biotechnol. 10:415-420; Shukla, D. et al. (2010) "Interaction Of Arginine With Proteins And The Mechanism By Which It Inhibits Aggregation," J. Phys. Chem. B 114:13426-13438; Pyne, A. et al. (2001) "Phase Transitions Of Glycine In Frozen Aqueous Solutions And During Freeze-Drying," Pharm. Res. 18:1448-1454; Lam, X.M. et al. (1997) "Antioxidants For Prevention Of Methionine Oxidation In Recombinant Monoclonal Antibody HER2," J. Pharm. Sci. 86:1250-1255; Maeder, W. et al. (2011) "Local Tolerance And Stability Up To 24 Months Of A New 20% Proline-Stabilized Polyclonal Immunoglobulin For Subcutaneous Administration," Biologicals 39:43-49; Kadoya, S. et al. (2010) "Freeze-Drying Of Proteins With Glass-Forming Oligosaccharide-Derived Sugar Alcohols," Int. J. Pharm. 389:107-113; Golovanov, A.P. et al. (2004) "A Simple Method For Improving Protein Solubility And Long-Term Stability, J. Am. Chem. Soc. 126:8933-8939).
Por lo general, se ha utilizado una relación proteína-compuesto estabilizador de 1:1 o 1:2 (p/p) para lograr una estabilidad óptima para concentraciones de proteína más bajas (< 50 mg/mL). Sin embargo, para concentraciones de proteína más altas (> 50 mg/mL), las relaciones proteína-compuesto estabilizador en el rango 1:1 o 1:2 (p/p) son menos deseables. Por ejemplo, estas altas concentraciones de azúcar pueden dar lugar a una alta viscosidad, lo que impone desafíos durante las operaciones de llenado y acabado y en la administración de medicamentos, y puede requerir mayores tiempos de reconstitución para las formulaciones liofilizadas. Además, las formulaciones reconstituidas pueden presentar una alta osmolalidad, muy por fuera del rango isotónico deseado, especialmente si se desea una reconstitución parcial para lograr una mayor concentración proteica. Finalmente, las formulaciones de proteínas de alta concentración con relaciones de proteína a compuesto estabilizador en el rango 1:1 o 1:2 (p/p) pueden exhibir características térmicas que requieren tiempos de proceso de liofilización inaceptablemente largos a temperaturas mucho más bajas.
La necesidad de reconstituir estos agentes terapéuticos basados en proteínas impone un segundo impedimento para su uso. Los factores que rigen el tiempo de reconstitución siguen siendo poco comprendidos (Beech, K.E. et al. (2015) "Insights Into The Influence Of The Cooling Profile On The Reconstitution Times Of Amorphous Lyophilized Protein Formulations," Eur. J. Pharmaceut. Biopharmaceut. 96:247-254). El tiempo necesario para lograr la reconstitución completa de las composiciones convencionales puede ser significativo (por ejemplo, 20-40 minutos o más), y los productos que no se han reconstituido completamente pueden ser perjudiciales para los pacientes receptores. Además, el procedimiento de reconstitución puede diferir dependiendo del producto, lo que puede añadir una mayor complejidad al proceso de administración. Por ejemplo, después de la adición de un diluyente, un producto puede requerir agitación a intervalos establecidos, o puede requerir que se deje sin alterar, para lograr una reconstitución completa (Beech, K.E. et al. (2015) "Insights Into The Influence Of The Cooling Profile On The Reconstitution Times Of Amorphous Lyophilized Protein Formulations," Eur. J. Pharmaceut. Biopharmaceut. 96:247-254).
Las composiciones adicionales que comprende una biomolécula proteínica y aminoácidos estabilizantes se divulgan en US 2009/291076 A1, US 2003/069183 A1, US 2012/270782 A1, US 2015/239970 A1, WO 2016/034648 A1, US 2008/213282 A1, US 2014/186361 A1, US 2014/186373 A1, US 2014/377251 A1, US 2011/178019 A1, US 2015/283241 A1, US 8613919 B1, US 2005/220786 A1, US 5811 096 A, US 2014/127227 A1.
Por lo tanto, a pesar de todos estos avances, sigue siendo necesario contar con formulaciones adecuadas para estabilizar las composiciones farmacéuticas basadas en proteínas, especialmente sin un agente estabilizador de azúcar, de modo que las composiciones farmacéuticas presenten tiempos de viscosidad y reconstitución mejorados y una mayor estabilidad, tanto en forma liofilizada/criopreservada como después de la reconstitución. La presente invención se refiere a este y otros objetivos.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas mejoradas que contienen altas concentraciones de una o más biomoléculas proteicas. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen una o más moléculas de aminoácidos, en particular arginina, alanina, glicina, lisina o prolina, o derivados y sales de las mismas, o mezclas de las mismas, como compuestos estabilizadores. La inclusión de estos compuestos estabilizadores disminuye el tiempo de reconstitución, al tiempo que mejora y/o mantiene la estabilidad a largo plazo de la biomolécula proteica, para facilitar el tratamiento, manejo, mejora y/o prevención de una enfermedad o afección por la composición farmacéutica. La invención se refiere particularmente a composiciones farmacéuticas que carecen, o carecen sustancialmente, de un agente estabilizador del azúcar.
En detalle, la invención se refiere a una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1.
La invención se refiere además a la realización de la composición farmacéutica indicada anteriormente, en donde la composición preferiblemente carece completamente de un compuesto estabilizador del azúcar.
La invención se refiere además a la realización de todas las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde la biomolécula de la proteína es un anticuerpo o una inmunoterapia basada en anticuerpos.
La invención se refiere además a la realización de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde la biomolécula de la proteína es un anticuerpo o un inmunoterapéutico basado en anticuerpos, y el anticuerpo se selecciona de los anticuerpos de la Tabla 1.
La invención se refiere además a la realización de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde la composición comprende preferiblemente al menos dos biomoléculas proteicas.
La invención se refiere además a las realizaciones de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde el compuesto estabilizador es 5 % p/v de arginina o 4 % p/v de alanina con 2 % p/v de arginina, de acuerdo con la reivindicación 1.
La invención se refiere además a las realizaciones de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde el compuesto estabilizador puede comprender además glicina de acuerdo con la reivindicación 1.
La invención se refiere además a la realización de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde la composición comprende preferiblemente al menos dos compuestos estabilizadores.
La invención se refiere además a la realización de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde el pH de la composición farmacéutica es 6.
La invención se refiere además a la realización de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde la disolución amortiguadora está presente a 25 mM.
La invención se refiere además a las realizaciones de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde la disolución amortiguadora es histidina/histidina-HCl.
La invención se refiere además a la realización de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde la composición farmacéutica comprende además un polisorbato-80 (PS-80) detergente no iónico a una concentración del 0,02 % (p/v).
De acuerdo con la invención, las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente están en una forma liofilizada. La invención se refiere además a la realización de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde la presencia del compuesto estabilizador hace que el tiempo de reconstitución de un liofilizado de la composición farmacéutica sea inferior a 20 minutos, inferior a 15 minutos, inferior a 10 minutos, inferior a 8 minutos, inferior a 5 minutos, o inferior a 2 minutos.
La invención se refiere además a la realización de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde la presencia del compuesto o compuestos estabilizadores mejora preferiblemente una característica de estabilidad de la composición farmacéutica en más del 400 %, en más del 200 %, en más del 100 %, en más del 50 %, o en más del 10 %, en relación con la característica de estabilidad observada en ausencia completa del compuesto estabilizador de aminoácidos.
La invención se refiere además a la realización de cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente, en donde la presencia del compuesto o compuestos estabilizadores mejora una característica de estabilidad de la composición farmacéutica en más del 50 %, en más del 20 %, en más del 10 %, en más del 5 %, o en más del 1 %, en relación con la característica de estabilidad observada en ausencia completa de un compuesto estabilizador de azúcar. La invención se refiere además a una ampolla, vial, cartucho, jeringa o bolsita que contiene cualquiera de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente.
La invención se refiere además a las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente para su uso como medicamento.
La invención se refiere además al uso de uno o más aminoácidos, tales como arginina, alanina, glicina, lisina o prolina, como reemplazo de uno o más azúcares en una formulación farmacéutica para disminuir el tiempo de reconstitución.Breve descripción de los dibujos
LaFigura 1muestra los tiempos de reconstitución observados y el grado de agregación (evaluados por cromatografía de exclusión por tamaño de alto rendimiento (HPSEC, por sus siglas en inglés)) de una formulación liofilizada de una composición farmacéutica que contiene una alta concentración (100 mg/mL) de una biomolécula proteica ejemplar (un anticuerpo monoclonal IgG1 humano) con varias combinaciones de aminoácido-azúcar. El porcentaje de aumento agregado post-liofilización (eje izquierdo) se muestra como barras, los tiempos de reconstitución (eje derecho) se muestran como diamantes.
LaFigura 2muestra los efectos de la concentración proteica y de los excipientes de aminoácidos sobre los tiempos de reconstitución de las formulaciones liofilizadas indicadas de composiciones farmacéuticas que contienen una alta concentración (50 mg/mL, 75 mg/mL o 100 mg/mL) de un anticuerpo monoclonal IgG1 humano. El anticuerpo monoclonal IgG1 humano se empleó como una biomolécula proteica ejemplar.
LasFiguras 3A-3Bmuestran el porcentaje de pureza de monómero a lo largo del tiempo, según lo determinado por HPSEC para formulaciones de composiciones farmacéuticas que contienen 75 mg/mL o 100 mg/mL de un anticuerpo monoclonal IgG1 humano con varios excipientes añadidos como se muestra, a 40 °C, 60 % de humedad relativa (Figura 3A) y a 25 °C, 75 % de humedad relativa (Figura 3B). El anticuerpo monoclonal IgG1 humano se empleó como una biomolécula proteica ejemplar.
LaFigura 4muestra los tiempos de reconstitución de las formulaciones liofilizadas, como se muestran, de las composiciones farmacéuticas que contienen una alta concentración (75 mg/mL o 100 mg/mL) de un anticuerpo monoclonal IgG1 humano, que se empleó como una biomolécula proteica ejemplar. Los resultados son los promedios de 10 experimentos repetidos.
LasFiguras 5A-5Cmuestran tiempos de reconstitución de formulaciones liofilizadas preparadas con 75 mg/mL o 100 mg/mL de una de las tres proteínas ejemplares diferentes con diversos excipientes de aminoácidos. LaFigura 5Amuestra los tiempos de reconstitución de un anticuerpo monoclonal IgG1 humano. LaFigura 5Bmuestra los tiempos de reconstitución para una proteína de fusión Tn3-HSA. LaFigura 5Cmuestra los tiempos de reconstitución de un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas mejoradas que contienen altas concentraciones de una o más biomoléculas proteicas. En particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen una o más moléculas de aminoácidos, en particular arginina, alanina, glicina, lisina o prolina, y sales de las mismas, o mezclas de las mismas, como compuestos estabilizadores, de conformidad con la reivindicación 1. La inclusión de estos compuestos estabilizadores disminuye el tiempo de reconstitución, al tiempo que mejora y/o mantiene la estabilidad a largo plazo de la biomolécula proteica, para facilitar el tratamiento, manejo, mejora y/o prevención de una enfermedad o afección por la composición farmacéutica. La invención se refiere particularmente a composiciones farmacéuticas que carecen, o carecen sustancialmente, de un agente estabilizador del azúcar.
I. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención
Como se utiliza en la presente, el término "composición farmacéutica" se refiere a un medicamento "terapéutico" (es decir, un medicamento formulado para tratar una enfermedad o afección existente de un sujeto receptor) o un medicamento "profiláctico" (es decir, un medicamento formulado para prevenir o mejorar los síntomas de una enfermedad o afección potencial o una amenaza de enfermedad o afección de un sujeto receptor) que contenga una o más biomoléculas proteicas como su agente o componente activo terapéutico o profiláctico. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una o más biomoléculas proteicas que sirven como un agente activo o componente de la composición. Para uso terapéutico, la composición farmacéutica contendrá y proporcionará una cantidad "terapéuticamente efectiva" de la biomolécula de la proteína, que es una cantidad que reduce o mejora la progresión, gravedad y/o duración de una enfermedad o afección, y/o mejora uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad o afección. Para el uso profiláctico, la composición farmacéutica contendrá y proporcionará una cantidad "profilácticamente efectiva" de la biomolécula de la proteína, que es una cantidad que es suficiente para dar lugar a la prevención del desarrollo, la recurrencia, el inicio o la progresión de una enfermedad o afección. El sujeto receptor es un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, gato, perro, rata o ratón), o un primate (por ejemplo, un chimpancé, un mono, tal como un mono cynomolgus, y un humano), y es más preferiblemente un humano.
II. Los compuestos estabilizadores de las composiciones farmacéuticas de la presente invención
Los compuestos estabilizadores de la presente invención son "lioprotectores" (y como tales sirven para proteger la biomolécula proteica de la composición farmacéutica de la desnaturalización durante la liofilización y posterior almacenamiento) y/o "crioprotectores" (y como tales sirven para proteger la biomolécula proteica de la composición farmacéutica de la desnaturalización causada por la congelación). Se dice que un compuesto "estabilizador" "estabiliza" o "protege" una biomolécula proteica de una composición farmacéutica de la presente invención, si sirve para preservar la estructura y funcionalidad de la biomolécula proteica que es el agente activo o componente de la composición, en relación con los cambios en tal estructura y funcionalidad observados en ausencia de dicha formulación. Un compuesto estabilizador es aquel que sirve para prevenir o disminuir el grado de congelación o fusión de una composición a la temperatura normal de fusión (Tm) de esa composición.
La "protección" proporcionada a la biomolécula proteica puede evaluarse mediante cromatografía de exclusión de tamaño de alto rendimiento ("HPSEC"), que es una técnica estándar de la industria para la detección y cuantificación de agregados proteicos farmacéuticos (publicación de patente de EE. UU. No. 2015/0005475; Gabrielson, J.P. et al. (2006) "Quantitation Of Aggregate Levels In A Recombinant Humanized Monoclonal Antibody Formulation By Size-Exclusion Chromatography, Asymmetrical Flow Field Flow Fractionation, And Sedimentation Velocity," J. Pharm. Sci. 96(2):268-279; Liu, H. et al. (2009) "Analysis Of Reduced Monoclonal Antibodies Using Size Exclusion Chromatography Coupled With Mass Spectrometry," J. Amer. Soc. Mass Spectrom. 20:2258-2264; Mahler, H. C. et al. (2008) "Protein Aggregation: Pathways, Induction Factors And Analysis," J. Pharm. Sci. 98(9):2909-2934). Esta protección permite que la biomolécula proteica presente "niveles de fragmentación de bajos a indetectables". (es decir, de manera que, en una muestra de la composición farmacéutica, más del 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 % o 99 % de la biomolécula proteica migre en un solo pico según lo determinado por HPSEC) y/o "niveles bajos a indetectables" de pérdida de la actividad o actividades biológicas asociadas (es decir, tal que, en una muestra de la composición farmacéutica, más del 80 %, 85 %, 90 % 95 %, 98 % o 99 % de la biomolécula proteica presente exhiba su actividad o actividades biológicas iniciales medidas por HPSEC), y/o "niveles de agregación de bajos a indetectables" (es decir, tal que, en una muestra de la composición farmacéutica, no más del 5 %, no más del 4 %, no más del 3 %, no más del 2 %, no más del 1 %, y más preferiblemente no más del 0,5 %, de agregación en peso de proteína, medida por HPSEC). La estabilidad "a largo plazo" proporcionada por las composiciones farmacéuticas de la presente permite que dichas composiciones se almacenen durante más de tres meses, más de seis meses, más de nueve meses, más de un año, más de 18 meses, más de dos años o más de 30 meses.
Los "compuestos estabilizadores" de la presente invención logran tiempos de reconstitución más cortos para las composiciones farmacéuticas liofilizadas que contienen altas concentraciones de una o más biomoléculas proteicas. De acuerdo con la invención, dichos compuestos estabilizadores se divulgan en la reivindicación 1. Tales moléculas de aminoácidos serán preferiblemente moléculas de L-aminoácidos, pero pueden ser moléculas de D-aminoácidos o cualquier combinación de moléculas de D-aminoácidos y L-aminoácidos, incluyendo una mezcla racémica de las mismas. Preferiblemente, la presencia de dicho(s) compuesto(s) estabilizador(es) de la presente invención será suficiente para que el tiempo de reconstitución de un liofilizado de la composición farmacéutica sea inferior a 20 minutos, inferior a 15 minutos, inferior a 10 minutos, inferior a 8 minutos, inferior a 5 minutos o inferior a 2 minutos, y mejorar una característica de estabilidad (por ejemplo, una propiedad lipoprotectora o crioprotectora, tal como el tiempo de reconstitución de una dosis única, la vida útil media, el porcentaje de actividad restante en un intervalo de tiempo designado a una temperatura establecida (por ejemplo, una temperatura bajo cero, una temperatura ambiente o una temperatura elevada), etc.) de la composición farmacéutica en más del 400 %, más del 200 %, más del 100 %, más del 50%o más del 10 %, en relación con dicha característica de estabilidad observada en ausencia total del compuesto o compuestos estabilizadores de aminoácidos.
Con respecto a estas moléculas de aminoácidos, el término "derivados y sales de los mismos" denota cualquier sal o derivado de aminoácidos farmacéuticamente aceptable, como los que se divulgan en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21° Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2005. Tales derivados incluyen aminas sustituidas, alcoholes aminoácidos, aldehídos, lactonas, ésteres, hidratos, etc. Los derivados ejemplares de alanina incluyen: 2-alilo-glicina, ácido 2-aminobutírico, cis-amiclenomicina, adamanetano, etc. Los derivados ejemplares de arginina incluyen: Ácido 2-amino-3-guanidinopropiónico, ácido 2-amino-4-guanidinobutrírico, 5-metil-arginina, éster metílico de arginina, arginina-O-tBu, canavanina, citrulina, c-Y-hidroxi arginina, homoarginina, N-tosil-arginina, Nw-nitroarginina, tio-citrulina, etc. Algunos derivados ejemplares de la lisina son: ácido diaminobutírico, ácido 2,3-diaminopropanoico, ácido (2s)-2,8-diaminoactanoico, ornitina, tialisina, etc. Algunos derivados ejemplares de la prolina son: trans-1-acetil-4-hidroxiprolina, 3,4-dehidroxiprolina, cis-3-hidroxiprolina, cis-4-hidroxiprolina, trans-3-hidroxiprolina, trans-4-hidroxiprolina, a-metilprolina, ácido pipecólico, etc.
Las sales de tales moléculas de aminoácidos y derivados de los mismos incluyen sales de adición de tales moléculas, tales como las derivadas de un ácido apropiado, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, maleico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, acético o p-toluenesulfónico. Particularmente preferidas son las sales de clorhidrato.
Estos compuestos estabilizadores pueden utilizarse individualmente o en combinación en las composiciones farmacéuticas de la presente invención (por ejemplo, dos compuestos estabilizadores cualquiera, tres compuestos estabilizadores cualquiera, cuatro compuestos estabilizadores cualquiera, cinco compuestos estabilizadores cualquiera, o cualquier combinación de más de cinco de dichos compuestos estabilizadores, de conformidad con la reivindicación 1).
Como se mencionó anteriormente, los azúcares, tales como dextrano, sacarosa, dihidrato de trehalosa, se utilizan típicamente como compuestos estabilizadores en formulaciones de proteínas terapéuticas liofilizadas. En una realización muy preferida de la presente invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención carecerán sustancialmente (es decir, estarán sustancialmente libres) de un compuesto estabilizador de azúcar, y en una realización más preferida de la presente invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención carecerán completamente (es decir, estarán completamente libres) de un compuesto estabilizador de azúcar. Como se usa en la presente, se dice que una composición farmacéutica de la presente invención "carece sustancialmente de compuestos estabilizadores de azúcar" si la presencia de tales compuestos no mejora una característica de estabilidad (por ejemplo, una propiedad lioprotectora o crioprotectora) de la composición farmacéutica en más del 50 %, en más del 20 %, en más del 10 %, en más del 5 % o en más del 1 %, en relación con la característica de estabilidad observada en ausencia total de dichos compuestos estabilizadores del azúcar. Como se usa en la presente, se dice que una composición farmacéutica de la presente invención "carece completamente de compuestos estabilizadores de azúcar" si la presencia de dichos compuestos no es detectable. Se prefiere que las composiciones farmacéuticas de la presente invención carezcan completamente de cualquier compuesto estabilizador de azúcar.
Los azúcares, tales como la sacarosa y el dihidrato de trehalosa, se utilizan típicamente como excipientes en formulaciones de proteínas terapéuticas liofilizadas para mejorar la estabilidad del medicamento, por ejemplo, para el almacenamiento a 2-8 °C (patentes de EE. UU. 8.617.576 y 8.754.195). La trehalosa, en particular, se ha utilizado ampliamente como agente estabilizador; se utiliza en diversas aplicaciones de investigación y la contienen varios productos terapéuticos disponibles comercialmente, incluyendo HERCEPTIN®, AVASTIN® LUCENTIS® y ADVATE® (Ohtake, S. et al. (2011) "Trehalose: Current Use and Future Applications," J. Pharm. Sci. 100(6):2020-2053).
MI. Las biomoléculas proteicas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención
Los compuestos estabilizadores de la presente invención son particularmente adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas que contienen altas concentraciones de una o más biomoléculas proteicas como sus agentes activos o componentes. Como se usa en la presente, el término "alta concentración" denota una concentración de la biomolécula proteica que es 75 mg/mL o 100 mg/mL, de conformidad con la reivindicación 1.
Sin limitación, las "biomoléculas proteicas" contenidas en tales composiciones farmacéuticas pueden ser cualquier tipo de molécula proteica, incluyendo proteínas de cadena polipeptídica única o proteínas de cadena polipeptídica múltiple. Como se usa en la presente, el término biomolécula proteica no connota que la molécula es de cualquier tamaño particular y pretende incluir biomoléculas proteicas que comprenden menos de 5, menos de 10, menos de 20, menos de 30, menos de 40 o menos de 50 residuos de aminoácidos, así como biomoléculas proteicas que comprenden más de 50, más de 100, más de 200, más de 300, más de 400, o más de 500 residuos de aminoácidos.
Los ejemplos de biomoléculas proteicas que deben estar presentes en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se proporcionan en las Tablas 1 y 2, e incluyen agentes inmunoterapéuticos basados en anticuerpos o anticuerpos, por ejemplo, palivizumab, que se dirige a un epítopo del sitio antigénico A de la proteína F del virus respiratorio sincitial (VRS) (sY nAGIS®; patentes de EE. UU. No. 8.460.663 y 8.986.686), anticuerpo dirigido contra la angiopoyetina-2 (patentes de EE. UU. No. 8.507,656 y 8.834.880); anticuerpo dirigido contra el precursor 4 de la proteína tipo delta (DLL4) (patente de EE. UU. No. 8.663.636; publicación de patente de EE. UU. No. 2015/0005475; publicación PCT No. WO 2013/113898); anticuerpo dirigido contra el factor de crecimiento derivado de plaquetas a (PDGRF-a) (patente de EE. UU. No. 8.697.664); anticuerpo dirigido contra la integrina alfa-V-beta-6 (aVp6) (patente de EE. UU. No. 8.894.998); anticuerpo dirigido contra el factor de crecimiento y diferenciación (GDF-8) (patente de EE. UU. No. 8.697.664).
IV. Formulación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un portador acuoso y luego se liofilizan. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención posterior a dicha liofilización se denominan en la presente como un "liofilizado".
Las formulaciones liofilizadas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un portador acuoso estéril adecuado, una alta concentración (como se define anteriormente) de la biomolécula proteica, una disolución amortiguadora y un compuesto estabilizador de la presente invención. Opcionalmente, tales formulaciones liofilizadas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener componentes adicionales, por ejemplo, un excipiente, disolución amortiguadora o detergente farmacéuticamente aceptable, no tóxico. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención preferiblemente carecen de azúcar, o están sustancialmente libres de azúcar.
Ejemplos de portadores acuosos estériles adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen agua, disolución salina, disolución salina amortiguada con fosfato, etanol, disoluciones de dextrosa, y disoluciones de agua/poliol (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares).
La disolución amortiguadora es capaz de amortiguar el líquido a un pH de 6.
La disolución amortiguadora se utiliza a una molaridad de 25 mM. La disolución amortiguadora es histidina/histidina HCl. La histidina puede estar en forma de L-histidina, D-histidina o una mezcla de las mismas, pero la L-histidina es la más preferible. La histidina también puede estar en forma de un hidrato o un clorhidrato (por ejemplo, un monoclorhidrato o un diclorhidrato). La pureza de la histidina debe ser de al menos el 98 %, preferiblemente al menos el 99 %, y más preferiblemente al menos el 99,5 %.
La concentración del compuesto o compuestos estabilizadores que están incluidos en la composición de la presente invención es de conformidad con la reivindicación 1, hasta 6 % p/v.
El polisorbato-80 ("PS-80") es un tensoactivo no iónico y emulsionante de la presente invención, sin embargo, otros tensoactivos y emulsionantes no iónicos adecuados (por ejemplo,Tween-20®, Tween-80®, Polaxámeros, dodecil sulfato de sodio, etc.) puede ser empleado adicionalmente.
Las formulaciones liofilizadas de acuerdo con la invención comprenden: (2)(a) 75 mg/mL de una biomolécula proteica, 25 mM de histidina/histidina-HCl, 5 % p/v de arginina, 0,02 % p/v de PS-80 y un pH de 6; o (2)(b) 100 mg/mL de una biomolécula proteica, 25 mM de histidina/histidina-HCl, 4 % p/v de alanina, 2 % p/v arginine, 0,02% p/v de PS-80 y un pH de 6.
Las formulaciones líquidas se liofilizan para estabilizar aún más la biomolécula proteica. Se puede emplear cualquier aparato y régimen de liofilización adecuado, sin embargo, se prefiere realizar dicha liofilización como se muestra en la Tabla 3, Tabla 5 o Tabla 11.
Particularmente después de la reconstitución después de dicha liofilización, las formulaciones líquidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener adicionalmente portadores no acuosos, tales como aceite mineral o aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, y aceite de sésamo), disoluciones coloidales de carboximetilcelulosa, goma de tragacanto y ésteres orgánicos inyectables, tal como el oleato de etilo.
La invención proporciona composiciones para su uso en el tratamiento, la profilaxis y la mejora de una enfermedad o afección, o de uno o más síntomas de la misma mediante la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de las formulaciones de la invención, ya sea en su formulación inicial o posterior a la reconstitución de un liofilizado.
Se conocen diversos sistemas de suministro que pueden utilizarse para administrar tales composiciones, incluyendo, pero sin limitarse a, la administración parenteral (por ejemplo, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intraperitoneal, intramuscular, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa y subcutánea), administración epidural, administración tópica, administración pulmonar y administración de mucosas (por ejemplo, modos intranasales y orales). En una realización específica, las formulaciones de la presente invención se administran por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Las formulaciones pueden ser administradas por cualquier modo conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y pueden ser administradas junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser sistémica o local. Además, la administración pulmonar puede emplearse, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador.
La invención también establece que la composición farmacéutica líquida formulada inicialmente puede envasarse en un recipiente herméticamente sellado, tal como una ampolla, vial, cartucho, jeringa o bolsita, que indique la cantidad de biomolécula proteica que contiene. Dichas composiciones farmacéuticas líquidas inicialmente formuladas se liofilizan mientras se encuentran dentro de tales ampollas o bolsitas, y la ampolla o bolsita indica la cantidad de portador a añadir con el fin de reconstituir el liofilizado para contener la alta concentración deseada de la biomolécula proteica.
La cantidad de las formulaciones liofilizadas de la presente invención que serán eficaces para el uso terapéutico o profiláctico.
La dosis precisa que se empleará en la formulación dependerá también de la vía de administración, la enfermedad o afección a tratar, la biomolécula proteica particular de la composición farmacéutica, y deberá decidirse de acuerdo con el criterio del profesional y las circunstancias de cada sujeto. Las dosis ejemplares incluyen 30 mg/kg o menos, 15 mg/kg o menos, 5 mg/kg o menos, 3 mg/kg o menos, 1 mg/kg o menos, o 0,5 mg/kg o menos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones de trabajo y composiciones de acuerdo con la presente invención y sus propiedades. Los ejemplos pretenden ilustrar, pero de ninguna manera limitar, el alcance de la invención.
Ejemplo 1
Materiales y métodos
Liofilización: Se introdujeron alícuotas de 1,1 mL de una composición farmacéutica en viales de vidrio de 3 cc. Los viales se taparon con tapones de liofilización de ventilación única de 13 mm. Los viales se liofilizaron usando un ciclo de iofilización, como se describe en la Tabla 3.
El criterio de valoración de la liofilización se determinó mediante un medidor de vacío Pirani (véase, por ejemplo, Patel, S.M. et al. (2009) "Determination of End Point of Primary Drying in Freeze-Drying Process Control," AAPS Pharm. Sci. Tech. 11(1 ):73-84). Dicho medidor funciona según el principio de medición de la conductividad térmica del gas en la cámara de secado (Nail, S.L. et al. (1992) "Methodology For In-Process Determination Of Residual Water In Freeze-Dried Products," Dev. Biol. Stand. 74:137-151; Biol. Prod. Freeze-Drying Formulation). Después de completar los ciclos de liofilización, los viales se taparon al vacío y se sacaron del liofilizador. A continuación, los viales se taparon con tapones flip-off de aluminio West de 13 mm.
Cromatografía de exclusión por tamaño de alto rendimiento (HPSEC): Las muestras de HPSEC se diluyeron en 10 mg/mL de disolución salina amortiguada con fosfato antes de HPSEC. Las muestras se inyectaron en una columna de TSKgel G3000SWXL, se eluyeron isocráticamente con disolución amortiguadora de fosfato que contenía sulfato de sodio y azida de sodio. La proteína eluida se detecta utilizando la absorbancia UV a 280 nm y los resultados se reportan como el porcentaje del área del pico del monómero del producto. Los picos que eluyen antes que el monómero se registran como porcentaje de agregados, y los que eluyen después del monómero se registran como porcentaje de fragmentos/otros.
Procedimiento de reconstitución: Antes de su uso, y generalmente dentro de las 6 horas antes de su uso, se inyecta agua estéril en el vial de liofilización, que luego se agita suavemente para realizar la reconstitución con un mínimo de espuma. Se utilizaron dos procedimientos de reconstitución para la reconstitución: Procedimiento A - agitación de 1 minuto seguida de un método de retención de 5 minutos hasta que toda la torta se disuelva completamente en la disolución y Procedimiento B - retención de 1 minuto seguida de una agitación de 1 minuto hasta que toda la torta se disuelva completamente en la disolución.
Ejemplo 2
Impacto de la variación de la relación de aminoácidos a azúcar sobre el tiempo de reconstitución y la agregación de proteínas de las composiciones farmacéuticas
Con el fin de investigar el efecto de la variación de la relación de concentraciones de aminoácidos a azúcar en las composiciones farmacéuticas sobre la preparación, estabilidad y almacenamiento de dichas composiciones, una composición farmacéutica que contiene una biomolécula proteica ejemplar (un anticuerpo monoclonal IgG1 humano) se incubó en formulaciones que contenían diferentes aminoácidos y en diferentes relaciones de aminoácidos a azúcar. Más específicamente, la composición farmacéutica se formuló a 100 mg/mL en 25 mM de histidina/histidina-HCl, 0,02 % (p/v) polisorbato-80 (PS-80), disolución amortiguadora pH 6 con arginina-HCl, lisina-HCl, prolina, alanina o glicina en relaciones de aminoácidos a azúcar como se muestra en la Tabla 4, y las preparaciones fueron evaluadas por su efecto en los tiempos de reconstitución de las formulaciones liofilizadas.
Las formulaciones fueron liofilizadas de acuerdo con el proceso en la Tabla 5.
LaFigura 1resume los resultados del tiempo de agregación y reconstitución. Todas las formulaciones de la composición farmacéutica descrita anteriormente que contenía la biomolécula proteica ejemplar que contenía lisina-HCl tenían tiempos de reconstitución altos y, en algunos casos, inaceptablemente altos. Las formulaciones de la composición farmacéutica que contenían arginina, lisina-HCl o prolina no mostraron un aumento de agregación en el proceso. Por el contrario, las formulaciones de la composición farmacéutica que contenían alanina y glicina mostraron un aumento en el nivel agregado en proceso, pero la adición de contenido amorfo (sacarosa) minimizó o impidió este aumento, dependiendo de la relación empleada. Los resultados muestran que la arginina, la lisina y la prolina podrían sustituir a la sacarosa sin afectar la agregación.
Las formulaciones liofilizadas también se sometieron a Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD, por sus siglas en inglés) para determinar la cristalinidad del liofilizado. Los resultados, así como los tiempos de reconstitución se muestran en la Tabla 6 (Tiempo de reconstitución (RC) en minutos; n=2; XRPD, n=1; A, Amorfo; M, Mezcla de amorfo y cristalino).
En resumen, las formulaciones de la composición farmacéutica que contenían la biomolécula proteica ejemplar que contenía arginina sola mostraron un tiempo de reconstitución significativamente menor en comparación con la formulación con sólo sacarosa. La adición de incluso 1 % (p/v) de sacarosa a las formulaciones de arginina aumentó el tiempo de reconstitución. Todas las formulaciones con arginina fueron amorfas según lo medido por XRPD. Las formulaciones de la composición farmacéutica que contenían alanina o glicina mostraron una rápida reconstitución en ausencia de sacarosa, o en presencia de 1 % (p/v) de sacarosa, pero la adición de 5 % (p/v) y mayores concentraciones de sacarosa incrementaron los tiempos de reconstitución. Las formulaciones de la composición farmacéutica que contenían alanina o glicina y 0-1 % (p/v) de sacarosa mostraron una mezcla de producto amorfo y cristalino por XRPD, mientras que la adición de alta sacarosa a estas formulaciones dio como resultado una matriz amorfa determinada por XRPD. Las formulaciones de la composición farmacéutica que contenían lisina o prolina eran difíciles de reconstituir y, por lo tanto, tenían un tiempo de reconstitución más largo. Todas las formulaciones que contenían lisina y prolina fueron, sin embargo, amorfas según lo determinado por XRPD. Los resultados muestran que la presencia de arginina, alanina o glicina podría reducir significativamente el tiempo de reconstitución.
Ejemplo 3
Optimización de las relaciones de azúcar a aminoácidos en formulaciones de proteínas de alta concentración
Los datos presentados en el Ejemplo 2 indican que tanto la alanina como la glicina tienen una tendencia a cristalizarse cuando se liofilizan solas o en presencia de bajas cantidades de azúcar. El siguiente estudio se realizó para optimizar las relaciones de azúcar a aminoácidos (utilizando alanina o glicina) para obtener tortas liofilizadas amorfas con estabilidad aceptable y tiempos de reconstitución cortos. Se prepararon formulaciones de aminoácidos/sacarosa con diversas relaciones de aminoácidos a azúcares tanto para alanina como para glicina, como se muestra en la Tabla 7. Las formulaciones se liofilizaron según el proceso mostrado en la Tabla 5 con adición de alineación a -16 °C durante 300 minutos. Los liofilizados se sometieron a XRPD, y posteriormente se reconstituyeron. Se midieron los tiempos de reconstitución, el porcentaje de aumento agregado sobre las disoluciones de pre-liofilización y la osmolalidad.
La Tabla 8 resume el efecto de las relaciones de aminoácidos a azúcar en el tiempo de reconstitución y el aumento en la post-liofilización agregada. Los resultados indican que el aumento del azúcar en las formulaciones previene la formación de agregados durante el proceso de liofilización, pero aumenta el tiempo de reconstitución. Los resultados proporcionan una guía para determinar un equilibrio aceptable entre el tiempo de agregación y reconstitución, ajustando la relación ade minoácidos a azúcar.
Ejemplo 4
Evaluación de formulaciones de proteínas/aminoácidos de alta concentración
Como se observó en el Ejemplo 2, las formulaciones proteicas de alta concentración con arginina-HCl permanecieron amorfas durante la liofilización, lo que indica que la arginina-HCl puede actuar como crioprotector y como lioprotector. Además, la formulación proteica de arginina sola exhibió un tiempo de reconstitución reducido. Debido a estas características, la arginina se evaluó en combinación con alanina y/o glicina en una serie de formulaciones de alta concentración de la composición farmacéutica descrita anteriormente que contenía la biomolécula proteica ejemplar. En este estudio, se evaluó el impacto de la concentración de proteínas y la relación de aminoácidos en el tiempo de reconstitución. Las formulaciones evaluadas se muestran con una marca de verificación en la Tabla 9 (N/A, no aplicable). Las formulaciones se liofilizaron según el proceso mostrado en la Tabla 3. Los liofilizados se sometieron a XRPD, y posteriormente se reconstituyeron. Se midieron los tiempos de reconstitución.
Los tiempos de reconstitución de las diversas formulaciones se muestran en la Figura 2. Estos datos muestran que la concentración de proteínas tuvo un efecto en el tiempo de reconstitución. A medida que la concentración de proteínas aumentaba, el tiempo de reconstitución aumentaba. Además, el grado de aumento en el tiempo de reconstitución se vio afectado por el tipo y cantidad de aminoácidos presentes en las formulaciones. Tanto 3,5 % (p/v) de arginina como 5 % (p/v) de arginina tuvieron un impacto similar en el tiempo de reconstitución.
Las formulaciones que contenían combinaciones de glicina al 4 % (p/v) o alanina al 4 % (p/v) con arginina al 2 % (p/v) mostraron tiempos de reconstitución reducidos a unos 10 minutos para las formulaciones liofilizadasde 100 mg (es decir, aproximadamente A a A el tiempo de reconstitución observado usando otras combinaciones de solutos). Además, el grado de reducción en el tiempo de reconstitución dependía de la relación de aminoácidos. Por ejemplo, 2:1 glicina:arginina o alanina:arginina fue más eficaz para reducir el tiempo de reconstitución que 1:1 glicina:arginina o alanina:arginina.
Los resultados de XRPD demostraron que todas las formulaciones excepto 2:1 glicina:arginina eran amorfas (Tabla 10; A, Amorfo; M, Mezcla de amorfo y cristalino; N/A, no aplicable).
Con base en los resultados de la Tabla 10 y de la Figura 2, se evaluaron las siguientes formulaciones liofilizadas de la composición farmacéutica para la estabilidad a 5 °C, 25 °C y 60 % de humedad relativa, y 40 °C y 75 % de humedad relativa:
(1) 75 mg/mL, 25 mM de histidina/histidina-HCl, 3,5 % de arginina (p/v), y 0,02 % de PS-80 (p/v), pH 6;
(2) 75 mg/mL, 25 mM de histidina/histidina-HCl, 5%de arginina (p/v), y 0,02%de PS-80 (p/v), pH 6;
(3) 100 mg/mL, 25 mM de histidina/histidina-HCl, 4 % de alanina (p/v), 2 % de arginina (p/v), y 0,02 % de PS-80 (p/v), pH 6;
(4) 100 mg/mL, 25 mM de histidina/histidina-HCl, 4 % de glicina (p/v), 2 % de arginina (p/v), y 0,02 % de PS-80 (p/v), pH 6;
Antes de la liofilización, 1,1 mL de las cuatro formulaciones descritas anteriormente se sometieron a una congelación/descongelación (F/T) no controlada en viales de 3 cc (congelación a -80 °C y descongelación a temperatura ambiente). La HPSEC se monitoreó antes y después del deshielo para estudiar el impacto del ciclo de congelación/descongelación. No se observó ningún cambio significativo en la pureza en el ciclo de congelación/descongelación.
Las Figuras 3A y 3B muestran la estabilidad de los liofilizados a 40 °C y 25 °C, respectivamente. La estabilidad fue monitoreada durante 6 meses a 25 °C y durante 3 meses a 40 °C. Las tasas de pérdida de pureza a 25 °C y 40 °C fueron similares a las formulaciones que contenían sacarosa. Después de 3 meses a 40 °C, las muestras de las formulaciones de composición farmacéutica liofilizada se sometieron al análisis XRPD. Con base en el análisis XRPD, todas las formulaciones excepto las que contenían glicina fueron amorfas. Las formulaciones que contenían glicina mostraron una mezcla de componentes amorfos y cristalinos, lo cual es consistente con las observaciones iniciales (T-0). La estabilidad también se evaluó a 5 °C durante 22 meses y no mostró cambios en la pureza.
Se reconstituyeron diez viales de cada formulación (post-liofilización) y se midieron los tiempos de reconstitución. Los resultados se muestran en la Figura 4. El tiempo promedio de reconstitución de todas las formulaciones fue inferior a 15 minutos. La formulación de 100 mg/mL de la composición farmacéutica que contiene la biomolécula proteica ejemplar que contiene una combinación de glicina y arginina fue la más eficaz para reducir el tiempo de reconstitución seguida de la combinación de alanina y arginina. Para la formulación de 75 mg/mL de la composición farmacéutica que contiene la biomolécula proteica ejemplar, tanto las formulaciones de arginina (p/v) al 3,5 % como al 5 % proporcionaron tiempos de reconstitución aceptables.
Ejemplo 5
Evaluación del impacto del tipo de molécula en el tiempo de reconstitución
Con el fin de comprender el impacto del tipo de molécula en el tiempo de reconstitución y demostrar la generalidad de la presente invención con respecto a cualquier biomolécula proteica, se prepararon composiciones farmacéuticas utilizando biomoléculas proteicas alternativas. Específicamente, se prepararon composiciones farmacéuticas empleando una proteína de fusión Tenascina-3-Albúmina sérica humana (Tn3-HSA) (véase, por ejemplo, la publicación PCT No. WO 2013/055745) o un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado en lugar del anticuerpo monoclonal IgG1 humano de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Las formulaciones empleadas fueron las cuatro formulaciones principales señaladas en el Ejemplo 4 (reiteradas a continuación):
(1) 75 mg/mL, 25 mM de histidina/histidina-HCl, 3,5 % de arginina, 0,02% de PS-80, pH 6;
(2) 75 mg/mL, 25 mM de histidina/histidina-HCl, 5 % de arginina, 0,02% de PS-80, pH 6;
(3) 100 mg/mL, 25 mM de histidina/histidina-HCl, 4 % de alanina, 2 % de arginina, 0,02 % de PS-80, pH 6;
(4) 100 mg/mL, 25 mM de histidina/histidina-HCl, 4 % de glicina, 2 % de arginina, 0,02 % de PS-80, pH 6;
Las composiciones farmacéuticas adicionales fueron formuladas como se indica, y liofilizadas de acuerdo con el proceso en la Tabla 11.
Las muestras de liofilizados se envían para evaluaciones de estabilidad a diversas temperaturas. La agregación porcentual de las muestras se evaluó mediante HPSEC. Después de la liofilización, las muestras se reconstituyeron. Las formulaciones se reconstituyeron utilizando uno de dos procedimientos alternativos (el procedimiento A se empleó con el anticuerpo monoclonal IgG1 humano y el procedimiento B se empleó con la proteína de fusión Tn3-HSA y el anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado). Los tiempos de reconstitución del anticuerpo IgG1 se muestran en la Figura 5A. Los tiempos de reconstitución de la proteína de fusión Tn3-HSA se muestran en la Figura 5B. El tiempo de reconstitución del anticuerpo IgG4 se muestra en la Figura 5C. Los tiempos de reconstitución de las tres moléculas fueron significativamente más bajos, en comparación con las formulaciones de sacarosa sola, y todos fueron de 15 minutos o menos.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un liofilizado de una composición farmacéutica que comprende una biomolécula proteica como un agente activo o componente de la misma, en donde dicha composición comprende:
(1) un portador acuoso; y
(2) (a) 75 mg/mL de una biomolécula proteica, 25 mM de histidina/histidina-HCl como una disolución amortiguadora, 5 % p/v de arginina como un compuesto estabilizador, en donde la concentración total del compuesto estabilizador es de hasta 6 % p/v seleccionado del grupo que consiste en arginina, alanina, glicina, licina o prolina, o sal de las mismas, 0,02 % p/v de PS-80, y un pH de 6; o
(2)(b) 100 mg/mL de una biomolécula proteica, 25 mM de histidina/histidina-HCl como una disolución amortiguadora, 4 % p/v de alanina y 2 % p/v de arginina como compuestos estabilizadores, en donde la concentración total del compuesto estabilizador es de hasta 6 % p/v seleccionado del grupo que consiste en arginina, alanina, glicina, licina o prolina, o sal de las mismas, 0,02 % p/v de Ps -80, y un pH de 6;
en donde dicha biomolécula proteica es un anticuerpo o una inmunoterapia basada en anticuerpos.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición carece completamente de un compuesto estabilizador de azúcar.
3. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la composición comprende al menos dos biomoléculas proteicas.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición comprende al menos dos compuestos estabilizadores.
5. Una ampolla, vial, cartucho, jeringa o bolsita que contiene la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso como medicamento.
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