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CN108883066A - 控制了水溶性有效成分的释放的经皮吸收组合物 - Google Patents

控制了水溶性有效成分的释放的经皮吸收组合物 Download PDF

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CN108883066A
CN108883066A CN201780016961.3A CN201780016961A CN108883066A CN 108883066 A CN108883066 A CN 108883066A CN 201780016961 A CN201780016961 A CN 201780016961A CN 108883066 A CN108883066 A CN 108883066A
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oil
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小野文靖
后藤雅宏
平田修
岩间武久
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Original Assignee
Kyushu University NUC
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Abstract

本发明的目的在于提供用于简便地提高水溶性药剂的经皮吸收性而不依赖基于有机合成的前药化的方法。本发明涉及由水溶性有效成分和具有醛基的脂溶性化合物通过可在水中解离的相互作用而形成的复合体；包含前述复合体、经皮吸收控制剂、及脂溶性介质的经皮吸收组合物；以及对来自前述复合体的前述水溶性有效成分在皮肤中的释放进行控制的方法。

Description

控制了水溶性有效成分的释放的经皮吸收组合物
技术领域
本发明涉及控制了水溶性有效成分在皮肤中的释放的经皮吸收组合物及在皮肤中的水溶性有效成分的控制方法。
背景技术
近年来，与为了从皮肤吸收活性成分并使其直接作用于皮肤而衍生出来的经皮吸收技术有关的研究已有进展。
尤其是对于水溶性药剂而言，问题是其难以渗透脂溶性高的角质层，作为用于提高其经皮吸收性的方法之一，提出了水溶性药剂的脂溶化(油溶化)。例如，通过有机合成而向水溶性药剂导入脂溶化部位(前药化)，将其溶解/分散于油脂性基材，涂布于皮肤。透过角质层后，在皮肤内部，通过酶等的作用将水溶性药剂与脂溶性部位的连接切断，从而将水溶性药剂释放。或者，将水溶性药剂的水溶液包封在脂质体内，将其溶解/分散于油脂性基材，涂布于皮肤。透过角质层后，在皮肤内部，通过酶等的作用将脂质体的界面破坏，从而将水溶性药剂释放。
最近，为了提高药物的经皮吸收性，还报道了使用萜烯、高级醇等透过性增强剂(经皮吸收促进剂)的方案(专利文献1～5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2013-241459号公报
专利文献2：国际公开号WO2012/043701号公报
专利文献3：日本特开2010-100650号公报
专利文献4：日本专利第5680197号公报
专利文献5：日本特开2010-6771号公报
发明内容
发明所要解决的课题
前药化虽然是向水溶性药剂赋予亲油性从而提高经皮吸收性的优异方法，但需要有机合成的制造工艺、用于得到医药品·准医药品的制造销售许可的复杂手续。
另一方面，作为经前药化的药剂或被脂质体包封的药剂，例如，对于作为人工氨基酸的氨甲环酸而言，在表皮中与作为蛋白质分解酶的纤维蛋白溶酶结合从而抑制活化、由此抑制黑色素的产生是已知的。利用该作用，近年来，美白效果逐渐受到好评，作为化妆用品的原料而受到关注。然而，存在氨甲环酸的皮肤渗透性低这样的问题。
本发明的目的在于提供用于简便地提高水溶性药剂的经皮吸收性而不依赖基于有机合成的前药化的方法。
用于解决课题的手段
本申请的发明人进行了深入研究，结果发现，通过使水溶性有效成分通过可在水中解离的可逆性相互作用而与具有醛基的脂溶性化合物形成复合体，从而能简便地向该水溶性有效成分赋予脂溶性，提高其经皮吸收性，另一方面，还能容易地将水溶性有效成分在皮肤中释放，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
(1)复合体，其是由水溶性有效成分和具有醛基的脂溶性化合物通过可在水中解离的相互作用而形成的。
(2)前述(1)所述的复合体，其中，前述具有醛基的脂溶性化合物为选自由具有醛基的萜烯(terpene)、具有醛基的木脂素(lignoid)、及具有醛基的类香草素(vanilloid)组成的组中的一种以上；
(3)前述(2)所述的复合体，其中，前述具有醛基的萜烯为柠檬醛或香茅醛；
(4)前述(2)所述的复合体，其中，前述具有醛基的木脂素为肉桂醛；
(5)前述(2)所述的复合体，其中，前述具有醛基的类香草素为香草醛；
(6)前述(1)～(5)中任一项所述的复合体，其中，前述水溶性有效成分为具有氨基、羟基、或巯基的化合物；
(7)经皮吸收组合物，其包含前述(1)～(6)中任一项所述的复合体、经皮吸收控制剂、及脂溶性介质；
(8)前述(7)所述的经皮吸收组合物，其特征在于，前述复合体已溶解于前述脂溶性介质中；
(9)前述(7)或(8)所述的组合物，其中，前述脂溶性介质为经皮吸收促进性脂溶性介质；
(10)前述(9)所述的组合物，其中，前述经皮吸收促进性脂溶性介质为选自由肉豆蔻酸异丙酯、角鲨烷、角鲨烯、硅油、荷荷巴油(jojoba oil)、杏仁油(almond oil)、橄榄油、马油、及矿物油组成的组中的一种以上；
(11)组合物，其包含水溶性有效成分、具有醛基的脂溶性化合物、及经皮吸收控制剂；
(12)前述(11)所述的组合物，所述组合物还包含脂溶性介质；
(13)前述(7)～(12)中任一项所述的组合物，其中，前述经皮吸收控制剂为醇；
(14)前述(13)所述的组合物，其中，前述醇为选自由甲醇、乙醇、香叶醇(geraniol)、异丙醇、及甘油组成的组中的至少一种；
(15)对来自前述(1)～(6)中任一项所述的复合体的前述水溶性有效成分在皮肤中的释放进行控制的方法，所述方法包括将前述复合体溶解于经皮吸收控制剂中的工序；
(16)使来自前述(1)～(6)中任一项所述的复合体的前述水溶性有效成分在皮肤中释放的方法，所述方法包括将前述复合体溶解于经皮吸收控制剂中的工序；
(17)利用包含水溶性有效成分、具有醛基的脂溶性化合物、及经皮吸收控制剂的组合物使水溶性有效成分在皮肤中释放的方法；
(18)复合体的制造方法，所述复合体是由水溶性有效成分和具有醛基的脂溶性化合物通过可在水中解离的相互作用而形成的，所述制造方法包括将所述水溶性有效成分的粉末和所述具有醛基的脂溶性化合物混合的工序；
(19)组合物的制造方法，所述组合物包含水溶性有效成分、具有醛基的脂溶性化合物、及经皮吸收控制剂，所述制造方法包括将前述水溶性有效成分的粉末、前述具有醛基的脂溶性化合物和前述经皮吸收控制剂混合的工序；
(20)前述(1)所述的复合体，其中，在精油中包含前述具有醛基的脂溶性化合物；
(21)前述(20)所述的复合体，其中，前述精油为柠檬草油(lemongrass)或香茅油(citronella)；
发明的效果
对于本发明的复合体而言，由于水溶性有效成分和具有醛基的脂溶性化合物通过可在水中解离的相互作用而进行了复合化，因此能均匀地溶解(脂溶化、或油溶化)于脂溶性介质，结果，能提高该水溶性有效成分的经皮吸收性，另外，在透过角质层后还能利用皮肤内部的水将水溶性有效成分释放从而发挥药效。
另外，本发明中，通过适当地使用经皮吸收控制剂，还能对来自上述复合体的水溶性有效成分在皮肤中的释放进行控制。
附图说明
[图1]为表示比较例1～4及实施例2的经皮吸收组合物的外观的照片。
[图2]为表示比较例5(图中A)、实施例7(图中B)、及实施例8(图中C)的经皮吸收组合物的外观的照片。
[图3]为表示比较例6(图中A)、实施例13(图中B)、及实施例14(图中C)的经皮吸收组合物的外观的照片。
[图4]为表示氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的乙醇溶液(图中A)、乙酸乙酯溶液(图中B)、及己烷溶液(图中C)的外观的照片。
[图5]为表示氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的乙醇溶液的ESI-TOF-MASS谱的图。
[图6]为表示氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的乙酸乙酯溶液的ESI-TOF-MASS谱的图。
[图7]为表示氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的己烷溶液的ESI-TOF-MASS谱的图。
具体实施方式
对于本发明的复合体而言，水溶性有效成分和具有醛基的脂溶性化合物通过可在水中解离的相互作用而进行了复合化。因此，本发明的复合体可与水溶性有效成分及该具有醛基的脂溶性化合物处于化学平衡的关系，结果，在脂溶性介质中，通过溶剂化、集聚体(cluster)的生成等而发生脂溶化，从而能稳定地存在，另一方面，在皮肤内部，容易在其中包含的水分的作用下发生解离从而释放水溶性有效成分，因此能发挥药效。
因此，本发明的水溶性有效成分没有特别限制，只要是能通过可在水中解离的相互作用而与具有醛基的脂溶性化合物形成复合体的、水溶性的医药或化妆品等的有效成分即可，可使用任意的水溶性的医药或化妆品的有效成分，例如，氨基酸、亲水性维生素、糖、肽等亲水性药剂等。
作为这样的本发明的水溶性有效成分，可举出例如具有氨基、羟基、或巯基的成分。这些基团分别可与具有醛基的脂溶性化合物的该醛基形成可在水中解离的相互作用例如离子键、氢键、偶极子相互作用、范德华力、电荷移动相互作用、π-π相互作用、疏水相互作用、溶剂化、可逆性化学键等。
作为前述氨基酸，可举出例如氨甲环酸等人工氨基酸；以及丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、及缬氨酸等天然氨基酸等。
作为前述亲水性维生素，可举出例如抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸葡糖苷、乙基抗坏血酸、以及维生素B1、B2、B4，B5、B6、B7、及B12等。
作为前述糖，可举出例如葡萄糖、海藻糖、葡聚糖、普鲁兰多糖、环糊精、甘露糖醇、葡萄糖胺、半乳糖胺、棉子糖、甘露聚糖、及果胶等。
作为前述肽，除了已知的肽以外，还可举出具有特定的功能(例如，由于被人的T细胞识别，因而可期待花粉症治疗效果等)的肽。作为具体例，为肽A(氨基酸序列：QFAKLTGFTLMG)及肽B(氨基酸序列：SMKVTVAFNQFGP)。
作为前述亲水性药剂，可举出例如米诺地尔、扎那米韦(Relenza)、无环鸟苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、及磷酸氟达拉滨等。
本发明中，可以单独使用前述的水溶性有效成分，也可组合2种以上来使用。
本发明的具有醛基的脂溶性化合物没有特别限制，只要是包含至少1个醛基的脂溶性的化合物即可，可使用包含脂肪族醛、芳香族醛的任意化合物。其中，从来自天然物并且安全性高的观点考虑，优选具有醛基的萜烯、具有醛基的木脂素、及具有醛基的类香草素等。
作为前述具有醛基的萜烯，可举出例如柠檬醛、香茅醛、环柠檬醛、臧红花醛、水芹醛、紫苏醛、万寿菊酮、及视黄醛等，从使水溶性有效成分良好地脂溶化方面考虑，优选柠檬醛及香茅醛，另外，可使用包含上述化合物的精油(essential oil)等天然物。从使水溶性有效成分良好地脂溶化方面考虑，优选为柠檬草油或香茅油。
所谓精油，是植物产出的挥发性的有机物的总称，通常是多种化合物的混合物。没有特别限制，只要包含本发明的具有醛基的萜烯即可实施。
关于柠檬草油，作为一例，是作为主成分的柠檬醛(50～80％)、与香叶醇(3～10％)、金合欢醇、橙花醇、香茅醇及香叶烯等的混合物。
关于香茅油，作为一例，是作为主成分的香叶醇(10～60％)、与香茅醇(3～10％)、香茅醛(1～30％)等的混合物。
作为前述具有醛基的木脂素，从使水溶性有效成分良好地脂溶化方面考虑，优选肉桂醛。
作为前述具有醛基的类香草素，从使水溶性有效成分良好地脂溶化方面考虑，优选香草醛。
作为前述脂肪族醛、芳香族醛，从使水溶性有效成分良好地脂溶化方面考虑，还优选十二烷醛或4-丁氧基苯甲醛。
本发明中，可以单独使用前述的具有醛基的脂溶性化合物，也可以组合2种以上来使用。
从使水溶性有效成分良好地脂溶化方面考虑，本发明的具有醛基的脂溶性化合物特别优选柠檬醛及香茅醛。
本发明的经皮吸收控制剂没有特别限制，只要是在医药、化妆品、尤其是皮肤外用剂的领域中通常用于控制水溶性医药或化妆品的活性成分的经皮吸收的物质即可。从能使本发明的复合体在脂溶性介质中良好地稳定化方面考虑，优选具有羟基的经皮吸收控制剂，特别优选使用一元醇或多元醇。
对于本发明的复合体而言，除了水溶性有效成分和具有醛基的脂溶性化合物以外，还可以通过可在水中解离的相互作用而进一步复合有经皮吸收控制剂。对于这样的复合体而言，能更良好地控制水溶性有效成分在皮肤中的释放。
作为前述的一元醇，可举出例如甲醇、乙醇、1-丙醇、及2-丙醇等低级醇；高级醇；以及香叶醇、薄荷醇、冰片、异冰片、橙花醇、香茅醇、小茴香醇(fenchyl alcohol)、香芹醇、及新薄荷醇等具有羟基的萜烯等，优选可举出甲醇、乙醇、及香叶醇。
作为前述的高级醇，可举出例如辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、月桂醇、十三烷醇、肉豆蔻醇、十五烷醇、鲸蜡醇、十七烷醇、及硬脂醇等碳原子数8～18的饱和醇；以及油醇、亚油醇、及亚麻醇等碳原子数8～18的不饱和醇等。优选可举出辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、及油醇，更优选可举出油醇。
作为前述的多元醇，可举出例如乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、甘油、二丙二醇、二乙二醇、三乙二醇、及聚乙二醇400等，优选可举出1，2-丙二醇。
本发明的复合体可通过将前述水溶性有效成分和前述具有醛基的脂溶性化合物混合、根据需要进行一定时间加热并进行冷却而简便地制备。从良好地得到复合体方面考虑，优选还添加本发明的经皮吸收控制剂、尤其是液态的经皮吸收控制剂而进行混合。另外，从得到的复合体能稳定地溶解方面考虑，也优选本发明的经皮吸收控制剂为液态。这种情况下，可将溶解有得到的复合体的经皮吸收控制剂的溶液供于本发明的经皮吸收组合物的制备。
水溶性有效成分为固体(优选氨基酸的结晶)的情况下，为了良好地得到本发明的复合体，优选以粉末形式混合。作为形成粉末的方法，可举出基于干式粉碎的方法。作为干式粉碎的条件，没有特别限制，只要是能将水溶性有效成分粉碎成小片的条件即可，优选使用研钵、球磨机、均化器、绞磨机(cutter mill)、锤磨机(hammer mill)等粉碎机。另外，粉碎时间、处理压力等可根据被粉碎的水溶性有效成分的硬度而适当调节。
对于通过上述方法得到的粉末而言，为了使粒径均匀，优选进一步过筛。作为筛，优选为500μm以下，更优选为200μm以下，特别优选为100μm以下。
前述水溶性有效成分与前述具有醛基的脂溶性化合物的混合比根据使用的这些物质的种类的不同而不同，为1∶1～100，优选为1∶10～50。
还混合前述经皮吸收控制剂的情况下，前述水溶性有效成分、前述具有醛基的脂溶性化合物、前述经皮吸收控制剂的混合比根据使用的这些物质的种类的不同而不同，为1∶1～100∶1～100，优选为1∶1～100∶10～50，更优选为1∶10～50∶10～50。
构成本发明的复合体的前述水溶性有效成分和前述具有醛基的脂溶性化合物的构成比(摩尔比)为1～100∶100～1，更优选为1～10∶10～1。
本发明中，通过适当地使用前述的经皮吸收控制剂、尤其是一元醇或多元醇，从而可通过例如这些经皮吸收控制剂的种类、使用量，来控制水溶性有效成分被经皮吸收后在皮肤中从本发明的复合体的释放。例如，通过提高经皮吸收控制剂的脂溶性(例如，通过增加碳原子数)，能延迟本发明的水溶性有效成分的释放；通过降低经皮吸收控制剂的脂溶性(例如，通过减少碳原子数)，能促进本发明的水溶性有效成分的释放。本发明还涉及对来自本发明的复合体的水溶性有效成分在皮肤中的释放进行控制的方法，所述方法包括将该复合体溶解于经皮吸收控制剂中的工序。另外，本发明还涉及经皮吸收控制剂用于对来自本发明的复合体的水溶性有效成分在皮肤中的释放进行控制的用途。
本发明中，可以单独使用前述的经皮吸收控制剂，也可以组合2种以上来使用。
本发明的脂溶性介质没有特别限制，只要是在医药、化妆品、尤其是皮肤外用剂的领域中通常作为基材等使用的脂溶性的介质即可，可优选使用经皮吸收促进性脂溶性介质。
前述的经皮吸收促进性脂溶性介质没有特别限制，只要是在医药、化妆品、尤其是皮肤外用剂的领域中通常用于促进水溶性医药或化妆品的活性成分的经皮吸收的物质即可，可使用例如肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、角鲨烷、角鲨烯、硅油、荷荷巴油、杏仁油、橄榄油、马油、及矿物油等，优选可使用肉豆蔻酸异丙酯(IPM)。
本发明中，可以单独使用前述的脂溶性介质，也可以组合2种以上来使用。
本发明的经皮吸收组合物可通过将溶解有上文中得到的复合体的经皮吸收控制剂的溶液、和前述脂溶性介质混合来制备。
在将本发明的经皮吸收组合物作为医药或化妆品使用时，可使用其本身，也可制成惯用的医药制剂、尤其是皮肤外用剂、或化妆品来使用。对于该医药制剂或化妆品而言，可以包含赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等在医药品、化妆品的领域中被允许的添加剂，只要不损害本发明的效果即可。
对于本发明的皮肤外用剂而言，可含有通常可在皮肤外用剂中配合的成分，只要不损害本发明的效果即可。作为这样的成分，可例举甘油、丙二醇等多元醇、液体石蜡、角鲨烷、高级脂肪酸、高级醇等油成分、柠檬酸、乳酸等有机酸类、氢氧化钠、三乙醇胺等碱类、阳离子性表面活性剂、两性表面活性剂、非离子性表面活性剂、粉末、颜料、染料、防腐防霉剂、树脂、pH调节剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、螯合剂、增稠剂、保湿剂、醇、水、香料等。
本发明还涉及用于经皮施予前述水溶性有效成分的方法，所述方法包括将本发明的经皮吸收组合物应用于皮肤的步骤。另外，本发明还涉及本发明的经皮吸收组合物用于经皮施予前述水溶性有效成分的用途。
另外，本发明的组合物可以是包含前述水溶性有效成分、前述具有醛基的脂溶性化合物、及前述经皮吸收控制剂的组合物，优选为经皮吸收组合物。
本发明的组合物还可包含前述脂溶性介质。
本发明还涉及用于经皮施予前述水溶性有效成分的方法，所述方法包括将本发明的组合物应用于皮肤的步骤。另外，本发明还涉及本发明的组合物用于经皮施予前述水溶性有效成分的用途。
实施例
以下，举出实施例进一步详细地具体说明本发明，但本发明不受它们的限制。
1.试剂及装置
在下文中示出实施例中使用的试剂。
香茅醇(一级)、香叶酸(geranic acid)(异构体混合物)、乙醇(特级)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)(特级)、甘氨酸、L-半胱氨酸(特级)、L-丝氨酸(特级)、L(-)-苏氨酸(特级)、L-色氨酸(特级)、L(-)-脯氨酸(特级)、L-谷氨酸(特级)、L(+)-谷氨酰胺(特级)、L-缬氨酸(特级)、L(+)-异亮氨酸(特级)、L-酪氨酸(特级)、10×D-PBS(-)(细胞粘附用)、三乙基胺(特级)、1-十二烷醛、肉桂醛(特级)、十二烷基硫酸钠(一级)、及磷酸(特级)从和光纯药工业(株)获得。反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酸(氨甲环酸)、(-)-香茅醛、柠檬醛(顺式-和反式-的混合物)、香叶醇、L-丙氨酸、L-抗坏血酸、4-丁氧基苯甲醛、香草醛、L-(+)赖氨酸、L-组氨酸、及米诺地尔从东京化成工业(株)获得。甲醇(特级)及无水磷酸二氢钠(特级)从和光纯药(株)获得。肽A(氨基酸序列：QFAKLTGFTLMG)、及肽B(氨基酸序列：SMKVTVAFNQFGP)从医学生物学研究所(株)获得。柠檬草油及香茅油从Harvest Season Co.，Ltd.(进口源：Quinessence Aromatherapy Ltd.)获得。己烷(特级)、乙酸乙酯(特级)、乙腈(高效液相色谱法用)从关东化学(株)获得。
在下文中示出分析中使用的装置。
高效液相色谱(HPLC)
装置：1200系列，Agilent Technologies，Inc.制
质谱仪(ESI-TOF-MASS)
装置：JMS-T100CS搭载有冷喷雾离子源的TOFMS系统，日本电子制
酶标仪
装置：Infinite 200PRO系列，TEKAN公司制
2.包含通过萜烯而发生了油溶化的氨甲环酸的经皮吸收组合物的制备例
向4mL的螺口样品管中添加氨甲环酸10mg、表1所示的各种萜烯100mg、及乙醇0.5mL，于80℃加热1小时。加热后，在室温下放置冷却5分钟，添加肉豆蔻酸异丙酯(IPM)3mL，制备比较例1～4以及实施例1及2的经皮吸收组合物。
观察这些实施例及比较例的分散状态，对有无油溶化进行确认。将结果示于表1及图1。
[表1]
表1氨甲环酸的脂溶化中的萜烯的添加效果
由上述结果可知，在萜烯中，通过添加具有醛基的柠檬醛或香茅醛，能使氨甲环酸在IPM中均匀地油溶化。
此外，进行了室温下的制备。
向4mL的螺口样品管中添加氨甲环酸20mg、香茅醛200mg、及乙醇1mL，在室温下搅拌3天。3天后，添加IPM 1mL。结果，与80℃加热时同样地得到了淡黄色均匀溶液。
3.包含通过萜烯以外的添加剂而发生了油溶化的氨甲环酸的经皮吸收组合物的制备例
向4mL的螺口样品管中添加氨甲环酸10mg、表2所示的添加剂200mg、及乙醇1mL，于80℃进行加热，直至成为均匀溶液。加热后，在室温下放置冷却5分钟，添加IPM 1mL，制备实施例3～6的经皮吸收组合物。
观察这些实施例及比较例的分散状态，对有无油溶化进行确认。将结果示于表2。
[表2]
表2氨甲环酸的油溶化中的添加剂的添加效果
由上述结果可知，通过添加作为萜烯以外的食品添加物等而被利用的具有醛基的肉桂醛、香草醛、十二烷醛、及4-丁氧基苯甲醛，能使氨甲环酸在IPM中均匀地油溶化。
4.包含通过精油而发生了油溶化的氨甲环酸的经皮吸收组合物的制备例
在下文中示出将作为精油而为人所知的柠檬草油用作氨甲环酸的油溶化添加剂的制备例。
向4mL的螺口样品管中添加氨甲环酸20mg、柠檬草油214mg、及乙醇0.5mL，在室温下搅拌2天，制备乙醇溶液。2天后，向另行准备的4mL的螺口样品管中添加上述制备的乙醇溶液0.1mL、及IPM 0.9mL。结果，得到红褐色均匀溶液。
接下来，在下文中示出将作为精油而为人所知的香茅油用作氨甲环酸的油溶化添加剂的制备例。
向4mL的螺口样品管中添加氨甲环酸20mg、香茅油200mg、及乙醇0.5mL，在室温下搅拌1天。隔一天后，进一步添加香茅油200mg，在室温下搅拌3天。3天后，进一步添加香茅油200mg、及乙醇0.5mL，在室温下搅拌1天，制备乙醇溶液。1天后，向另行准备的4mL的螺口样品管中添加上述制备的乙醇溶液0.2mL、及IPM 0.8mL。结果，得到淡黄色均匀溶液。
由上述结果可知，即使通过使用柠檬草油、香茅油等含有柠檬醛、香茅醛的精油，也能使氨甲环酸油溶化。
5.包含通过萜烯而发生了油溶化的L-抗坏血酸的经皮吸收组合物的制备例
向4mL的螺口样品管中添加L-抗坏血酸10mg、柠檬醛或(-)-香茅醛100mg、及乙醇0.5mL，于80℃加热1小时。加热后，在室温下放置冷却5分钟，添加IPM 0.5mL，制备无色均匀溶液形态的实施例7及8的经皮吸收组合物。添加了柠檬醛的经皮吸收组合物(实施例7)及添加了(-)-香茅醛的经皮吸收组合物(实施例8)于室温下即使在16小时后也为无色均匀溶液(图2的B(实施例7)及C(实施例8))。另一方面，未添加它们(柠檬醛或(-)-香茅醛)而同样地制备的溶液(比较例5)随着时间经过而出现沉淀物(图2的A)。
由上述结果可知，L-抗坏血酸与柠檬醛或(-)-香茅醛形成复合体，在IPM中均匀地发生了油溶化。
此外，进行了室温下的制备。
向9mL的螺口样品管中添加L-抗坏血酸40mg、柠檬醛400mg、及乙醇2mL，在室温下搅拌12小时。12小时后，添加IPM 2mL，由此，与加热制备时同样，得到了无色均匀溶液。
6.包含通过萜烯以外的添加剂而发生了油溶化的L-抗坏血酸的经皮吸收组合物的制备例
向4mL的螺口样品管中添加L-抗坏血酸40mg、表3所示的添加剂200mg、及乙醇1mL，于80℃加热2小时。加热后，在室温下放置冷却5分钟，添加IPM 1mL，制备实施例9～12的经皮吸收组合物。
观察这些实施例及比较例的分散状态，对有无油溶化进行确认。将结果示于表3。
[表3]
表3 L-抗坏血酸的油溶化中的添加剂的添加效果
由上述结果可知，通过添加作为萜烯以外的食品添加物等而被利用的具有醛基的肉桂醛、香草醛、十二烷醛、及4-丁氧基苯甲醛，能使L-抗坏血酸在IPM中均匀地油溶化。
7.氨基酸·香茅醛或柠檬醛复合体在乙醇中的增溶试验
将氨基酸保持结晶状态，对其与香茅醛或柠檬醛的复合体在乙醇中的增溶进行了研究。对于氨基酸而言，根据其种类，市售的结晶状态不同，因此，结果中可能产生偏差。因此，实施用于减小由结晶导致的差异并同时尽可能增大表面积从而增大与液体接触的面的操作。具体而言，关于本试验中使用的氨基酸，使用在研钵中将结晶磨碎后过100μm的筛而得到的粉末。
向4mL的螺口样品管中，添加通过上述方法制成了粉末的表4及5所示的氨基酸20mg、及香茅醛或柠檬醛700mg～900mg(以50mg为间隔)，从而制备样品。向制备的各样品中添加乙醇1mL，于80℃加热最长24小时，得到氨基酸·香茅醛或柠檬醛复合体的乙醇溶液。对为了使得到的复合体在乙醇中增溶所需要的香茅醛或柠檬醛的量及加热时间、以及得到的复合体在乙醇中的分散状态进行确认。将结果示于表4及表5。
[表4]
表4氨基酸在乙醇中的增溶研究(使用香茅醛时)
[表5]
表5氨基酸在乙醇中的增溶研究(使用柠檬醛时)
由上述结果可知，通过使用柠檬醛或香茅醛，能使多种氨基酸在乙醇中均匀溶解。需要说明的是，在上述的条件下溶解各种氨基酸而得的乙醇溶液溶解于IPM。
8.包含米诺地尔的经皮吸收组合物的制备例
向4mL的螺口样品管中添加米诺地尔10mg、柠檬醛或(-)-香茅醛200mg、及乙醇0.5mL，于80℃加热1小时。加热后，在室温下放置冷却5分钟，添加IPM 0.5mL，由此，得到经皮吸收组合物。添加剂为柠檬醛时，得到黄色均匀溶液(实施例13)，添加剂为(-)-香茅醛时，得到无色均匀溶液(实施例14)。实施例13于室温下即使在12小时后在IPM中也为黄色均匀溶液(图3的B)。同样地，实施例14于室温下即使在12小时后在IPM中也为无色均匀溶液(图3的C)。另一方面，未添加它们(柠檬醛或(-)-香茅醛)而同样地制备的溶液(比较例6)随着时间经过而出现沉淀物(图3的A)。
由上述结果可知，米诺地尔与柠檬醛或(-)-香茅醛形成复合体，在IPM中均匀地发生了油溶化。
9.包含肽的经皮吸收组合物的制备例
肽A及肽B是具有花粉症治疗效果的肽。对通过使用柠檬醛而使该肽A或B发生的油溶化进行研究。
肽A的油溶化实验如下所述。向1mL的螺口样品管中添加肽A2mg、柠檬醛0.1mL、及乙醇0.1mL，于80℃加热3小时。加热后，在室温下放置冷却5分钟，制备乙醇溶液。向另行准备的1mL的螺口样品管中添加上述制备的乙醇溶液50μL，进而添加IPM 150μL，由此得到淡黄色的肽IPM溶液。
另外，关于肽B的油溶化实验，对80℃加热下、及室温下的制备进行了研究。
80℃加热下的制备条件如下所述。向1mL的螺口样品管中添加肽B 2mg、柠檬醛0.1mL、及乙醇0.1mL，于80℃加热4小时。加热后在室温下放置冷却5分钟。向另行准备的1mL的螺口样品管中添加制备的乙醇溶液50μL，进而添加IPM 150μL，由此得到淡黄色的肽IPM溶液。
室温搅拌下的制备条件如下所述。向1mL的螺口样品管中添加肽B 2mg、柠檬醛0.1mL、及乙醇0.1mL，在室温下搅拌22小时，得到乙醇溶液。搅拌后的乙醇溶液成为黄色的凝胶状物质。
由上述结果可知，通过向肽A及B中添加柠檬醛，能达成油溶化。
10.基于ESI-TOF-MASS的溶液内的复合体结构阐明
关于氨甲环酸复合体的溶液内的结构，使用ESI-TOF-MASS进行鉴定。向4mL的螺口样品管中添加氨甲环酸40mg、(-)-香茅醛400mg、及乙醇2mL，于80℃加热1小时。加热后，在室温下放置冷却5分钟，通过孔尺寸为0.45μm的过滤器，得到滤液作为氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的乙醇溶液，将其用于测定。此外，向其他4mL的螺口样品管中，添加上述制备的滤液200μL、乙酸乙酯1.8mL或己烷1.8mL，分别制成氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的乙酸乙酯溶液及己烷溶液。
氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的乙醇溶液为淡黄色溶液(图4的A)。另外，氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的乙酸乙酯溶液及己烷溶液均为无色透明(图4的B及C)。
ESI-TOF-MASS的条件如下所述。测定条件：离子化模式(ESI+)、峰间电压(2000V)、孔(orifice)电压(80V)、脱溶剂温度(200℃或34℃)、孔1温度(80℃或32℃)。使用ESI-TOF-MASS对之前制备的氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的乙醇溶液进行测定时，观测到质荷比(m/z)564.44作为主峰。根据同位素模拟，归属于由氨甲环酸1分子、香茅醛1分子、乙醇5分子形成的复合体(图5)。此外，对之前制备的氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的乙酸乙酯溶液及己烷溶液的ESI-TOF-MASS进行测定，确认到了与氨甲环酸·(-)-香茅醛复合体的乙醇溶液相同的离子峰，由此可知，在这些溶液中，复合体稳定存在(图6及7)。
11.油溶化氨甲环酸向水中的释放能力实验
为了对氨甲环酸与香茅醛的复合体在水中释放氨甲环酸进行确认，将氨甲环酸与香茅醛的复合体(以下，也称为“氨甲环酸·香茅醛复合体”)的醇溶液添加至PBS水溶液中，在室温搅拌下，通过HPLC对PBS水溶液中的氨甲环酸量进行定量。
关于HPLC的操作条件，作为流动相，使用磷酸缓冲液(将无水磷酸二氢钠11.0g溶解于水500mL中，添加三乙基胺5mL及十二烷基硫酸钠1.4g。添加磷酸，将pH调节至2.5，然后用纯水定容至600mL)与甲醇的60/40(vol/vol)溶液，以0.7mL/min的流速在已设定为25℃的柱(GL Sciences，Inc.制，Inertsil ODS-3)内流过，以220nm的检测波长检测氨甲环酸的峰。在0.1mg/mL～10mg/mL的范围内制成标准曲线，对释放能力实验中的氨甲环酸量进行定量。
按照下述方式进行释放能力试验。需要说明的是，关于本实验中使用的PBS水溶液，使用了用纯水将10×D-PBS(-)稀释10倍而得到的溶液。向4mL的螺口样品管中，添加氨甲环酸10mg、香茅醛100mg、及表6所示的醇0.5mL，于80℃加热1小时。加热后，放置冷却至室温，得到氨甲环酸·香茅醛复合体的醇溶液。将200μL该醇溶液滴加至5mL的PBS水溶液中，在室温下进行搅拌。对30分钟后和1天后的PBS水溶液进行取样，通过HPLC对PBS水溶液中的氨甲环酸量进行定量。将结果示于表6。
[表6]
表6氨甲环酸的释放率
醇 30分钟后 1天后
甲醇 70％ 90％
乙醇 27％ 30％
香叶醇 10％ 18％
由上述结果可知，醇的碳链长度越短，可从氨甲环酸·香茅醛复合体中向PBS水溶液中释放越多的氨甲环酸。另外还可知，即使在30分钟后以后、1天后，还在一点一点地释放氨甲环酸。这表明，通过适当地选择经皮吸收控制剂，有可能可以控制释放速度。
12.油溶化抗坏血酸向水中的释放能力实验
为了对L-抗坏血酸与柠檬醛的复合体在水中释放L-抗坏血酸进行确认，将L-抗坏血酸与柠檬醛的复合体(以下，也称为“抗坏血酸·柠檬醛复合体”)的醇溶液添加至PBS水溶液中，在室温搅拌下，通过使用F kit L-抗坏血酸(Roche/R-Biopharm公司制)来对PBS水溶液中的L-抗坏血酸量进行定量。
按照下述方式进行释放能力试验。需要说明的是，关于本实验中使用的PBS水溶液，使用了用纯水将10×D-PBS(-)稀释10倍而得到的溶液。向8mL的螺口样品管中添加L-抗坏血酸40mg、柠檬醛400mg、乙醇2mL，在室温下搅拌12小时。12小时后，添加IPM2mL，得到抗坏血酸·柠檬醛复合体的IPM溶液。将200μL该IPM溶液滴加至5mL的PBS水溶液中，在室温下进行搅拌。对24小时后的PBS水溶液进行取样，通过F kit L-抗坏血酸对PBS水溶液中的L-抗坏血酸量进行定量。通过酶标仪来测定吸光度。结果可知L-抗坏血酸被释放了83％。
13.油溶化氨甲环酸的经皮吸收试验
角质层为疏水性，随着向深部的深入，逐渐变得亲水。即，为了突破角质层的屏障，油溶化成为有效的手段。前述项目11的试验中，明确了氨甲环酸·香茅醛复合体醇溶液在PBS水溶液中释放氨甲环酸。因此，使用氨甲环酸·香茅醛复合体乙醇溶液进行在突破皮肤屏障后是否在PBS水溶液中释放氨甲环酸的经皮吸收试验。
经皮吸收试验如下所述地进行。需要说明的是，关于本实验中使用的PBS水溶液，使用了用纯水将10×D-PBS(-)稀释10倍而得到的溶液。向Franz池(Franz cell)的接收相中添加搅拌子和PBS水溶液5mL，将经皮吸收试验用膜(Strat-M membrane(MerckMillipore制))夹在PBS水溶液上部，在Franz池的水套(water jacket)部中流通32℃的水。将氨甲环酸水溶液或氨甲环酸·香茅醛复合体乙醇溶液200μL放置于经皮吸收试验用膜上，对接收相进行搅拌。24小时后，对PBS水溶液进行取样，通过HPLC对氨甲环酸量进行定量。
结果，在为氨甲环酸水溶液时，在接收相的PBS水溶液中，氨甲环酸的峰为0.3％。另一方面，对于氨甲环酸·香茅醛复合体乙醇溶液而言，确认到在接收相的PBS水溶液中释放了57％的氨甲环酸。
此外，对氨甲环酸·香茅醛复合体IPM溶液也同样地进行实验时，对于80℃加热制备的溶液而言，确认到7％的经皮吸收性，对于室温制备的溶液，确认到9％的经皮吸收性。
由上述结果表明，氨甲环酸·香茅醛复合体具有经皮吸收性，有希望作为经皮药物递送系统(DDS)材料。
14.油溶化L-抗坏血酸的经皮吸收试验
与氨甲环酸时同样，在前述项目12的试验中，明确了抗坏血酸·柠檬醛复合体的IPM溶液在PBS水溶液中释放L-抗坏血酸。因此，使用抗坏血酸·柠檬醛复合体IPM溶液进行在突破皮肤屏障后是否在PBS水溶液中释放L-抗坏血酸的经皮吸收试验。
作为经皮吸收试验，使用了猪皮(尤卡坦微型猪(Yucatan Micro Pig)(CharlesRiver Laboratories Japan，Inc.制))。需要说明的是，关于本实验中使用的PBS水溶液，使用了用纯水将10×D-PBS(-)稀释10倍而得到的溶液。向Franz池的接收相中添加搅拌子和PBS水溶液5mL，将除去了脂肪的猪皮夹在PBS水溶液上部，在Franz池的水套部中流通32℃的水。将L-抗坏血酸水溶液或抗坏血酸·柠檬醛复合体IPM溶液200μL放置于猪皮上，对接收相进行搅拌。24小时后，如下所述地处理猪皮。用PBS水溶液/甲醇/乙腈(2/1/1(vol/vol/vol))1mL针对猪皮洗涤表面4次，然后将与接收相接触的位置8等分地切割，放入至1.5mL的微管(micro tube)中，添加PBS水溶液/甲醇/乙腈(2/1/1(vol/vol/vol))500μL，利用漩涡混合器振荡1小时，使用微管中的PBS水溶液/甲醇/乙腈萃取液100μL作为L-抗坏血酸的定量液。对于接收相，采集4mL，进行1天冷冻干燥，进行浓缩。向浓缩后的残余物中添加PBS水溶液500μL，将残余物溶解，然后使用200μL作为定量液。对于L-抗坏血酸的定量，使用F kitL-抗坏血酸，通过酶标仪来测定吸光度。
结果，在为L-抗坏血酸水溶液时，在猪皮中和接收相中均为检测限以下，与此相对，对于抗坏血酸·柠檬醛复合体IPM溶液而言，在猪皮中确认到了84.5μg/cm2的透过量，在接收相中确认到了15.2μg/cm2的透过量。
由上述结果表明，抗坏血酸·柠檬醛复合体具有经皮吸收性，有希望作为经皮药物递送系统(DDS)材料。
15.使用了柠檬醛以外的添加剂的油溶化L-抗坏血酸的经皮吸收试验
进行使用了柠檬醛以外的添加剂作为用于使L-抗坏血酸油溶化的添加剂时的经皮吸收试验。
作为经皮吸收试验，使用了猪皮(尤卡坦微型猪(Charles River LaboratoriesJapan，Inc.制))。需要说明的是，关于本实验中使用的PBS水溶液，使用了用纯水将10×D-PBS(-)稀释10倍而得到的溶液。向Franz池的接收相中添加搅拌子和PBS水溶液5mL，将除去了脂肪的猪皮夹在PBS水溶液上部，在Franz池的水套部中流通32℃的水。将L-抗坏血酸水溶液或油溶化L-抗坏血酸IPM溶液200μL放置于猪皮上，对接收相进行搅拌。24小时后，如下所述地处理猪皮。用PBS水溶液/甲醇/乙腈(2/1/1(vol/vol/vol))1mL针对猪皮洗涤表面4次，然后将与接收相接触的位置8等分地切割，放入至1.5mL的微管中，添加PBS水溶液/甲醇/乙腈(2/1/1(vol/vol/vol))500μL，利用漩涡混合器振荡1小时，使用微管中的PBS水溶液/甲醇/乙腈萃取液100μL作为L-抗坏血酸的定量液。对于接收相，采集4mL，进行1天冷冻干燥，进行浓缩。向浓缩后的残余物中添加PBS水溶液500μL，将残余物溶解，然后使用200μL作为定量液。对于L-抗坏血酸的定量，使用F kit L-抗坏血酸，通过酶标仪来测定吸光度。将结果示于表7。
[表7]
表7使用了柠檬醛以外的添加剂的油溶化L-抗坏血酸的经皮吸收性
由上述结果表明，即使是使用了柠檬醛以外的添加剂的油溶化L-抗坏血酸IPM溶液，也具有经皮吸收性，有希望作为经皮药物递送系统(DDS)材料。
产业上的可利用性
本发明的复合体能提高水溶性有效成分的经皮吸收性，增大皮肤中的含量，而且能利用皮肤内部的水及酸性条件使水溶性有效成分释放从而发挥药效，因此，包含这样的复合体的本发明的经皮吸收组合物可应用于皮肤外用剂、例如皮肤外用疗法中使用的医药品、化妆品等。
另外，通过适当地使用经皮吸收控制剂，从而能控制水溶性有效成分在皮肤内部从本发明的复合体中的释放，因此，能应用于药物递送系统。

Claims (21)

1.复合体，其是由水溶性有效成分和具有醛基的脂溶性化合物通过可在水中解离的相互作用而形成的。
2.如权利要求1所述的复合体，其中，所述具有醛基的脂溶性化合物为选自由具有醛基的萜烯、具有醛基的木脂素、及具有醛基的类香草素组成的组中的一种以上。
3.如权利要求2所述的复合体，其中，所述具有醛基的萜烯为柠檬醛或香茅醛。
4.如权利要求2所述的复合体，其中，所述具有醛基的木脂素为肉桂醛。
5.如权利要求2所述的复合体，其中，所述具有醛基的类香草素为香草醛。
6.如权利要求1～5中任一项所述的复合体，其中，所述水溶性有效成分为具有氨基、羟基、或巯基的化合物。
7.经皮吸收组合物，其包含权利要求1～6中任一项所述的复合体、经皮吸收控制剂、及脂溶性介质。
8.如权利要求7所述的经皮吸收组合物，其特征在于，所述复合体已溶解于所述脂溶性介质中。
9.如权利要求7或8所述的组合物，其中，所述脂溶性介质为经皮吸收促进性脂溶性介质。
10.如权利要求9所述的组合物，其中，所述经皮吸收促进性脂溶性介质为选自由肉豆蔻酸异丙酯、角鲨烷、角鲨烯、硅油、荷荷巴油、杏仁油、橄榄油、马油、及矿物油组成的组中的一种以上。
11.组合物，其包含水溶性有效成分、具有醛基的脂溶性化合物、及经皮吸收控制剂。
12.如权利要求11所述的组合物，所述组合物还包含脂溶性介质。
13.如权利要求7～12所述的组合物，其中，所述经皮吸收控制剂为醇。
14.如权利要求13所述的组合物，其中，所述醇为选自由甲醇、乙醇、香叶醇、异丙醇、及甘油组成的组中的一种以上。
15.对来自权利要求1～6中任一项所述的复合体的所述水溶性有效成分在皮肤中的释放进行控制的方法，所述方法包括将所述复合体溶解于经皮吸收控制剂中的工序。
16.使来自权利要求1～6中任一项所述的复合体的所述水溶性有效成分在皮肤中释放的方法，所述方法包括将所述复合体溶解于经皮吸收控制剂中的工序。
17.利用包含水溶性有效成分、具有醛基的脂溶性化合物、及经皮吸收控制剂的组合物使水溶性有效成分在皮肤中释放的方法。
18.复合体的制造方法，所述复合体是由水溶性有效成分和具有醛基的脂溶性化合物通过可在水中解离的相互作用而形成的，所述制造方法包括将所述水溶性有效成分的粉末和所述具有醛基的脂溶性化合物混合的工序。
19.组合物的制造方法，所述组合物包含水溶性有效成分、具有醛基的脂溶性化合物、及经皮吸收控制剂，所述制造方法包括将所述水溶性有效成分的粉末、所述具有醛基的脂溶性化合物和所述经皮吸收控制剂混合的工序。
20.如权利要求1所述的复合体，其中，在精油中包含所述具有醛基的脂溶性化合物。
21.如权利要求20所述的复合体，其中，所述精油为柠檬草油或香茅油。
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