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CN108883194A - 含有环糊精类金属有机框架的组合物 - Google Patents

含有环糊精类金属有机框架的组合物 Download PDF

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CN108883194A
CN108883194A CN201780019254.XA CN201780019254A CN108883194A CN 108883194 A CN108883194 A CN 108883194A CN 201780019254 A CN201780019254 A CN 201780019254A CN 108883194 A CN108883194 A CN 108883194A
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B·N·利姆科特凯
Y·Y·布特罗斯
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Panaceanano Inc
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Panaker A Nano Co Ltd
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Abstract

本公开涉及一种包含活性剂和多孔环糊精类金属有机框架CD‑MOF的组合物。所述CD‑MOF包含至少一个金属阳离子和多个环糊精分子。所述组合物每1mg所述CD‑MOF包含约0.05mg至约0.5mg所述活性剂。还公开了制备和使用所述组合物的方法。

Description

含有环糊精类金属有机框架的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求由Benjie N.Limketkai等人于2016年3月24日提交的美国临时申请序列号62/312,964和2017年3月23日提交的美国非临时申请序列号15/467,016的权益，标题为“含有环糊精类有机框架的组合物”，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及含有至少一种活性剂和至少一种环糊精类金属有机框架(CD-MOF)的组合物，以及相关的组分、产品和方法。
背景技术
环糊精(环糊精，环状低聚糖，CD)是由通过α-1,4糖苷键在环中连接的D-吡喃葡萄糖基残基组成的环状结构。在环中结合在一起的葡萄糖分子形成具有疏水内部和亲水外部的中空圆形截头锥。这种结构使CD能够在其腔内容纳客体分子(络合剂)。由于这种与各种化学物质形成包合物(络合物)的能力，因此充当载剂以包封、稳定和/或改变客体分子的化学和物理性质，例如挥发性和溶解性，CD已广泛用于农业、食品、制药和化学工业。常见的αCD、βCD和γCD分别由其环中的六个、七个和八个吡喃葡萄糖单元组成。
发明内容
本公开的一个实施例是包括活性剂和多孔环糊精类金属有机框架(CD-MOF)的组合物。CD-MOF包含至少一个金属阳离子和多个环糊精分子。所述组合物每1mg CD-MOF包含约0.05mg至约0.5mg活性剂。
在一些实施例中，组合物每1mg CD-MOF可包含约0.06mg至约0.3mg(例如，约0.1mg至约0.3mg)或约0.05mg至约0.1mg活性剂。
在一些此类实施例中，活性剂在25℃下可具有至少约10mg/mL的水溶解度。
在一些此类实施例中，活性剂可以是酸、维生素、维生素原、湿润剂、抗细菌剂或抗真菌剂。在一些实施例中，活性剂可以是α-羟基酸、抗坏血酸、烟酰胺、泛醇、维生素C、维生素B、三甘醇、三丙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、山梨糖醇、己烯、丁二醇、尿素、磺酰胺、盐酸四环素、三氯生(triclosan)、杆菌肽、多粘菌素B、新霉素、庆大霉素、甲氯环素、磺胺醋酰钠、咪唑、三唑或噻唑。
在一些此类实施例中，活性剂可以是角质层分离剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、防晒剂、维生素、维生素原、止痒剂、镇痛剂、麻醉剂或非甾体类抗炎药。
在一些此类实施例中、活性剂可以是β羟基酸、过氧化苯甲酰、尿囊素、硫、磺酰胺、莫匹罗星(mupirocin)、红霉素、克林霉素、阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)、二十二烷醇、二硫化硒、羟基吡啶硫酮锌、氯菊酯(permethrin)、林丹(lindane)、克罗米通(crotamiton)、氧苯酮、阿伏苯宗(avobenzone)、辛水杨酯、奥克立林(octocrylene)、胡莫柳酯(homosalate)、甲氧基肉桂酸辛酯(octinoxate)、视黄醇、视黄醇棕榈酸酯、生育酚、生育三烯酚、羟基吡啶硫酮锌、苯佐卡因(benzocaine)、氨苯丁酯、地布卡因(dibucaine)、利多卡因(lidocaine)、丁卡因(tetracaine)、普莫卡因(pramocaine)、丙美卡因(proxymetacaine)、丙胺卡因(prilocaine)、双氯芬酸、芬太尼(fentanyl)、辣椒素、水杨酸盐、抗组胺剂、皮质类固醇、布洛芬或萘普生。
在任何此类实施例中，组合物可进一步包括载剂，其为或包含油溶剂或有机溶剂。在任何此类实施例中，组合物可进一步包含载剂，其为或包含酯、醇、酮、醚或烃溶剂。在任何此类实施例中，组合物可进一步包含载剂，其为含水溶剂，其中活性剂和CD-MOF的组合物为载剂的至少约10wt％至至多约90wt％。在任何此类实施例中，组合物可进一步包含载剂、比率为约10:90至约90:10的油溶剂和含水溶剂的混合物。在任何此类实施例中，组合物可进一步包含载剂、比率为约90:10至约50:50的有机溶剂和含水溶剂的混合物。
在任何此类实施例中，CD-MOF可具有约10nm至约1μm或约1μm至约1cm的平均粒度。在一些实施例中，CD-MOF具有约10nm至约1μm的平均粒度，并且所述组合物是包含油溶剂、有机溶剂、含水溶剂或其混合物的于载剂中的悬浮液、乳液或凝胶。在一些实施例中，CD-MOF具有约1μm至约1cm的平均粒度，并且所述组合物是包含油溶剂、有机溶剂、含水溶剂或其混合物的于载剂中的乳液或凝胶。
另一个实施例是一种方法，其包含用至少一种上述组合物处理受试者的皮肤，以在皮肤上形成处理区域，并向处理区域施加水或力。
在任何此类实施例中，当将组合物施用于受试者的皮肤时，组合物可以在将水施加于处理区域后至少约1小时释放50wt％的活性剂。在任何此类实施例中，当将组合物施用于受试者的皮肤时，所述组合物可在施用后24小时释放组合物中的活性剂总量的至少约50wt％。
根据说明书、附图和权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将显而易见。
附图说明
现在参考以下结合附图的描述，其中：
图1是包含曲线的图表，所述曲线显示(a)含有2mg的负载在30mg的分散在1mL的乙醇(10)中的γCD-MOF中的水杨酸的组合物的累积释放曲线，(b)含有溶解在1mL的乙醇(11)中的2mg的水杨酸的组合物的累积释放曲线，和(c)含有2mg的负载在分散在1mL的乙醇(12)中的30mg的γCD中的水杨酸的组合物的累积释放曲线。
图2是包含曲线的图表，所述曲线显示(a)含有4mg的负载在30mg的分散在1mL的乙醇(20)中的γCD-MOF中的水杨酸的组合物的累积释放曲线，(b)含有溶解在1mL的乙醇(21)中的4mg的水杨酸的组合物的累积释放曲线，和(c)含有4mg的负载在分散在1mL的乙醇(22)中的30mg的γCD中的水杨酸的组合物的累积释放曲线。
图3是包含曲线的图表，所述曲线显示(a)含有6mg的负载在30mg的分散在1mL的乙醇(30)中的γCD-MOF中的水杨酸的组合物的累积释放曲线，(b)含有溶解在1mL的乙醇(31)中的6mg的水杨酸的组合物的累积释放曲线，和(c)含有6mg的负载在分散在1mL的乙醇(32)中的30mg的γCD中的水杨酸的组合物的累积释放曲线；
图4是包含曲线的图表，所述曲线显示(a)含有8mg的负载在30mg的分散在1mL的乙醇(40)中的γCD-MOF中的水杨酸的组合物的累积释放曲线，(b)含有溶解在1mL的乙醇(41)中的8mg的水杨酸的组合物的累积释放曲线，和(c)含有8mg的负载在分散在1mL的乙醇(42)中的30mg的γCD中的水杨酸的组合物的累积释放曲线；
图5是包含曲线的图表，所述曲线显示(a)含有10mg的负载在30mg的分散在1mL的乙醇(50)中的γCD-MOF中的水杨酸的组合物的累积释放曲线，(b)含有溶解在1mL的乙醇(51)中的10mg的水杨酸的组合物的累积释放曲线，和(c)含有10mg的负载在分散在1mL的乙醇(52)中的30mg的γCD中的水杨酸的组合物的累积释放曲线；
图6呈现了使用组合物的示范性方法的流程图，例如本文所述的任何组合物；和
图7呈现了使用组合物的另一示范性方法的流程图，例如本文所述的任何组合物；
各附图中的相同参考符号表示相同元件。
具体实施方式
本公开内容一般地涉及含有至少一种活性剂和至少一种CD-MOF(本文也称为CD-MOF复合物)的组合物，以及制备和使用这种组合物的方法。本公开内容得益于意外的发现，即将CD-MOF添加到含有活性剂(例如，美容或治疗活性剂)的组合物中可显著改善活性剂的释放曲线(例如，通过提高平均释放速率、有效释放持续时间和/或活性剂的总释放量)。
在一些实施例中，活性剂可以是美容活性剂、治疗活性剂或局部用药剂。
如本文所用，美容活性剂是指治愈、减轻、改善、改变、影响、改进或预防一或多种美容病症或皮肤疾病的药剂。美容病症和皮肤疾病的实例包括促进伤口愈合，皮肤、毛发、指甲或口腔粘膜的一般护理，口腔疾病，牙龈疾病，皮肤干燥，痤疮，鱼鳞病，牛皮癣，湿疹，晒伤，昆虫叮咬，皮肤、指甲或毛发的变化或损伤，以及与内在和/或外在老化(例如，皱纹)相关的皮肤、指甲和毛发变化的迹象。
如本文所用，治疗活性剂是指赋予治疗患者治疗效果的药剂。例如，治疗活性剂可以治愈、减轻、改善、改变、影响、改进或预防一或多种疾病、病症或障碍。此类疾病、病症或障碍的实例包括感染(例如，细菌、病毒、真菌或寄生虫感染)、炎症、过敏反应、疼痛(例如，慢性疼痛)、皮肤病(例如，干皮病、鱼鳞病、牛皮癣或湿疹)或癌症(例如，皮肤癌)。疾病、病症或障碍的完整列表可以在世界卫生组织公布的ICD-10中找到，其内容通过引用并入本文。
如本文所用，局部药剂是指可用于局部组合物(例如，上述那些)或局部可接受的载剂、赋形剂或添加剂的美容或治疗活性剂。局部可接受的载剂、赋形剂或添加剂的实例包括渗透增强剂(例如，二醇如丙二醇)、固定剂、乳化剂(例如，表面活性剂)、着色剂(例如，染料或颜料)、抗氧化剂、防腐剂、保湿剂、油、增稠剂和硅酮。
合适的活性剂的实例可包含酸、维生素、维生素原、保湿剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、角质层分离剂、防晒剂、止痒剂、镇痛剂、麻醉剂和非甾体抗炎药(NSAID)。可用作活性剂的酸的实例包括α-羟基酸(例如，乙醇酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸或酒石酸)和β-羟基酸(例如，水杨酸)。维生素和维生素原的实例可包括维生素C、维生素B、抗坏血酸、烟酰胺、泛醇、视黄醇、视黄醇棕榈酸酯、生育酚和生育三烯酚。保湿剂的实例可包括甘油、三甘醇、三丙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、山梨糖醇、己烯、丁二醇和尿素。
角质层分离剂的实例可包括β羟基酸、过氧化苯甲酰、尿囊素和硫。防晒剂的实例可包括羟苯甲酮、阿伏苯宗、辛水杨酯、奥克立林、胡莫柳酯、甲氧基肉桂酸辛酯、氧化锌和二氧化钛。抗细菌剂的实例可包括磺酰胺、盐酸四环素、三氯生、杆菌肽、多粘菌素B、新霉素、莫匹罗星、红霉素、克林霉素、庆大霉素、甲氯环素和磺胺醋酰钠。抗真菌剂的实例可包括咪唑、三唑、噻唑、二硫化硒和羟基吡啶硫酮锌。抗病毒剂的实例可包括阿昔洛韦、二十二烷醇和喷昔洛韦。抗寄生虫剂的实例可包括氯菊酯、林丹和克罗米通。止痒剂的实例可以是抗组胺药(例如，苯海拉明)和皮质类固醇(例如，氢化可的松)。止痛剂的实例可包括芬太尼和辣椒素。麻醉剂的实例可包括苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、利多卡因、丁卡因、普莫卡因、丙美卡因和丙胺卡因。NSAID的实例可包括双氯芬酸、水杨酸盐、布洛芬和萘普生。
在一些实施例中，活性剂可以是水溶性的。如本文所用，水溶性活性剂是指在25℃下具有至少约10mg/mL的水溶解度的试剂。在此类实施例中，活性剂可以是酸、维生素、维生素原、湿润剂、抗细菌剂或抗真菌剂。
在一些实施例中，活性剂可以是非水溶性的。如本文所用，非水溶性活性剂是指在25℃下具有至多约10mg/mL的水溶解度的试剂。在此类实施例中，活性剂可以是角质层分离剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、防晒剂、维生素、维生素原、止痒剂、镇痛剂、麻醉剂或非甾体类抗炎药。
在一些实施例中，本文所述的组合物每1mg CD-MOF可包含至少约0.05mg(例如，至少约0.06mg，至少约0.1mg，至少约0.2mg，至少约0.3mg，或至少约0.4mg)到至多约0.5mg(例如，至多约0.4mg，至多约0.3mg，至多约0.2mg，至多约0.1mg，或至多约0.75mg)活性剂。不希望受理论束缚，认为当组合物含有适当比率的活性剂和CD-MOF(例如上述那些)时，当组合物施用于受试者(例如，患者)的皮肤时，组合物可显示出显著改善的释放曲线(例如，通过增加平均释放速率、有效释放持续时间和/或活性剂的总释放量)。如果活性剂与CD-MOF的比率太高，则CD-MOF可能对改变活性剂的释放曲线没有显著影响。如果活性剂与CD-MOF的比率太低，则CD-MOF可显著抑制活性剂从组合物中的释放。
在一些实施例中，活性剂的范围可以是本文描述的组合物的至少约0.1wt％(例如，至少约0.2wt％，至少约0.3wt％，至少约0.4wt％，至少约0.5wt％，至少约1wt％，至少约2wt％，至少约3wt％，至少约4wt％，至少约5wt％)到至多约40wt％(例如，至多约30wt％，至多约20wt％，至多约10wt％，至多约9wt％，至多约8wt％，至多约7wt％，至多约6wt％，至多约5wt％，至多约3wt％，至多约1wt％，至多约0.75wt％，或至多约0.5wt％)。
通常，可用于本文所述组合物中的CD-MOF可以是美国专利号9,085,460中描述的那些，其内容通过引用其全部内容并入本文。
CD-MOF通常包括至少一个金属阳离子(例如，多个金属阳离子)和多种环糊精组分(例如，下式(I)的那些)。至少一个金属阳离子通常与多个环糊精分子或环糊精衍生物配位。通常，CD-MOF是多孔的。
可用于CD-MOF的合适金属阳离子包含第I族金属阳离子(例如，Na+、K+、Rb+或CS+)、第II族金属阳离子(例如，Mg2+、Ca2+、Sr2+或Ba2+)和过渡金属阳离子(例如，Mn4+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+或Zn2+)。通过使用盐或碱作为起始材料，可以将金属阳离子包含在CD-MOF中。合适的盐的实例包含KF、KCl、KBr、K2CO3、K2(偶氮苯-4,4'-二甲酸盐)、Na2CO3和NaBPh4。合适的碱的实例包括KOH、NaOH、RbOH和CsOH。
通常，CD-MOF的主要构建单元是环糊精(CD)、环状低聚糖，其包含以环形环连接的单糖残基。可用于CD-MOF的合适的环糊精包含例如α-、β-和γ-环糊精。可用于在环糊精中形成构建单元的α-1,4-连接的D-吡喃葡萄糖基残基的结构和γ-环糊精环的结构示于美国专利号9,085,460中。环糊精可以通过可再生来源(例如，淀粉)的酶促降解来大量生产。在一些实施例中，CD-MOF可以由一或多种环糊精衍生物(例如，下式(I)中所示的那些)制成。
通常，CD-MOF可以通过将环糊精组分(例如，γ-环糊精)和含金属的组分(例如，金属盐(例如，KCl)或含有金属阳离子的碱(例如，KOH))溶解在其中两者都具有良好的溶解性的溶剂(例如，水)中来制备。CD-MOF的分离可以通过加入其中上述任一组分的溶解度都很差的不良溶剂来实现。合适的不良溶剂包含C1-C18醇(例如，甲醇或乙醇)、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈及其混合物。
在一些实施例中，CD-MOF可通过以下方法制备。在环境温度和压力下，γ-CD可以溶解在含有碱金属阳离子(例如，K+)的水溶液中，然后蒸汽扩散水混溶性溶剂(例如，甲醇)，形成毫米大小的体中心立方晶体结构。不希望受理论束缚，认为γ-CD环采用立方体的面，其主要(1°)面(C6羟基(OH)基团)指向立方体的内部及其次要(2°)面(C2和C3 OH组)指向外面。此外，不希望受理论束缚，认为γ-CD环通过碱金属阳离子与伯C6 OH基团和糖苷环氧原子的配位而连接在一起。通过使更多的碱金属阳离子与γ-CD环的次要面的C2和C3 OH基团配位，个别立方体堆积而形成体心立方晶体。CD-MOF几何形状的实例在美国专利号9,085,460中说明。
在一些实施例中，本文描述的CD-MOF包含CD组分和含金属的组分。含金属的组分可具有式MN。M可以是第I族、第II族金属或过渡金属，且N可以是有机或无机、单价或多价阴离子。合适的无机阴离子包括例如，氯化物、氟化物、氢氧化物、硫化物、亚磺酸盐、碳酸盐、铬酸盐和氰化物。合适的有机阴离子包括例如，苯甲酸盐、偶氮苯-4,4'-二羧酸盐、乙酸盐和草酸盐。CD-MOF的CD组分可以是式(I)的化合物：
其中n＝0-10；各个R独立地选自由以下组成的群组：-OH；-NR'R”；C1-C18烷基，其任选被一个、两个、三个、四个或五个R1基团取代；C2-C18烯基，其任选被一个、两个、三个、四个或五个R1基团取代；C2-C18炔基，其任选被一个、两个、三个、四个或五个R1基团取代；C1-C18烷氧基，其任选被一个、两个、三个、四个或五个R1基团取代；-S(＝O)2R'；-S(＝O)OR'；-S(＝O)R'；-C(＝O)OR'；-CN；-C(＝O)R'；-SR'、-N＝N+＝N-；-NO2、-OSO2R'；-C(＝O)OR'；-O(＝S)SR'；-P(＝O)(OR')2；-OP(＝O)(OR')2；-P(＝O)(OR')R”；-N＝R'R”；-NR'P(OR”)(OR”')；-OC(＝O)NR'R”；任选被一个、两个、三个、四个或五个R2基团取代的芳基；任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的群组：R2基团的基团取代的杂芳基；任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的群组：R2基团的基团取代的环烷基；各个R1基团独立地选自由以下组成的群组：羟基、卤素、C1-C6烷氧基、-NR'R”；-S(＝O)2R'；-S(＝O)OR'；-S(＝O)R'；-C(＝O)OR'；-CN；-C(＝O)R'；-SR'、-N＝N+＝N-；-NO2、-OSO2R'；-C(＝O)OR'；-O(＝S)SR'；-P(＝O)(OR')2；-OP(＝O)(OR')2；-P(＝O)(OR')R”；-N＝R'R”；-NR'P(OR”)(OR”')；-OC(＝O)NR'R”；任选被一个、两个、三个、四个或五个R'基团取代的芳基；任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由R'基团组成的群组的基团取代的杂芳基；任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由R'基团组成的群组的基团取代的环烷基；各个R2基团独立地选自由以下基团组成的群组：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、卤素、C1-C6烷氧基、-NR'R”；-S(＝O)2R'；-S(＝O)OR'；-S(＝O)R'；-C(＝O)OR'；-CN；-C(＝O)R'；-SR'、-N＝N+＝N-；-NO2、-OSO2R'；-C(＝O)OR'；-O(＝S)SR'；-P(＝O)(OR')2；-OP(＝O)(OR')2；-P(＝O)(OR')R”；-N＝R'R”；-NR'P(OR”)(OR”')；-OC(＝O)NR'R”；任选被一个、两个、三个、四个或五个R'基团取代的芳基；任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由R'基团组成的群组的基团取代的杂芳基；任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由R'基团组成的群组的基团取代的环烷基；其中各个R'、R”和R”'独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基和芳基。式(I)的化合物的实例包含α-、β-和γ-环糊精。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链烷基。实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。各个烷基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，例如卤素、环烷基、芳基、烯基或烷氧基。
如本文所用，术语“低级烯基”是指具有一个或两个双键的直链或支链烃基，包含例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、和1-己-5-烯基。烯基还可以任选地被例如卤素、芳基、环烷基或烷氧基单取代-、二取代-或三取代。
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或两个三键的直链或支链烃基，包含例如丙炔基和1-丁-3-炔基。炔基还可以任选地被例如卤素、芳基、环烷基或烷氧基单取代-、二取代-或三取代。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上所定义。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的卤素基团。
如本文所用，术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)、多环(例如，联苯基)或多个稠合环的芳族碳环基团，其中至少一个是芳族的(例如1,2,3,4-四氢萘基)。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有至少一个且最多四个杂原子(例如，氮、氧或硫)的5元-、6元-或7元-环的一个芳环或多个稠合芳环体系。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有单环(例如，环己基)、多环(例如，双环己基)或多个稠环(例如，十氢萘基)的碳环基团。此外，环烷基可具有一或多个双键。
不希望受理论束缚，认为本文所述的CD-MOF可以将组合物中的活性剂分子吸附到其孔上，从而稳定活性剂的释放速率。出乎意料的是，发明人发现，将CD-MOF添加到含有活性剂的组合物中可以将活性剂的释放维持更长的时间并且与没有任何CD-MOF或类似组合物含有相同量的用于制备CD-MOF的相应CD的活性剂的类似组合物相比，可以增加活性剂的总释放量。结果，此组合物可以表现出显著改善的释放特征(例如，通过增加平均释放速率、有效释放持续时间和/或活性剂的总释放量)。此外，认为当CD-MOF负载有活性剂分子时，CD-MOF可充当储存器以储存和稳定释放活性剂分子。这与常规环糊精不同，其中常规环糊精的用途主要是主体环糊精和客体分子之间的复合物形成。具体地，当环糊精与客体分子形成复合物时，客体分子在周围环境下不稳定释放，而是无限地捕获在环糊精腔内并且仅通过外力如水和热释放。
通常，本文所述的组合物可包含适量的一或多种CD-MOF，这取决于组合物的预期用途。在一些实施例中，CD-MOF的范围可以从至少约0.2wt％(例如，至少约0.5wt％，或至少约1wt％，至少约2wt％，至少约3wt％，至少约4wt％，至少约5wt％，至少约6wt％，至少约7wt％，至少约8wt％，或至少约9wt％)到至多约95wt％(例如，至多约90wt％，至多约80wt％，至多约70wt％，至多约60wt％，至多约50wt％，至多约40wt％，至多约30wt％，至多约20wt％，至多约10wt％，至多约9.5wt％，至多约8.5wt％，至多约7.5wt％，至多约6.5wt％，至多约5.5wt％，至多约4.5wt％，至多约3.5wt％，至多约2.5wt％，或至多约1.5wt％)的本文所述的组合物。在一些实施例中，当组合物含有少量载剂(例如，溶剂)或根本不含有载剂时，组合物可具有相对高的百分比(例如，约10wt％至约95wt％)的CD-MOF。
通常，本文所述的组合物中的CD-MOF是颗粒(例如，晶体颗粒)的形式，并且取决于组合物的预期用途，可具有任何合适的粒度。在一些实施例中，CD-MOF可具有的平均粒度为至少约10nm(例如，至少约20nm，至少约50nm，至少约100nm，至少约200nm，至少约500nm，或至少约1μm)到至多约1cm(例如，至多约5mm，至多约1mm，至多约500μm，至多约100μm，至多约50μm，至多约10μm，至多约5μm，或至多约1μm)。认为，当CD-MOF具有约10nm至约1μm的平均粒度时，含有此CD-MOF的组合物可以是悬浮液(例如，分散体或胶体)。此外，认为当CD-MOF具有约1μm至约1cm的平均粒度时，含有此CD-MOF的组合物可以是乳液(例如洗液、乳膏或软膏)或凝胶。
在一些实施例中，本文所述的组合物可任选地含有合适的载剂，例如一或多种溶剂、一或多种油或其组合。可用于组合物中的溶剂可包括有机溶剂、含水溶剂(例如水或水溶液)或其组合。示例性有机溶剂包括烃溶剂(例如，矿物油)，醇(例如，乙醇、异丙醇或丙二醇)，酮(例如，丙酮)，酯(例如，乙酸乙酯)。示例性的含水溶剂包含水和水与一或多种其它溶剂(例如，醇)的混合物。示例性的油包括分馏椰子油、霍霍巴油、葡萄籽油和葵花籽油。在一些实施例中，组合物可包括至少约0wt％(例如，至少约5wt％，至少约10wt％，至少约20wt％，至少约30wt％，至少约40wt％，至少约50wt％，至少约55wt％，至少约60wt％，至少约65wt％，至少约70wt％，至少约75wt％，至少约80wt％，至少约85wt％，或至少约90wt％)和/或至多约99.7wt％(例如，至多约99wt％，至多约98wt％，至多约95wt％，至多约90wt％，至多约85wt％，至多约80wt％，或至多约75wt％)的载剂。在一些实施例中，组合物不含任何载剂。在此类实施例中，组合物可以在CD-MOF中含有固体形式的活性剂，例如粉末。
在一些实施例中，可能希望载剂是油溶剂(例如，约100％的油，或在一些实施例中，基本上由仅含有微量，例如，小于1％的其它溶剂的油组成)。虽然没有通过理论考虑限制本公开的范围，但是认为油溶剂可以包围CD-MOF复合物并由此稳定复合物，例如通过阻塞水分子渗透到复合物中直到组合物准备好使用。或者，在一些实施例中，载剂可以是有机溶剂(例如，约100％的有机溶剂，或在一些实施例中，基本上由有机溶剂组成，其中仅存在痕量，例如，小于1％的其它溶剂)。在一些实施例中，载剂可以是酯、醇、酮、醚或烃溶剂。
或者，在一些实施例中，载剂可以是含水溶剂(例如，约100％的含水溶剂，或在一些实施例中，基本上由含水溶剂组成，其中仅存在痕量，例如，小于1％的其它溶剂)。在一些实施例中，载剂可以是含水溶剂，并且活性剂和CD-MOF(CD-MOF复合物)的组合物可以具有至少约10wt％或至多约90wt％的载剂。
将有机溶剂或含水溶剂载剂作为载剂或包含在载剂中时，当将其施用于受试者的皮肤时，为组合物提供更理想的非油腻感。此外，有机溶剂或含水溶剂可有利地溶解某些活性剂。
或者，在一些实施例中，载剂可以是油溶剂和含水溶剂的混合物，或油溶剂和有机溶剂的混合物，或有机溶剂和含水溶剂的混合物，或油溶剂、含水溶剂和有机溶剂的混合物。例如，在一些实施例中，载剂可以是油溶剂和含水溶剂的混合物，其比率(例如，油:水的比率)在约10:90至约90:10的范围内，并且在一些实施例中，约20:80至约80:20，并且在一些实施例中，约20:80至50:50。例如，在一些实施例中，载剂可以是有机溶剂和含水溶剂的混合物，其比率(有机物:水的比率)在约90:10至约50:50的范围内，并且在一些实施例中为约90:810至约80:20。
可能需要在载剂中存在一些油，因为认为油可以包围CD-MOF复合物并由此稳定如上所述的复合物。然而，还可能需要在载剂中具有一些含水溶剂或有机溶剂以溶解活性剂和/或为组合物提供更理想的非油腻感。
在一些实施例中，本文所述的组合物可包含一或多种任选的添加剂，例如渗透增强剂、固定剂、乳化剂(例如表面活性剂)、抗氧化剂、防腐剂、保湿剂、油、增稠剂和硅酮。
示例性渗透增强剂包括二醇(例如，丙二醇)、亚砜(例如，二甲基亚砜)、胆汁盐和衍生物(例如，乙醇酸钠或脱氧胆酸钠)、脂肪酸和衍生物(例如，油酸或辛酸)、螯合剂(例如，乙二胺四乙酸)、氮酮(例如，月桂氮酮)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮)、醇(例如，乙醇、癸醇、苯甲醇和1,2,6-己三醇)、萜烯、己二酸二异丙酯、异山梨醇二甲酯以及其组合。在一些实施例中，本文描述的组合物可包括至少约0.1wt％(例如，至少约0.5wt％，至少约1wt％，至少约2wt％，至少约3wt％，至少约4wt％，或至少约5wt％)和/或至多约10wt％(例如，至多约9wt％，至多约8wt％，至多约7wt％，至多约6wt％，或至多约5wt％)的渗透促进剂。在一些实施例中，组合物不含任何渗透增强剂。
在一些实施例中，本文所述的组合物可包含一或多种乳化剂，例如离子乳化剂或非离子乳化剂。例如，乳化剂可包括卵磷脂、蜂蜡、硼砂、丙二醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、乳化蜡、鲸蜡硬脂醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、鲸蜡硬脂醇、棕榈硬脂酸和磷酸二鲸蜡酯。在一些实施例中，组合物可包含至少约0.01wt％(例如，至少约0.1wt％，至少约0.5wt％，至少约1wt％)到至多约5wt％(例如，至多约1wt％，至多约0.5wt％，或至多约0.1wt％)的乳化剂。不希望受理论束缚，认为向组合物中加入乳化剂可促进乳液的形成。在一些实施例中，本文所述的组合物不含任何乳化剂。
在一些实施例中，本文描述的组合物可以是局部组合物。例如，本文所述的组合物可以是悬浮液(例如，洗液、分散液或胶体)、乳液(例如，洗液、乳膏、软膏)、凝胶、气溶胶、喷雾剂或其组合(例如，糊剂)。在一些实施例中，可将组合物施用到粘合剂贴剂上以形成透皮贴剂。
本文所述的组合物可通过本领域已知的方法制备。例如，可以通过将活性剂预先加载到溶剂中的CD-MOF上以形成混合物(例如，通过在溶剂中将活性剂与CD-MOF混合)，然后向上述混合物添加任何任选的组分(例如，任选的载剂或添加剂)来制备组合物。作为另一个实例，可以通过首先将活性剂与任何任选组分在溶剂中混合，然后向混合物中加入CD-MOF来制备组合物。作为另一个实例，可以通过首先将CD-MOF与任何任选组分在溶剂中混合，然后向混合物中加入活性剂来制备组合物。
通常，本文所述的组合物可用于任何合适的化妆品应用中(例如，香水、古龙水、身体喷雾剂、喷发胶、润肤露(例如，洗手液)、润肤膏、须后水、除臭剂、护肤产品和化妆品)和非化妆品应用中(例如，洗涤剂、织物柔软剂、烘干纸、空气清新剂、地毯清新剂、芳香疗法、洗手液、沐浴露、洗发水、液体肥皂、条皂、沐浴盐、和治疗或医药产品(例如，软膏、乳膏、糖浆(例如，止咳糖浆)、气溶胶、喷雾剂和透皮贴剂(例如，用于缓解肌肉疼痛、关节疼痛或头痛的那些))。
本发明还以使用上述组合物的方法为特征。在一些实施例中，方法可以包含至少以下步骤：(1)用至少一种上述组合物处理受试者的皮肤，以在皮肤上形成处理区域；和(2)向处理区域施加水。不希望受理论束缚，认为将水施加到皮肤的处理区域上的组合物上可促进活性剂从组合物的释放(例如，通过将活性剂CD-MOF复合物溶解在水中)并促进活性剂通过皮肤的扩散。
在一些实施例中，使用上述组合物的方法可包括至少以下步骤：(1)用至少一种上述组合物处理受试者的皮肤，以在皮肤上形成处理区域；和(2)向处理区域施力。例如，向处理区域施力的步骤可包括在处理区域上摩擦或擦洗组合物。不希望受理论束缚，认为在皮肤的处理区域上将力施加到组合物上促进活性剂从组合物中释放(例如，通过破坏活性剂CD-MOF复合物使得活性剂可从复合物中释放出来)，和促进活性剂通过皮肤的扩散。
在一些实施例中，不希望受理论束缚，认为本文所述的组合物可具有比不含任何CD-MOF的类似组合物或含有相同量的相应的CD的类似组合物更长的释放持续时间或更长时间的活性剂释放，从而产生更长的美容或治疗效果。例如，当将本文所述的组合物施用于受试者的皮肤时，组合物可在施用后24小时释放第一量的活性剂(其可低于组合物中的活性剂的总量)和释放50wt％的第一量的时间为至少约1小时(例如，至少约2小时，至少约3小时，至少约4小时，至少约5小时，至少约6小时，至少约8小时，或至少约10小时)和/或至多约10小时(例如，至多约9小时，至多约8小时，至多约7小时，至多约6小时，至多约5小时，至多约4小时，至多约3小时，或至多约2小时)。相反，没有任何CD-MOF的类似组合物或含有相同量的相应CD的类似组合物在相对短的时间内(例如，小于1小时)通常释放在24小时释放的活性剂的总量的50wt％(其可以低于组合物中的活性剂的总量)。
在一些实施例中，不希望受理论束缚，认为本文所述的组合物在施用后24小时可释放比不含任何CD-MOF的类似组合物或含有相同量的相应的CD的类似组合物更大量的活性剂，从而产生更强的美容或治疗效果。例如，当将本文所述的组合物施用于受试者的皮肤时，在施用后24小时，组合物可释放至少约50wt％(例如，至少约55wt％，至少约60wt％，至少约65wt％，至少约70wt％，至少约75wt％，或至少约80wt％)和/或至多约99wt％(例如，至多约95wt％，至多约90wt％，至多约85wt％，至多约80wt％，至多约75wt％，或至多约70wt％)的组合物中的活性剂的总量。相反，在施用后24小时，没有任何CD-MOF的类似组合物或含有相同量的相应CD的类似组合物通常释放相对少量的活性剂(例如，小于组合物中的活性剂的总量的约50wt％)。
以下实例是说明性的而非限制性的。
按照美国专利号9,085,460中所述的类似方法制备CD-MOF晶体。具体地，CD-MOF晶体通过甲醇蒸气扩散到γ-环糊精和氢氧化钾的水溶液中而生长。使晶体生长约1到2周的时间，然后将它们收集，过滤，用甲醇洗涤，然后在真空室中在室温下抽真空至约10-3托，持续24小时。然后，将CD-MOF晶体用于以下实验而无需进一步纯化。
为了测量含有CD-MOF的局部制剂的累积释放曲线，使用垂直扩散池测试系统。弗兰兹型细胞具有固定的7mL体积受体室，所述受体室具有磁力搅拌器，用于温度一致性的水套，用于将密封的顶部供体室与底部受体室分开的合成膜，以及保持受体室、膜和供体室就位以获得均匀的细胞顶压力的夹具组件。随时间取样通过合成膜从供体室穿过进入受体室中的介质的活性剂的量，以获得活性剂的扩散分布，以表征其皮肤递送效率。受体介质是去离子水。供体室包含测试样品，但不包含任何培养基。扩散池温度由设定为32.5℃的水浴循环器控制。来自温度控制的浴循环器的水流过扩散池的水套以及通过含有替代介质的夹套烧杯。从受体培养基中取样的步骤是使用精密注射器通过底部端口将替换介质注入细胞底部，底部端口将细胞内的样品推出细胞的顶部端口。UV-VIS光谱用于取自受体培养基的1mL的等分试样，以确定从供体室穿过膜进入受体培养基的活性剂的量。在10分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时，然后每2小时取样，直到30小时，因为制剂样品与膜接触。
在所述实例中，常用的化妆品和治疗剂水杨酸是感兴趣的化合物，其测量了三种不同类型的制剂样品通过合成膜的扩散曲线。第一种制剂样品是负载到分散在1mL的乙醇中的30mg的CD-MOF中的水杨酸。第二制剂样品是单独溶解在1mL乙醇中的水杨酸。第三种制剂样品是负载到分散在1mL的乙醇中的30mgγ的CD的水杨酸。在这些制剂样品中，CD-MOF通过将其浸泡在水杨酸乙醇溶液中而负载有水杨酸。然后，将混合物干燥以蒸发乙醇，留下负载有水杨酸的干燥CD-MOF粉末。然后，将干燥的CD-MOF粉末分散在1mL乙醇中。
不希望受理论束缚，认为当将水杨酸负载到CD-MOF样品中时，药物分子扩散并定位在CD-MOF晶体的内部孔隙空间内以形成试剂-CD-MOF复合物。然后，可以将试剂-CD-MOF复合物混合在诸如霜剂、洗剂、凝胶，其水含量不会分解试剂-CD-MOF复合物的制剂中。在此制剂中，试剂-CD-MOF复合物可以是相对稳定的。在局部施用时，将试剂-CD-MOF复合物与水混合和/或试剂-CD-MOF复合物的磨损(例如，通过擦洗或物理施用)可导致试剂-CD-MOF复合物破碎成较小的颗粒，且甚至分解成试剂-环糊精复合物、单独的试剂和环糊精分子。
从上述垂直扩散池测试获得的结果总结在图1-5中。在这些图中，x轴表示从制剂样品与膜接触后经过的时间，且y轴表示在一定时间内穿过膜并释放到受体培养基中的水杨酸的总量。
图1是包含曲线的图表，所述曲线显示(a)含有2mg的负载在30mg的分散在1mL的乙醇(10)中的γCD-MOF中的水杨酸的组合物的累积释放曲线，(b)含有溶解在1mL的乙醇(11)中的2mg的水杨酸的组合物的累积释放曲线，和(c)含有2mg的负载在分散在1mL的乙醇(12)中的30mg的γCD中的水杨酸的组合物的累积释放曲线。
如图1所示，在仅含水杨酸(11)的样品和含有与γ-环糊精(12)混合的水杨酸的样品两者中，在30小时跨度内释放的水杨酸的总量的大部分在前几分钟内穿过膜。在所述点直到30小时后达到的其余扩散分布通常是平的，表明在最初的几分钟后没有显著量的水杨酸穿过膜。然而，如图1所示，对于含有CD-MOF(10)的样品，水杨酸以约0.06mg/小时的平均释放速率稳定地穿过膜直至约16小时，其中释放速率降低并且累积释放曲线变平。认为水杨酸在其到达膜之前缓慢地从CD-MOF基质中扩散出来。因此，CD-MOF使水杨酸的有效释放持续时间增加了16倍以上。不希望受理论束缚，还认为由于在加入样品之前将膜浸泡在水中(来自受体培养基)，因此供体侧上存在的水可以分解并溶解一部分水杨酸CD-MOF复合物，且随着时间的推移，随着更多的水从受体侧扩散到供体侧而继续这样做。
图2是包含曲线的图表，所述曲线显示(a)含有4mg的负载在30mg的分散在1mL的乙醇(20)中的γCD-MOF中的水杨酸的组合物的累积释放曲线，(b)含有溶解在1mL的乙醇(21)中的4mg的水杨酸的组合物的累积释放曲线，和(c)含有4mg的负载在分散在1mL的乙醇(22)中的30mg的γCD中的水杨酸的组合物的累积释放曲线。
如图2所示，在30小时的持续时间后，三个测试样品的总释放量为约2mg至2.5mg。仅含有水杨酸的样品(21)和含有水杨酸和γ-环糊精(22)的样品在不到一小时内释放了总释放量的50％(即2-2.5mg)并在不到两小时内释放了大部分的总释放量。相反，含有水杨酸和CD-MOF(20)的样品在前12小时显示出约0.14mg/小时的稳定释放速率。与参考样品(21)和(22)相比，这是稳定释放的有效持续时间的至少约6倍的增加。
图3是包含曲线的图表，所述曲线显示(a)含有6mg的负载在30mg的分散在1mL的乙醇(30)中的γCD-MOF中的水杨酸的组合物的累积释放曲线，(b)含有溶解在1mL的乙醇(31)中的6mg的水杨酸的组合物的累积释放曲线，和(c)含有6mg的负载在分散在1mL的乙醇(32)中的30mg的γCD中的水杨酸的组合物的累积释放曲线。
如图3所示，参考样品(31)含有6mg的水杨酸，并且在30小时后具有约3.3mg的总累积释放。在3.3mg的总释放量中，在第一小时内释放约2.5mg，且在前2小时内释放约3mg。参考样品(32)含有与30mg的γ-环糊精混合的6mg的水杨酸，并且在30小时后具有2mg的总累积释放。在2mg的总释放量中，在第一小时释放约1.5mg，并且在最初的4小时内释放几乎全部释放量。值得注意的是，CD-MOF样品(30)含有6mg的水杨酸，并且在30小时后具有约3.6mg的总累积释放。此外，CD-MOF样品(30)在整个30小时的持续时间内具有大约恒定的0.08mg/小时的释放速率。与参考样品(31)和(32)相比，这分别增加了至少15倍和7.5倍的有效稳定释放持续时间。
图4是包含曲线的图表，所述曲线显示(a)含有8mg的负载在30mg的分散在1mL的乙醇(40)中的γCD-MOF中的水杨酸的组合物的累积释放曲线，(b)含有溶解在1mL的乙醇(41)中的8mg的水杨酸的组合物的累积释放曲线，和(c)含有8mg的负载在分散在1mL的乙醇(42)中的30mg的γCD中的水杨酸的组合物的累积释放曲线。
如图4所示，参考样品(41)含有8mg的水杨酸，并且在30小时后具有约4mg的总累积释放。在4mg的总释放量中，在第一小时释放约1.5mg。参考样品(42)含有与30mg的γ-环糊精混合的8mg的水杨酸，并且在30小时后具有2.8mg的总累积释放。在2.8mg的总释放量中，在第一小时释放约2.4mg。相比之下，CD-MOF样品(40)含有8mg的水杨酸，并且在30小时后具有约5mg的总累积释放。尽管参考样品(41)具有与CD-MOF样品(40)相似的释放曲线形状，但CD-MOF样品(40)的平均释放速率(即，0.11mg/小时)高于参考样品(41)(即，0.09mg/小时)。
图5是包含曲线的图表，所述曲线显示(a)含有10mg的负载在30mg的分散在1mL的乙醇(50)中的γCD-MOF中的水杨酸的组合物的累积释放曲线，(b)含有溶解在1mL的乙醇(51)中的10mg的水杨酸的组合物的累积释放曲线，和(c)含有10mg的负载在分散在1mL的乙醇(52)中的30mg的γCD中的水杨酸的组合物的累积释放曲线。
如图5所示，参考样品(51)含有10mg的水杨酸，并且在30小时后具有约5mg的总累积释放。在5mg的总释放量中，在第一小时释放约0.7mg。参考样品(52)含有与30mg的γ-环糊精混合的10mg的水杨酸，并且在30小时后具有5mg的总累积释放。在5mg的总释放量中，在第一小时释放约1.3mg。相比之下，CD-MOF样品(40)含有10mg的水杨酸，并且在30小时后具有约5.7mg的总累积释放。在上述测试中，CD-MOF的量保持恒定在30mg。因此，当负载到CD-MOF中的水杨酸的量增加时，负载比增加。不希望受理论束缚，假设随着负载比增加到一定程度，可以降低CD-MOF样品和参考样品之间的差异。
图6呈现了使用组合物的示范性方法600的流程图，例如本文所述的任何组合物。方法600可以包含用组合物处理受试者(例如，人或动物受试者)皮肤以在皮肤上形成处理区域(步骤610)。组合物可包含活性剂和多孔环糊精类金属有机框架(CD-MOF)(例如，CD-MOF复合物)，CD-MOF包含至少一个金属阳离子和多个环糊精分子，其中组合物每1mg CD-MOF包括约0.05mg至约0.5mg活性剂。方法600还可包含将水施加于处理区域(步骤620)。
选择在步骤620中施加到处理过的皮肤区域的水量以促进活性剂从CD-MOF复合物中的化学释放。例如，在一些实施例中，作为步骤610的一部分，加入组合物中的液态水的量可以等于或大于施用于皮肤的组合物的重量。例如，在一些实施例中，在步骤810中施加到处理区域的组合物的重量与在步骤620中施加的水的重量的比在一些实施例中可以是至少约1:1并且至少约1:2或在一些实施例中至少为约1:3。
图7呈现了使用组合物的另一示范性方法700的流程图，例如本文所述的任何组合物。
方法700可以包含用组合物处理受试者皮肤以在皮肤上形成处理区域(步骤710)。组合物可包含活性剂和多孔环糊精类金属有机框架(CD-MOF)，CD-MOF包含至少一个金属阳离子和多个环糊精分子，其中组合物每1mg CD-MOF包括约0.05mg至约0.5mg活性剂。方法700可包含将力施用于处理区域(步骤720)。
选择在步骤720中施加到处理过的皮肤区域的力的量以促进活性剂从CD-MOF复合物中的机械释放。例如，在一些实施例中，施加到组合物上的力的量可以是使用受试者自己的手指或手或涂药棒或其它物体在处理区域上摩擦或擦洗组合物而不会对处理区域造成疼痛的力。
其它实施例在以下权利要求书的范围内。
本申请所涉及领域的技术人员将理解，可以对所描述的实施例进行其它和进一步的添加、删除、替换和修改。

Claims (20)

1.一种组合物，其包括：
活性剂；和
多孔环糊精类金属有机框架CD-MOF，所述CD-MOF包括至少一个金属阳离子和多个环糊精分子；
其中所述组合物每1mg所述CD-MOF包括约0.05mg至约0.5mg所述活性剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物每1mg所述CD-MOF包括约0.05mg至约0.1mg所述活性剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂在25℃下具有至少约10mg/mL的水溶解度。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂是酸、维生素、维生素原、湿润剂、抗细菌剂或抗真菌剂。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂是α-羟基酸、抗坏血酸、烟酰胺、泛醇、维生素C、维生素B、三甘醇、三丙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、山梨糖醇、己烯、丁二醇、尿素、磺酰胺、盐酸四环素、三氯生、杆菌肽、多粘菌素B、新霉素、庆大霉素、甲氯环素、磺胺醋酰钠、咪唑、三唑或噻唑。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂是角质层分离剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、防晒剂、维生素、维生素原、止痒剂、镇痛剂、麻醉剂或非甾体类抗炎药。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性剂是β羟基酸、过氧化苯甲酰、尿囊素、硫、磺酰胺、莫匹罗星、红霉素、克林霉素、阿昔洛韦、喷昔洛韦、二十二烷醇、二硫化硒、羟基吡啶硫酮锌、氯菊酯、林丹、克罗米通、氧苯酮、阿伏苯宗、辛水杨酯、奥克立林、胡莫柳酯、甲氧基肉桂酸辛酯、视黄醇、视黄醇棕榈酸酯、生育酚、生育三烯酚、羟基吡啶硫酮锌、苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、利多卡因、丁卡因、普莫卡因、丙美卡因、丙胺卡因、双氯芬酸、芬太尼、辣椒素、水杨酸盐、抗组胺剂、皮质类固醇、布洛芬或萘普生。
8.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括载剂，所述载剂为油溶剂或有机溶剂。
9.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括载剂，所述载剂为酯、醇、酮、醚或烃溶剂。
10.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括载剂，所述载剂为含水溶剂，其中所述活性剂和所述CD-MOF的所述组合物为所述载剂的至少约10wt％到至多约90wt％。
11.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括载剂，所述载剂为比率在约10:90至约90:10范围内的油溶剂和含水溶剂的混合物。
12.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包括载剂，所述载剂为比率在约90:10至约50:50范围内的有机溶剂和含水溶剂的混合物。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述CD-MOF具有约10nm至约1μm的平均粒度，并且所述组合物是于包含油溶剂、有机溶剂、含水溶剂或其混合物的载剂中的悬浮液、乳液或凝胶。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述CD-MOF具有约1μm至约1cm的平均粒度，并且所述组合物是于包含油溶剂、有机溶剂、含水溶剂或其混合物的载剂中的乳液或凝胶。
15.一种方法，其包括：
用组合物处理受试者皮肤以在所述皮肤上形成处理区域，其中所述组合物包含：
活性剂；和
多孔环糊精类金属有机框架CD-MOF，所述CD-MOF包括至少一个金属阳离子和多个环糊精分子，其中所述组合物每1mg所述CD-MOF包括约0.05mg至约0.5mg所述活性剂；并且
向所述处理区域施加水。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物在向所述处理区域施加所述水后至少约1小时释放50wt％的所述活性剂。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物在向所述处理区域施加所述水后24小时释放所述组合物中的所述活性剂的总量的至少约50wt％。
18.一种方法，其包括：
用组合物处理受试者皮肤以在所述皮肤上形成处理区域，其中所述组合物包含：
活性剂；和
多孔环糊精类金属有机框架CD-MOF，所述CD-MOF包括至少一个金属阳离子和多个环糊精分子，其中所述组合物每1mg所述CD-MOF包括约0.05mg至约0.5mg所述活性剂；并且
向所述处理区域施力。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物在向所述处理区域施加所述水后至少约1小时释放50wt％的所述活性剂。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物在向所述处理区域施力后24小时释放所述组合物中的所述活性剂的总量的至少约50wt％。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110800740A (zh) * 2019-12-03 2020-02-18 清华大学 一种菊酯类农药纳米复合制剂及其制备方法
CN112998068A (zh) * 2021-03-17 2021-06-22 星探桔(杭州)网络科技有限公司 一种雷笋的保鲜方法
CN113234231A (zh) * 2021-05-20 2021-08-10 深圳职业技术学院 一种金属有机框架材料的制备及其在抑藻方面的应用
CN115944562A (zh) * 2023-03-15 2023-04-11 华南理工大学 一种环糊精生物mof防晒材料制备方法及其化妆品应用
CN116019739A (zh) * 2022-12-15 2023-04-28 佛山嘿黑科技有限公司 一种去屑剂、去屑剂的制备方法及一种日化品
CN116019739B (zh) * 2022-12-15 2025-03-21 佛山诗华莎新材料有限公司 一种去屑剂、去屑剂的制备方法及一种日化品

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019018835A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Northwestern University ORGANOMETALLIC STRUCTURES WITH LITHIUM CYCLODEXTRIN, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE
CN110314240B (zh) * 2018-03-29 2023-09-12 海南皇隆制药股份有限公司 一种缬沙坦环糊精-金属有机骨架组合物及其制备方法
CN110314241B (zh) * 2018-03-29 2024-12-27 中国科学院上海药物研究所 一种提高药物溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物
CN110314239B (zh) * 2018-03-29 2022-06-28 海南皇隆制药股份有限公司 一种提高缬沙坦溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物
US20190321395A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 Oread Therapeutics Treatment of psoriasis, seborrheic dermatitis, and eczema of the head and neck
CN108992676A (zh) * 2018-08-28 2018-12-14 山东省药学科学院 一种以金属有机框架物为载体的塞来昔布固体分散体及其制备方法
KR102488551B1 (ko) 2019-04-05 2023-01-13 랩인큐브 주식회사 사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 이용한 경피투여용 금속유기 골격체 및 이의 제조방법
KR20210071296A (ko) * 2019-12-06 2021-06-16 (주) 에이치엔에이파마켐 공유결합성 유기 골격체 및 폴리머를 이용한 경피전달용 복합체
KR20210097272A (ko) 2020-01-29 2021-08-09 숙명여자대학교산학협력단 사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 이용한 서방출형 금속유기 골격체 및 이의 제조방법
CN112546240B (zh) * 2020-12-14 2022-08-30 中国药科大学 一种改善吲哚美辛溶出的环糊精金属有机框架组合物
KR20220109152A (ko) * 2021-01-28 2022-08-04 서울대학교병원 금속-유기 골격체 및 실리콘 조성물을 포함하는 실리콘 패치
KR102627257B1 (ko) * 2021-10-28 2024-01-23 한국생산기술연구원 사이클로덱스트린 기반의 금속-유기 골격체를 포함하는 금속-유기 섬유 복합체 및 이의 제조 방법
WO2023212740A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Drexel University Surfactant-impregnated mof-coated fabric for antimicrobial applications
CN118236399B (zh) * 2024-05-24 2024-10-01 山东康根源生物集团有限公司 一种促进皮肤伤口愈合的干细胞组合物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110052650A1 (en) * 2008-04-01 2011-03-03 Centre National De La Recherche Scientifique - CNR S Porous crystalline hybrid solid for adsorbing and releasing gas of biological interest
CN104718214A (zh) * 2012-05-31 2015-06-17 国立科学研究中心 具有改性外表面的改善的有机-无机杂化固体
CN105153328A (zh) * 2015-04-10 2015-12-16 佳木斯大学 一种环糊精类金属有机骨架化合物及其制备方法和应用
WO2016010522A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Halliburton Energy Services, Inc. Metal-organic frameworks as encapsulating agents

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2886446A (en) 1958-12-08 1959-05-12 Gen Foods Corp Process for making chewing gum and product
US3258400A (en) 1965-08-09 1966-06-28 Universal Oil Prod Co Isopropyl and diisopropyl-3, 4-dihydrocoumarins in perfume compositions
US3920849A (en) 1974-10-15 1975-11-18 Int Flavors & Fragrances Inc Chewing gum containing flavor composition
US3939099A (en) 1974-12-26 1976-02-17 Chesebrough-Pond's, Inc. Fragrance composition
DE2807584C3 (de) 1978-02-22 1981-05-07 Dragoco Gerberding & Co Gmbh, 3450 Holzminden Fixateur für Parfümkompositionen
JPS609524B2 (ja) 1979-06-01 1985-03-11 理化学研究所 シクロデキストリンの回収法
JPS6026482B2 (ja) 1980-07-31 1985-06-24 日本食品化工株式会社 サイクロデキストリンの製造方法
HU194939B (en) 1983-12-22 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing alpha- beta- and gamma cyclodextrine of high yield capacity
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
US4808232A (en) 1986-12-08 1989-02-28 American Maize-Products Company Separation and purification of cyclodextrins
US4849400A (en) 1988-08-10 1989-07-18 Koch Industries, Inc. Fragrance composition and method
US5051305A (en) 1988-12-30 1991-09-24 Arcade, Inc. Stabilized perfume-containing microcapsules and method of preparing the same
US5238915A (en) 1991-02-08 1993-08-24 Wakunaga Seiyaku K.K. Aromatic composition and method for controlling aroma
JPH0576756A (ja) 1991-09-24 1993-03-30 Mitsubishi Kasei Corp 金属イオンの捕捉剤
CA2258264A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US6172037B1 (en) 1997-05-21 2001-01-09 Quest International B.V. Perfume fixatives comprising polyvinylpyrrolidone and hydroxypropyl cellulose
JP4975210B2 (ja) 1998-04-23 2012-07-11 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー カプセル封入香料粒子およびそれらの粒子を含有する洗浄剤組成物
FR2789685B1 (fr) 1999-02-15 2001-05-04 Univ Lille Sciences Tech Procede de fabrication de polymeres solubles et insolubles a base de cyclodextrine(s) et/ou de derives de cyclodextrine(s) et polymeres solubles a base de cyclodextrine(s) et/ou de derives de cyclodextrine(s)
US6110449A (en) 1999-06-14 2000-08-29 The Procter & Gamble Company Anhydrous antiperspirant cream compositions improved perfume longevity
US6177413B1 (en) 2000-03-03 2001-01-23 Natalie Blahut Stabilized aspirin compositions and method of preparation for oral and topical use
US7186679B2 (en) 2001-10-11 2007-03-06 Hair Systems, Inc. Stabilization of fragrances in salt mixtures by dual encapsulation and entrapment
US20050255069A1 (en) 2004-04-28 2005-11-17 Rainer Muller Cosmetic compositions comprising at least one salt, at least one cyclodextrin, and at least one surfactant, and uses thereof
WO2007035596A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Mastertaste Inc. Metal organic framework odor sequestration and fragrance delivery
EP2063857A2 (en) 2006-08-30 2009-06-03 Eastman Chemical Company Fragrance fixatives
MX2008002145A (es) 2007-02-22 2009-02-25 Rohm & Haas Metodo para elaborar un complejo.
MX2012004959A (es) 2009-11-06 2012-06-12 Colgate Palmolive Co Composicion y metodo de suministro.
US9085460B2 (en) 2010-03-17 2015-07-21 Northwestern University Nanoporous carbohydrate frameworks and the sequestration and detection of molecules using the same
US8709072B2 (en) 2010-05-13 2014-04-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis
GB201013307D0 (en) * 2010-08-09 2010-09-22 Univ St Andrews Anti-microbial metal organic framework
US9375678B2 (en) 2012-05-25 2016-06-28 Georgia Tech Research Corporation Metal-organic framework supported on porous polymer
FR3000080B1 (fr) 2012-12-20 2015-01-30 Oreal Polycondensat de cyclodextrine insoluble dans l'eau ; utilisations comme agent de capture
US8871473B2 (en) 2013-01-17 2014-10-28 Jiangnan University Method for producing γ-cyclodextrin by simultaneous use of γ-cyclodextrin glycosyltransferase and isoamylase
WO2014121235A2 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Zoneone Pharma, Inc. Transformation of drug cyclodextrin complex compositions into compositions of mixtures of lipid vesicle encapsulated drug and cyclodextrin drug complexes
WO2014172667A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Northwestern University Compounds and methods to isolate gold
US9032843B2 (en) 2013-04-22 2015-05-19 Scott Johnson Compound hammer tool
EP3077104B1 (en) 2014-06-06 2018-11-07 Northwestern University Carbohydrate-mediated purification of petrochemicals
WO2016007025A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Fisher & Paykel Healthcare Limited Metal-organic framework materials in gases delivery systems
CN104888235A (zh) 2015-05-06 2015-09-09 中国医学科学院放射医学研究所 具有共递送多个药物的pH敏感纳米粒前药及其制备方法与应用
GB201511125D0 (en) * 2015-06-24 2015-08-05 Cambridge Entpr Ltd Amorhous metal-organic frameworks
US10500218B2 (en) * 2015-11-15 2019-12-10 Northwestern University Uptake of pharmaceuticals within cyclodextrin-based porous materials

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110052650A1 (en) * 2008-04-01 2011-03-03 Centre National De La Recherche Scientifique - CNR S Porous crystalline hybrid solid for adsorbing and releasing gas of biological interest
CN104718214A (zh) * 2012-05-31 2015-06-17 国立科学研究中心 具有改性外表面的改善的有机-无机杂化固体
WO2016010522A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 Halliburton Energy Services, Inc. Metal-organic frameworks as encapsulating agents
CN105153328A (zh) * 2015-04-10 2015-12-16 佳木斯大学 一种环糊精类金属有机骨架化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
马振友等: "《皮肤美容化妆品制剂手册 第2版》", 31 January 2015, 中医古籍出版社 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110800740A (zh) * 2019-12-03 2020-02-18 清华大学 一种菊酯类农药纳米复合制剂及其制备方法
CN110800740B (zh) * 2019-12-03 2021-05-04 清华大学 一种菊酯类农药纳米复合制剂及其制备方法
CN112998068A (zh) * 2021-03-17 2021-06-22 星探桔(杭州)网络科技有限公司 一种雷笋的保鲜方法
CN113234231A (zh) * 2021-05-20 2021-08-10 深圳职业技术学院 一种金属有机框架材料的制备及其在抑藻方面的应用
CN116019739A (zh) * 2022-12-15 2023-04-28 佛山嘿黑科技有限公司 一种去屑剂、去屑剂的制备方法及一种日化品
CN116019739B (zh) * 2022-12-15 2025-03-21 佛山诗华莎新材料有限公司 一种去屑剂、去屑剂的制备方法及一种日化品
CN115944562A (zh) * 2023-03-15 2023-04-11 华南理工大学 一种环糊精生物mof防晒材料制备方法及其化妆品应用
CN115944562B (zh) * 2023-03-15 2023-07-04 华南理工大学 一种环糊精生物mof防晒材料制备方法及其化妆品应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP3413919A4 (en) 2019-11-13
US20170274097A1 (en) 2017-09-28
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EP3413919A1 (en) 2018-12-19
US10583147B2 (en) 2020-03-10

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