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WO2019022249A1 - ミノキシジルの放出が制御された経皮吸収組成物 - Google Patents

ミノキシジルの放出が制御された経皮吸収組成物 Download PDF

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WO2019022249A1
WO2019022249A1 PCT/JP2018/028335 JP2018028335W WO2019022249A1 WO 2019022249 A1 WO2019022249 A1 WO 2019022249A1 JP 2018028335 W JP2018028335 W JP 2018028335W WO 2019022249 A1 WO2019022249 A1 WO 2019022249A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
minoxidil
aldehyde group
lipid
complex
soluble
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/028335
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
文靖 小野
後藤　雅宏
Original Assignee
国立大学法人九州大学
日産化学株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人九州大学, 日産化学株式会社 filed Critical 国立大学法人九州大学
Priority to JP2019532891A priority Critical patent/JPWO2019022249A1/ja
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal absorption composition in which the release of minoxidil in the skin is controlled, and a method of controlling minoxidil in the skin.
  • water-soluble drugs are difficult to penetrate into the highly lipid-soluble stratum corneum, and one of the methods for enhancing the percutaneous absorbability thereof is oil-solubilization (water-solubilization) of water-soluble drugs. It is done.
  • a lipid solubilization site is introduced into a water-soluble drug by organic synthesis (prodrugation), and it is dissolved and dispersed in an oleaginous substrate and applied to the skin.
  • the bond between the water-soluble drug and the lipid-soluble site is broken inside the skin by an enzyme or the like, and the water-soluble drug is released.
  • an aqueous solution of a water-soluble drug is enclosed in a liposome, dissolved and dispersed in an oleaginous substrate, and applied to the skin.
  • the interface of the liposome is broken by enzymes and the like inside the skin, and the water-soluble drug is released.
  • permeability enhancers skin absorption enhancers
  • terpenes and higher alcohols in order to enhance the percutaneous absorbability of drugs
  • Pro-drugization is an excellent method of imparting lipophilicity to water-soluble drugs and enhancing transdermal absorption, but it is a complicated procedure for manufacturing process of organic synthesis and approval of manufacturing and marketing of pharmaceuticals and quasi-drugs. Is required.
  • tranexamic acid which is an artificial amino acid
  • plasmin which is a proteolytic enzyme in the epidermis to inhibit activation. It is known to do.
  • the whitening effect has come to be realized using this action, and has been attracting attention as a raw material for cosmetics.
  • the skin permeability of tranexamic acid is low.
  • An object of the present invention is to provide a method for simply enhancing the percutaneous absorbability of minoxidil without making it into a prodrug by organic synthesis.
  • minoxidil can form a complex with a lipid-soluble compound having an aldehyde group through a reversible interaction that can be dissociated in water, thereby easily providing While providing lipid solubility and enhancing its percutaneous absorbability, it has been found that minoxidil can be easily released in the skin, thus completing the present invention.
  • the present invention (1) A complex formed through an interaction that can be dissociated in water with minoxidil and a lipid-soluble compound having an aldehyde group; (2) The complex according to the above (1), wherein the at least one lipid-soluble compound having an aldehyde group is selected from the group consisting of terpene having an aldehyde group, lignin having an aldehyde group, and vanilloid having an aldehyde group; (3) The complex according to the above (2), wherein the terpene having an aldehyde group is citral or citronellal; (4) The complex according to the above (2), wherein the lignin having an aldehyde group is cinnamaldehyde; (5) The complex according to the above (2), wherein the vanilloid having an aldehyde group is vanillin.
  • the complex of the present invention is complexed with minoxidil and a lipid-soluble compound having an aldehyde group through an interaction capable of dissociating in water, it is uniformly dissolved in oil-soluble medium (lipid solubilization or oil solubilization) As a result, the percutaneous absorbability of the minoxidil can be improved, and after penetrating the stratum corneum, minoxidil can be released by water inside the skin to exert medicinal effects.
  • the release of minoxidil from the above complex in the skin can also be controlled by appropriately using a percutaneous absorption regulator.
  • FIG. 5 shows the amount of minoxidil in pig skin when the fat-soluble medium is changed. It is a figure which shows the amount of minoxidil in a receiver liquid when changing a fat-soluble medium. It is a figure which shows the amount of minoxidil in pig skin when the amount of citral is changed. It is a figure which shows the amount of minoxidil in a receiver liquid when the amount of citral is changed. It is a figure which shows the amount of minoxidil in pig skin when the amount of minoxidil is changed. It is a figure which shows the amount of minoxidil in a receiver liquid when the amount of minoxidil is changed. It is a figure which shows the amount of minoxidil in pig skin per tape. FIG.
  • FIG. 5 shows the amount of minoxidil in pig skin and in receiver fluid. It is a figure which shows the amount of various aldehydes in the pig skin per tape. It is a figure which shows the amount of various aldehydes in pig skin and in a receiver liquid.
  • the complex of the present invention minoxidil and a lipid-soluble compound having an aldehyde group are complexed through an interaction that can be dissociated in water. Therefore, the complex of the present invention can be in chemical equilibrium with minoxidil and the lipid-soluble compound having the aldehyde group, and as a result, in the lipid-soluble medium, it becomes lipid-soluble by solvation, cluster formation, etc. While it can be stably present, it can be efficacious because it is easily dissociated by the water contained therein to release minoxidil inside the skin.
  • minoxidil may be used alone, or may be used in combination with one or more optional water-soluble active ingredients.
  • a water-soluble active ingredient of the present invention may be an active ingredient such as a water-soluble medicine or cosmetic which can form a complex with a lipid-soluble compound having an aldehyde group through an interaction capable of dissociating in water.
  • any water-soluble pharmaceutical or cosmetic active ingredient such as amino acids, hydrophilic vitamins, sugars, peptides and other hydrophilic drugs can be used.
  • those having an amino group, a hydroxyl group or a thiol group can be mentioned.
  • aldehyde group of the lipid-soluble compound having an aldehyde group which can be dissociated in water, such as ionic bonds, hydrogen bonds, dipolar interactions, van der Waals forces, charge transfer interactions. , ⁇ - ⁇ interaction, hydrophobic interaction, solvation, reversible chemical bond, etc.
  • amino acids examples include artificial amino acids such as tranexamic acid; and alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan And natural amino acids such as tyrosine and valine.
  • artificial amino acids such as tranexamic acid; and alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan
  • natural amino acids such as tyrosine and valine.
  • hydrophilic vitamin examples include ascorbic acid, sodium ascorbyl phosphate, magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl glucoside, ethyl ascorbic acid, vitamins B1, B2, B4, B5, B6, B7 and B12.
  • sugar examples include glucose, trehalose, dextran, pullulan, cyclodextrin, mannitol, glucosamine, galactosamine, raffinose, mannan and pectin.
  • the peptide which has a specific effect (For example, since it is recognized by the human T cell, a pollen allergy therapeutic effect is anticipated etc.) other than a well-known peptide is mentioned.
  • Specific examples are peptide A (amino acid sequence: QFAKLTGFTLMG), and peptide B (amino acid sequence: SMKVTVAFNQFGP).
  • hydrophilic agent examples include zanamivir (Lelenza), acyclovir, cytarabine octophosphate, fludarabine phosphate and the like.
  • the lipid-soluble compound having an aldehyde group of the present invention is not particularly limited as long as it is a lipid-soluble compound containing at least one aldehyde group, and any compound containing aliphatic aldehyde or aromatic aldehyde can be used. .
  • terpene having an aldehyde group, lignin having an aldehyde group, vanilloid having an aldehyde group and the like are preferable from the viewpoint of natural origin and safety.
  • terpene having an aldehyde group examples include citral, citronellal, cyclocitolar, safranal, ferandral, perylaldehyde, tagetone, retinal and the like, and citral and citronellal are preferable in that minoxidil is well lipidated,
  • natural products such as essential oils (essential oils) containing the above-mentioned compounds may be used.
  • lemongrass or citronella is preferred in terms of good lipid solubilization of minoxidil.
  • Essential oil is a generic term for volatile organic substances produced by plants, and is generally a mixture of many compounds.
  • lemongrass is mainly composed of citral (50 to 80%), and a mixture of geraniol (3 to 10%), farnesol, nerol, citronellol, myrcene and the like.
  • citronella is a main component (10 to 60%) of geraniol, a mixture of citronellol (3 to 10%), citronellal (1 to 30%) and the like.
  • Cinnamaldehyde is preferred as a lignin having an aldehyde group from the viewpoint of good lipid solubilization of minoxidil.
  • Vanillin is preferred as a vanilloid having an aldehyde group, from the viewpoint of good fat solubilization of minoxidil.
  • dodecanal or 4-butoxybenzaldehyde is also preferable, from the viewpoint of satisfactorily lipidifying minoxidil.
  • the above-mentioned lipid-soluble compounds having an aldehyde group may be used alone or in combination of two or more.
  • the lipid-soluble compounds having an aldehyde group of the present invention citral and citronellal are particularly preferable in terms of good lipid solubilization of minoxidil.
  • the transdermal absorption control agent of the present invention is not particularly limited as long as it is commonly used to control transdermal absorption of an active ingredient of a water-soluble drug or cosmetic in the fields of medicine and cosmetics, particularly external preparations for skin.
  • a percutaneous absorption controlling agent having a hydroxyl group is preferred, and in particular, a monohydric or polyhydric alcohol is preferably used.
  • the complex of the present invention may be complexed with minoxidil and a lipid-soluble compound having an aldehyde group, and further with a percutaneous absorption controlling agent through an interaction that can be dissociated in water. In such complexes, the release of minoxidil in the skin is better controlled.
  • Examples of the monohydric alcohol include lower alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol; higher alcohols; and nerolidol, geraniol, menthol, borneol, isoborneol, nerol, citronellol, fentyl Alcohol, carveol, terpene having a hydroxyl group such as neomenthol, and the like can be mentioned, and methanol, ethanol, citronellol, and geraniol can preferably be mentioned.
  • Examples of the above-mentioned higher alcohols include octanol, nonanol, decanol, undecyl alcohol, lauryl alcohol, tridecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol, stearyl alcohol, and fine oxo call 180 (FO 180). : And saturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms; and unsaturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms such as oleyl alcohol, linoleyl alcohol, and linolenyl alcohol.
  • octanol, decanol, lauryl alcohol, myristyl alcohol, and oleyl alcohol are mentioned, More preferably, oleyl alcohol is mentioned.
  • polyhydric alcohol examples include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol and 2,3-butanediol. 1,5-pentanediol, 1,2-hexanediol, glycerin, dipropylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol 400 and the like, preferably propylene glycol and 1,2-hexanediol .
  • the complex of the present invention can be conveniently prepared by mixing the minoxidil and a lipid-soluble compound having an aldehyde group, heating and cooling as required for a certain period of time. It is preferable to add and mix the percutaneous absorption control agent of the present invention, particularly a liquid transdermal absorption control agent, from the viewpoint of obtaining a complex well. Moreover, it is preferable that the percutaneous absorption controlling agent of the present invention is liquid in that the obtained complex can be dissolved stably. In this case, the solution of the percutaneous absorption controlling agent in which the obtained complex is dissolved can be subjected to the preparation of the transdermal absorption composition of the present invention.
  • minoxidil When minoxidil is solid (preferably crystals), it is preferable to mix in powder in order to obtain the complex of the present invention well.
  • a method of making it into powder there is a method by dry grinding.
  • the conditions for dry pulverization are not particularly limited as long as minoxidil can be pulverized into small pieces, but it is desirable to use a pulverizer such as a mortar, a ball mill, a homogenizer, a cutter mill or a hammer mill. Further, the grinding time, the treatment pressure and the like are appropriately adjusted in accordance with the hardness of minoxidil to be ground.
  • the powder obtained by the above method is preferably further sieved to make the particle size uniform.
  • the mixing ratio of the minoxidil to the lipid-soluble compound having an aldehyde group varies depending on the type of the substance used, but is 1: 1 to 100, preferably 1:10 to 50.
  • the mixing ratio of the minoxidil, the lipid-soluble compound having the aldehyde group, and the transdermal absorption controlling agent varies depending on the types of these substances used, but 1: 1 It is -100: 1 to 100, preferably 1: 1 to 100: 10 to 50, more preferably 1:10 to 50:10 to 50.
  • the compositional ratio (molar ratio) of the minoxidil and the lipid-soluble compound having an aldehyde group constituting the complex of the present invention is 1 to 100: 100 to 1, more preferably 1 to 10:10 to 1 is there.
  • the present invention by appropriately using the above-mentioned percutaneous absorption controlling agent, particularly a monohydric or polyhydric alcohol, for example, depending on the type and amount of use of these transdermal absorption controlling agents, in the skin after percutaneous absorption.
  • the release of minoxidil from the complexes of the invention can be controlled.
  • the release of minoxidil of the present invention can be delayed by increasing the lipid solubility of the percutaneous absorption controlling agent (for example, by increasing the carbon number), and the lipid solubility of the transdermal absorption controlling agent decreases.
  • the release of minoxidil of the present invention can be promoted by (for example, reducing the carbon number).
  • the present invention also relates to a method of controlling the release of minoxidil from the complex in the skin, which comprises the steps of dissolving the complex of the present invention in a percutaneous absorption controlling agent.
  • the invention also relates to the use of a transdermal control agent for controlling the release of minoxidil from the complex of the invention in the skin.
  • the above-mentioned percutaneous absorption controlling agent may be used alone or in combination of two or more.
  • the fat-soluble medium of the present invention is not particularly limited as long as it is a fat-soluble medium commonly used as a substrate in the field of medicines and cosmetics, particularly external preparations for skin, preferably a percutaneous absorption-promoting fat-soluble medium. It can be used.
  • the above-mentioned percutaneous absorption-promoting fat-soluble medium is not particularly limited as long as it is commonly used to promote the percutaneous absorption of active ingredients of water-soluble drugs or cosmetics in the field of medicines and cosmetics, in particular external preparations for skin.
  • limonene eg, d-limonene ((+)-limonene), in particular R-(+)-limonene
  • cyclopentasiloxane KF995: Isopropyl myristate (IPM), squalane, squalane, squalene, silicone oil, jojoba oil, almond oil, olive oil, horse oil, mineral oil and the like can be used, preferably isopropyl myristate (IPM), cyclopenta Siloxane, squalane, limonene (especially R-(+)-limonene) can be used.
  • the above-mentioned fat-soluble media may be used alone or in combination of two or more.
  • the percutaneous absorption composition of the present invention can be prepared by mixing the solution of the percutaneous absorption controlling agent in which the complex obtained above is dissolved, and the above-mentioned fat-soluble medium.
  • the complex of the present invention can exhibit good solubility in a lipid-soluble medium by using an appropriate percutaneous absorption controlling agent.
  • an appropriate percutaneous absorption controlling agent for example, when the lipid-soluble medium is squalane, geraniol or citronellol is preferable as the percutaneous absorption controlling agent, and when the lipid-soluble medium is IPM, ethanol or 1,2-hexanediol is preferable as the transdermal absorption controlling agent.
  • the fat-soluble medium is KF995
  • geraniol or citronellol is preferred as the percutaneous absorption controlling agent.
  • the percutaneously absorbable composition of the present invention may be used as it is when used as a medicine or a cosmetic, but may be used as a conventional pharmaceutical preparation, particularly as an external preparation for skin or cosmetics.
  • the pharmaceutical preparation or cosmetic is acceptable in the fields of pharmaceuticals and cosmetics such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, and diluents as long as the effects of the present invention are not impaired. Additives may be included.
  • the external preparation for skin of the present invention can contain components that can be usually blended in the external preparation for skin as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Such components include glycerin, polyhydric alcohols such as propylene glycol, liquid paraffin, squalane, oils such as higher fatty acids and higher alcohols, organic acids such as citric acid and lactic acid, alkalis such as caustic soda and triethanolamine, Cationic surfactants, amphoteric surfactants, nonionic surfactants, powders, pigments, dyes, preservatives, fungicides, resins, pH adjusters, antioxidants, ultraviolet absorbers, chelating agents, thickeners, A moisturizer, alcohol, water, a perfume etc. are illustrated.
  • the present invention also relates to a method for transdermally administering the minoxidil, comprising applying to the skin the transdermally absorbable composition of the present invention.
  • the present invention also relates to the use of the transdermally absorbable composition of the present invention for transdermally administering the minoxidil.
  • the composition of the present invention may be a composition containing the minoxidil, a lipid-soluble compound having the aldehyde group, and the percutaneous absorption controlling agent, and is preferably a transdermal absorption composition.
  • the composition of the present invention may further contain the above-mentioned fat-soluble medium.
  • the present invention also relates to a method for transdermally administering the minoxidil, comprising applying the composition of the present invention to the skin.
  • the present invention also relates to the use of the composition of the present invention for transdermal administration of said minoxidil.
  • Reagents and Equipment The reagents used in the examples are shown below. Squalane (primary), citronellol (primary), ethanol (special grade), isopropyl myristate (IPM) (special grade), 1 ⁇ PBS, 1-dodecanal, cinnamaldehyde (special grade), (R)-(+)-limonene (primary grade) And ammonium formate (special grade) were obtained from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Minoxidil, vanillin, ( ⁇ )-citronellal, cis-and trans-mixture, geraniol, 4-butoxybenzaldehyde, and minoxidil were obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • the stratum corneum is hydrophobic and becomes hydrophilic as it goes deeper. That is, oil solubilization is an effective means to break through the stratum corneum barrier. Therefore, after penetrating the skin barrier using an oil solubilization solution of minoxidil, a percutaneous absorption test was performed to determine whether or not to release minoxidil in a PBS aqueous solution.
  • the percutaneously absorbable composition used in this experiment was a solution of minoxidil in a 50% aqueous ethanol solution (comparative example 2) in which ethanol (2 mL) and water (2 mL) were added to minoxidil (40 mg) as a control and citral (40 mg) to minoxidil.
  • Example 11 An oil solubilization solution (Example 10) consisting of 200 mg), ethanol (2 mL), and IPM (2 mL), and an oil solubilization solution consisting of vanillin (200 mg), ethanol (2 mL), and IPM (2 mL) in Minoxidil (40 mg) (Example 11) was prepared and their transdermal absorbability was evaluated in the following transdermal absorption test.
  • the percutaneous absorption test was performed as follows. Pig skin (Yucatan Micro Pig (manufactured by Nippon Charles River Co., Ltd.)) was used as a percutaneous absorption test.
  • a stirrer and 5 mL of PBS aqueous solution were added to the receiver phase of Franz cell, the pig skin was placed on top of the PBS aqueous solution, and water at 37 ° C. was allowed to flow through the water jacket portion of Franz cell.
  • 200 ⁇ L of a 50% aqueous solution of Minoxidil in ethanol (Comparative Example 2) or an ethanol IPM solution (Examples 10 and 11) prepared by adding citral or vanillin to Minoxidil (Examples 10 and 11) was placed on pig skin and the receiver phase was stirred. After 24 hours, a pig skin methanol extract and a receiver aqueous PBS solution were sampled, and the amount of minoxidil was quantified by LC / MS.
  • the measurement conditions of LC / MS are as follows.
  • the column temperature was set to 30 ° C. using Shodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm ID ⁇ 150 mm) for the column.
  • the eluent used 10 mM ammonium formate / acetonitrile (10/90, vol / vol), and the flow rate was set to 0.2 mL / min.
  • the detection mass number was 210. The results are shown in Table 3.
  • the amount of minoxidil in pig skin is about 22 times with citral addition (Example 10) and about 19 times with vanillin addition (Example 11) as compared to a 50% ethanol aqueous solution of Minoxidil (Comparative Example 2) In the receiver solution, it was about 51 times for citral addition (Example 10) and about 53 times for vanillin addition (Example 11). From these results, it is shown that the minoxidil oil solubilization solution added with aldehyde promotes transdermal absorbability and is promising as a transdermal drug delivery system (DDS) material.
  • DDS transdermal drug delivery system
  • the percutaneous absorption composition used in this experiment was prepared as follows. In a sample tube, 40 mg of minoxidil, 200 mg of citral and 2 mL of ethanol were added and stirred at room temperature for 1 hour. After 1 hour, 2 mL of the solvent shown in Table 4 was added to the prepared ethanol solution, and shaken with a vortex mixer to prepare the transdermal absorption compositions of Comparative Example 3 and Examples 12-14.
  • the percutaneous absorption test was performed as follows. Pig skin (Yucatan Micro Pig (manufactured by Nippon Charles River Co., Ltd.)) was used as a percutaneous absorption test. A stirrer and 5 mL of PBS aqueous solution were added to the receiver phase of Franz cell, the pig skin was placed on top of the PBS aqueous solution, and water at 37 ° C. was allowed to flow through the water jacket portion of Franz cell. Comparative Example 3 and Examples 12 to 14 (200 ⁇ L) shown in Table 4 were placed on pig skin and the receiver phase was agitated.
  • LC / MS a pig skin methanol extract and a receiver aqueous PBS solution were sampled, and the amount of minoxidil was quantified by LC / MS.
  • the measurement conditions of LC / MS are as follows. The column temperature was set to 30 ° C. using Shodex Asahipak NH 2 P-40 2D (2.0 mm ID ⁇ 150 mm) for the column. The eluent used 10 mM ammonium formate / acetonitrile (10/90, vol / vol), and the flow rate was set to 0.2 mL / min. The detection mass number was 210. The results are shown in FIGS. 1 and 2.
  • the solutions to which the fat-soluble media IPM (Example 12), KF 995 (Example 13), and limonene (Example 14) are added are Transdermal absorbability improved in pig skin and in receiver fluid. From this, it was found that the solution using a fat-soluble medium improves the percutaneous absorbability.
  • the percutaneous absorbability when changing the amount of citral used as a lipid-soluble compound having an aldehyde group was evaluated.
  • the percutaneous absorption composition used in this experiment was prepared as follows. In a sample tube, 40 mg of minoxidil, citral in an amount shown in Table 5, and 2 mL of ethanol were added and stirred at room temperature for 1 hour. After 1 hour, 2 mL of IPM was added to the prepared ethanol solution and shaken with a vortex mixer to prepare the transdermal absorption compositions of Examples 15 and 16.
  • the percutaneous absorption test was performed as follows. Pig skin (Yucatan Micro Pig (manufactured by Nippon Charles River Co., Ltd.)) was used as a percutaneous absorption test. A stirrer and 5 mL of PBS aqueous solution were added to the receiver phase of Franz cell, the pig skin was sandwiched on the PBS aqueous solution, and water of 37 ° C. was flowed in the water jacket of Franz cell. Comparative Example 4 shown in Table 5 and Examples 15 and 16 (200 ⁇ L) were placed on pig skin and the receiver phase was agitated.
  • LC / MS The measurement conditions of LC / MS are as follows.
  • the column temperature was set to 30 ° C. using Shodex Asahipak NH 2 P-40 2D (2.0 mm ID ⁇ 150 mm) for the column.
  • the eluent used 10 mM ammonium formate / acetonitrile (10/90, vol / vol), and the flow rate was set to 0.2 mL / min.
  • the detection mass number was 210. The results are shown in FIGS. 3 and 4.
  • the percutaneous absorbability when changing the amount of minoxidil was evaluated.
  • the percutaneous absorption composition used in this experiment was prepared as follows. To the sample tube, the amounts of Minoxidil, 200 mg of citral and 2 mL of ethanol shown in Table 6 were added, and stirred at room temperature for 1 hour. After 1 hour, 2 mL of IPM was added to the prepared ethanol solution, and shaken with a vortex mixer to prepare the percutaneous absorption compositions of Examples 17-19.
  • the percutaneous absorption test was performed as follows. Pig skin (Yucatan Micro Pig (manufactured by Nippon Charles River Co., Ltd.)) was used as a percutaneous absorption test. A stirrer and 5 mL of PBS aqueous solution were added to the receiver phase of Franz cell, the pig skin was sandwiched on the PBS aqueous solution, and water of 37 ° C. was flowed in the water jacket of Franz cell. Examples 17-19 (200 ⁇ L) shown in Table 6 were placed on pig skin and the receiver phase was agitated. After 24 hours, the methanol extract of pig skin and the PBS aqueous solution of the receiver phase were sampled, and the amount of minoxidil was quantified by LC / MS.
  • the measurement conditions of LC / MS are as follows.
  • the column temperature was set to 30 ° C. using Shodex Asahipak NH 2 P-40 2D (2.0 mm ID ⁇ 150 mm) for the column.
  • the eluent used 10 mM ammonium formate / acetonitrile (10/90, vol / vol), and the flow rate was set to 0.2 mL / min.
  • the detection mass number was 210. The results are shown in FIGS. 5 and 6.
  • the transdermal absorbability is also improved in proportion to the amount of minoxidil in pig skin and in the receiver fluid.
  • the tape stripping method was used to evaluate where various aldehydes used as minoxidil and a lipid-soluble compound having an aldehyde group were scattered.
  • the percutaneous absorption composition used in this experiment was prepared as follows. Into a sample tube, 40 mg of minoxidil, 200 mg of various aldehydes shown in Table 7, and 2 mL of ethanol were added, and stirred at room temperature for 1 hour. After 1 hour, 2 mL of IPM was added to the prepared ethanol solution, and shaken with a vortex mixer to prepare the transdermal absorption compositions of Examples 20 and 21.
  • the percutaneous absorption test was performed as follows. Pig skin (Yucatan Micro Pig (manufactured by Nippon Charles River Co., Ltd.)) was used as a percutaneous absorption test. A stirrer and 5 mL of PBS aqueous solution were added to the receiver phase of Franz cell, the pig skin was sandwiched on the PBS aqueous solution, and water of 37 ° C. was flowed in the water jacket of Franz cell. Comparative Example 5 shown in Table 7 and Examples 20 and 21 (200 ⁇ L) were placed on pig skin and the receiver phase was agitated. After washing the surface of pig skin with 80% ethanol after 24 hours, tape stripping was carried out from the skin surface (the tape used Nichiban Co., Ltd.
  • the eluent used 10 mM ammonium formate / acetonitrile (10/90, vol / vol), and the flow rate was set to 0.2 mL / min.
  • the detection mass number was 210.
  • the HPLC measurement conditions are as follows. The column temperature was set to 40 ° C. using GL Sciences Intersil ODS-4 5 mm (4.6 ⁇ 250 mm) for the column. Methanol / water (60/40, vol / vol) was used as an eluent and the flow rate was set to 1 mL / min.
  • the detection wavelength was 240 nm for citral and 310 nm for vanillin. The results are shown in FIGS.
  • the complex of the present invention can improve the transdermal absorbability of Minoxidil, increase the content in the skin, and release Minoxidil by water and acidic conditions inside the skin to exert medicinal effects.
  • the percutaneously absorbable composition of the present invention containing such a complex can be used for external skin preparations such as pharmaceuticals and cosmetics used for external skin therapy.
  • the release of minoxidil from the complex of the present invention inside the skin is controlled by appropriately using the percutaneous absorption controlling agent, it can be used for a drug delivery system.

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Abstract

本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずにミノキシジルの経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。　本発明は、ミノキシジルとアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体；前記複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；ならびに前記複合体からの前記ミノキシジルの皮膚中での放出を制御する方法に関する。

Description

ミノキシジルの放出が制御された経皮吸収組成物
　本発明は、ミノキシジルの皮膚中での放出が制御された経皮吸収組成物、及びミノキシジルの皮膚中での制御方法に関するものである。
　近年、皮膚から活性成分を吸収させて皮膚に直接的に作用するように誘導する経皮吸収技術に関する研究が進んでいる。
　特に、水溶性薬剤については、脂溶性が高い角質層に浸透しにくいのが問題で、その経皮吸収性を高めるための方法の一つとして、水溶性薬剤の脂溶化（油溶化）が挙げられている。例えば、水溶性薬剤に対して脂溶化部位を有機合成により導入し（プロドラッグ化）、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等により水溶性薬剤と脂溶性部位の結合が切断され、水溶性薬剤が放出される。あるいは、水溶性薬剤の水溶液をリポソーム内に封入し、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等によりリポソームの界面が崩壊し、水溶性薬剤が放出される。
　最近は、薬物の経皮吸収性を高めるため、テルペンや高級アルコールなどの透過性増強剤（経皮吸収促進剤）を使用することも報告されている（特許文献１～５）。
特開２０１３－２４１４５９号公報 国際公開番号ＷＯ２０１２／０４３７０１号公報 特開２０１０－１００６５０号公報 特許第５６８０１９７号公報 特開２０１０－６７７１号公報
　プロドラッグ化は水溶性薬剤に親油性を付与し経皮吸収性を高める優れた方法であるが、有機合成の製造プロセスや、医薬品・医薬部外品の製造販売承認を得るための煩雑な手続きが必要となる。
　一方、プロドラッグ化又はリポソームに内包させる薬剤として、例えば、人工アミノ酸であるトラネキサム酸は、表皮中において、タンパク質分解酵素であるプラスミンに結合して活性化を阻害することにより、メラニンの産生を抑制することが知られている。この作用を利用して、近年、美白効果が謳われるようになり、化粧料の原料として注目を集めている。しかしながら、トラネキサム酸の皮膚浸透性は低いという問題があった。
　本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずにミノキシジルの経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ミノキシジルが、水中で解離し得る可逆的な相互作用を介して、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と複合体を形成することで、簡便に、当該ミノキシジルに脂溶性を付与してその経皮吸収性が高められる一方、皮膚中では容易にミノキシジルが放出され得ることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
(1)　ミノキシジルとアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体；
(2)　前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、前記(1)記載の複合体；
(3)　前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、前記(2)記載の複合体；
(4)　前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、前記(2)記載の複合体；
(5)　前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、前記(2)記載の複合体；
(6)　前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、ドデカナール又は４－ブトキシベンズアルデヒドである、前記(1)記載の複合体；
(7)　前記(1)～(6)のいずれか一つ記載の複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；
(8)　前記複合体が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、前記(7)記載の経皮吸収組成物；
(9)　前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、前記(7)又は(8)記載の組成物；
(10)　前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタシロキサン、スクアラン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、前記(9)記載の組成物；
(11)　ミノキシジル、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物；
(12)　さらに脂溶性媒体を含む、前記(11)記載の組成物；
(13)　前記経皮吸収制御剤がアルコールである、前記(7)～(12)記載の組成物；
(14)　前記アルコールがエタノール、ゲラニオール、シトロネロール、及び１，２－ヘキサンジオールからなる群より一つ以上選ばれる、前記(13)記載の組成物；
(15)　前記(1)～(6)のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記ミノキシジルの皮膚中での放出を制御する方法；
(16)　前記(1)～(6)のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記ミノキシジルを皮膚中で放出させる方法；
(17)　ミノキシジル、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、前記ミノキシジルを皮膚中で放出させる方法；
(18)　ミノキシジルの粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記ミノキシジルと前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法；
(19)　ミノキシジルの粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記ミノキシジル、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法；
(20)　精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、前記(1)記載の複合体；
(21)　前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、前記(20)記載の複合体；
に関する。
　本発明の複合体は、ミノキシジルと、アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化しているので、脂溶性媒体に均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、その結果、当該ミノキシジルの経皮吸収性を向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水によりミノキシジルを放出して薬効を奏することもできる。
　また、本発明では、経皮吸収制御剤を適宜使用することにより、皮膚中での上記複合体からのミノキシジルの放出を制御することもできる。
脂溶性媒体を変えた時のブタ皮膚中のミノキシジル量を示す図である。 脂溶性媒体を変えた時のレシーバー液中のミノキシジル量を示す図である。 シトラール量を変えた時のブタ皮膚中のミノキシジル量を示す図である。 シトラール量を変えた時のレシーバー液中のミノキシジル量を示す図である。 ミノキシジル量を変えた時のブタ皮膚中のミノキシジル量を示す図である。 ミノキシジル量を変えた時のレシーバー液中のミノキシジル量を示す図である。 テープ１枚当たりのブタ皮膚中のミノキシジル量を示す図である。 ブタ皮膚中およびレシーバー液中のミノキシジル量を示す図である。 テープ１枚当たりのブタ皮膚中の各種アルデヒド量を示す図である。 ブタ皮膚中およびレシーバー液中の各種アルデヒド量を示す図である。
　本発明の複合体では、ミノキシジルと、アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化している。そのため、本発明の複合体は、ミノキシジル及び該アルデヒド基を有する脂溶性化合物と化学平衡の関係にあることができ、その結果、脂溶性媒体中では、溶媒和やクラスター生成などにより脂溶化して安定に存在し得る一方、皮膚内部では、そこに含まれる水分で容易に解離してミノキシジルを放出するので薬効を発揮させ得る。
　本発明では、ミノキシジルを単独で使用してもよいが、任意の水溶性有効成分１種以上と組み合わせて使用してもよい。
　このような本発明の水溶性有効成分は、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と、水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成し得る、水溶性の医薬又は化粧品などの有効成分であれば特に制限されず、任意の水溶性の医薬又は化粧品の有効成分、例えば、アミノ酸、親水性ビタミン、糖、ペプチドその他の親水性薬剤などを使用することができる。
　このような本発明の水溶性有効成分として、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有するものが挙げられる。これらの基は、それぞれ、アルデヒド基を有する脂溶性化合物の当該アルデヒド基と、水中で解離し得る相互作用、例えば、イオン結合、水素結合、双極子相互作用、ファンデルワールス力、電荷移動相互作用、π－π相互作用、疎水相互作用や溶媒和、可逆的な化学結合などを形成し得る。
　前記アミノ酸として、例えば、トラネキサム酸などの人工アミノ酸；ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどの天然アミノ酸などが挙げられる。
　前記親水性ビタミンとして、例えば、アスコルビン酸、リン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコシド、エチルアスコルビン酸、ならびにビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ４，Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、及びＢ１２などが挙げられる。
　前記糖として、例えば、グルコース、トレハロース、デキストラン、プルラン、シクロデキストリン、マンニトール、グルコサミン、ガラクトサミン、ラフィノース、マンナン、及びペクチンなどが挙げられる。
　前記ペプチドとしては、公知のペプチドの他、特定の効能（例えば、人のＴ細胞に認識されるため、花粉症治療効果が期待される等）を有するペプチドが挙げられる。具体例としては、ペプチドＡ（アミノ酸配列：ＱＦＡＫＬＴＧＦＴＬＭＧ）、及びペプチドＢ（アミノ酸配列：ＳＭＫＶＴＶＡＦＮＱＦＧＰ）である。
　前記親水性薬剤として、例えば、ザナミビル（リレンザ）、アシクロビル、シタラビンオクホスファート、及びリン酸フルダラビンなどが挙げられる。
　本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、アルデヒド基を少なくとも１個含む脂溶性の化合物であれば、特に制限されず、脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドを含む任意の化合物が使用することができる。中でも、天然由来かつ安全性の観点から、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドなどが好ましい。
　前記アルデヒド基を有するテルペンとして、例えば、シトラール、シトロネラール、シクロシトラール、サフラナール、フェランドラール、ペリルアルデヒド、タゲトン、及びレチナールなどが挙げられ、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、シトラール及びシトロネラールが好ましく、また、上記化合物を含む精油（エッセンシャルオイル）等の天然物を使用してもよい。好ましくは、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、レモングラス又はシトロネラである。
　精油とは、植物が産出する揮発性の有機物の総称であり、一般的に多くの化合物の混合物である。特に限定されるわけではなく、本発明のアルデヒド基を有するテルペンが含まれていれば実施可能である。
　レモングラスは、一例としては、シトラール(50～80％)が主な成分であり、ゲラニオール(3～10％)、ファルネソール、ネロール、シトロネロール及びミルセン等の混合物である。
　シトロネラは、一例としては、ゲラニオールが主な成分（10～60％）であり、シトロネロール(3～10%)、シトロネラール(1～30%) 等の混合物である。
　前記アルデヒド基を有するリグノイドとして、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、シンナムアルデヒドが好ましい。
　前記アルデヒド基を有するバニロイドとして、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、バニリンが好ましい。
　前記脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドとしては、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、ドデカナール又は４－ブトキシベンズアルデヒドも好ましい。
　本発明では、前記のアルデヒド基を有する脂溶性化合物を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、ミノキシジルを良好に脂溶化させる点から、とりわけシトラール及びシトロネラールが好ましい。
　本発明の経皮吸収制御剤は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の制御に慣用されるものであれば、特に制限されない。本発明の複合体を脂溶性媒体中で良好に安定化し得る点から、ヒドロキシル基を有する経皮吸収制御剤が好ましく、特に１価又は多価アルコールが好ましく使用される。
　本発明の複合体は、ミノキシジルと、アルデヒド基を有する脂溶性化合物に加え、さらに経皮吸収制御剤とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化していてもよい。そのような複合体では、皮膚中でのミノキシジルの放出がより良好に制御される。
　前記の１価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、及び２－プロパノールなどの低級アルコール；高級アルコール；ならびにネロリドール、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、イソボルネオール、ネロール、シトロネロール、フェンチルアルコール、カルベオール、及びネオメントールなどのヒドロキシル基を有するテルペンなどが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、シトロネロール、及びゲラニオールが挙げられる。
　前記の高級アルコールとして、例えば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、及びファインオキソコール１８０（ＦＯ１８０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
などの炭素数８～１８の飽和アルコール；ならびにオレイルアルコール、リノレイルアルコール、及びリノレニルアルコールなどの炭素数８～１８の不飽和アルコールなどが挙げられる。好ましくは、オクタノール、デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、及びオレイルアルコールが挙げられ、より好ましくは、オレイルアルコールが挙げられる。
　前記の多価アルコールとして、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及びポリエチレングリコール４００などが挙げられ、好ましくは、プロピレングリコール及び１，２－ヘキサンジオールが挙げられる。
　本発明の複合体は、前記ミノキシジルと、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合させ、必要に応じて一定時間加熱し冷却することで、簡便に調製することができる。複合体が良好に得られる点で、本発明の経皮吸収制御剤、特に液状の経皮吸収制御剤も加えて混合させるのが好ましい。また、得られた複合体が安定に溶解し得る点でも本発明の経皮吸収制御剤は液状であることが好ましい。この場合、得られた複合体が溶解した経皮吸収制御剤の溶液は、本発明の経皮吸収組成物の調製に供することができる。
　ミノキシジルが固体（好ましくは結晶）の場合、本発明の複合体を良好に得るために、粉末にて混合することが好ましい。粉末にする方法としては、乾式粉砕による方法が挙げられる。乾式粉砕の条件としては、ミノキシジルを小片に粉砕できる条件であれば特に制限されないが、乳鉢、ボールミル、ホモジナイザー、カッターミル、ハンマーミルなどの粉砕機を用いることが望ましい。また、粉砕時間や処理圧などは、粉砕されるミノキシジルの硬さに応じて、適宜調整される。
　上記方法にて得られた粉末は、粒径を均一にするためにさらにふるいにかけることが望ましい。ふるいとしては５００μｍ以下が好ましく、２００μｍ以下がより好ましく、１００μｍ以下が特に好ましい。
　前記ミノキシジルと前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物との混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：１～１００、好ましくは１：１０～５０である。
　前記経皮吸収制御剤も混合する場合は、前記ミノキシジル、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤の混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：１～１００：１～１００、好ましくは１：１～１００：１０～５０、より好ましくは１：１０～５０：１０～５０である。
　本発明の複合体を構成する、前記ミノキシジル及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物の構成比（モル比）は、１～１００：１００～１であり、より好ましくは１～１０：１０～１である。
　本発明では、前述の経皮吸収制御剤、特に１価又は多価アルコールを適宜使用することで、例えば、これら経皮吸収制御剤の種類や使用量によって、経皮吸収後の皮膚中での本発明の複合体からのミノキシジルの放出を制御することができる。例えば、経皮吸収制御剤の脂溶性を上昇させることにより（例えば、炭素数を増加させることにより）、本発明のミノキシジルの放出を遅延させることができ、経皮吸収制御剤の脂溶性を低下させることにより（例えば、炭素数を減少させることにより）、本発明のミノキシジルの放出を促進させることができる。本発明は、本発明の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、当該複合体からのミノキシジルの皮膚中での放出を制御する方法にも関する。本発明は、また、本発明の複合体からのミノキシジルの皮膚中での放出を制御するための経皮吸収制御剤の使用にも関する。
　本発明では、前記の経皮吸収制御剤を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で基材などとして慣用される脂溶性の媒体であれば、特に制限されず、好ましくは経皮吸収促進性脂溶性媒体を使用することができる。
　前記の経皮吸収促進性脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の促進に慣用されるものであれば、特に制限されず、例えば、リモネン（例えば、ｄ－リモネン（（＋）－リモネン）、特にＲ－（＋）－リモネン）、シクロペンタシロキサン（ＫＦ９９５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、スクワラン、スクワレン、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、及びミネラルオイルなどを使用することができ、好ましくはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、シクロペンタシロキサン、スクアラン、リモネン（特にＲ－（＋）－リモネン）を使用することができる。
　本発明では、前記の脂溶性媒体を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の経皮吸収組成物は、前記で得られた複合体が溶解した経皮吸収制御剤の溶液と、前記脂溶性媒体とを混合することで調製することができる。
　本発明の複合体は、適切な経皮吸収制御剤を用いることにより、脂溶性媒体に対して良好な溶解性を示し得る。この観点から、例えば、脂溶性媒体がスクアランの場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましく、脂溶性媒体がＩＰＭの場合、経皮吸収制御剤としてエタノール又は１，２－ヘキサンジオールが好ましく、脂溶性媒体がＫＦ９９５の場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましい。
　本発明の経皮吸収組成物は、医薬又は化粧品として使用する場合には、それ自体使用してもよいが、慣用の医薬製剤、特に皮膚外用剤、又は化粧品として使用してもよい。当該医薬製剤又は化粧品は、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の医薬品や化粧品の分野で許容される添加剤を含んでもよい。
　本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
　本発明は、本発明の経皮吸収組成物を皮膚に適用することを含む、前記ミノキシジルを経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記ミノキシジルを経皮投与するための本発明の経皮吸収組成物の使用にも関する。
　また、本発明の組成物は、前記ミノキシジル、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む、組成物であってもよく、好ましくは経皮吸収組成物である。
　本発明の組成物は、さらに前記脂溶性媒体を含んでもよい。
　本発明は、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、前記ミノキシジルを経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記ミノキシジルを経皮投与するための本発明の組成物の使用にも関する。
　以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
１．試薬及び装置
　実施例で使用した試薬を以下に示す。
　スクアラン（一級）、シトロネロール（一級）、エタノール（特級）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）（特級）、１×ＰＢＳ、１－ドデカナール、シンナムアルデヒド（特級）、（Ｒ）－（＋）－リモネン（一級）、ギ酸アンモニウム（特級）は和光純薬工業（株）より入手した。ミノキシジル、バニリン、（－）－シトロネラール、シトラール（ｃｉｓ－ａｎｄ　ｔｒａｎｓ－ｍｉｘｔｕｒｅ）、ゲラニオール、４-ブトキシベンズアルデヒド、ミノキシジルは東京化成工業（株）より入手した。アセトニトリル（高速液体クロマトグラフィー用）、メタノール（高速液体クロマトグラフィー用）は関東化学（株）より入手した。ＫＦ９９５は信越シリコーン（株）より入手した。
　分析に用いた装置を以下に示す。
　液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）
　　装置：ｅ２６９５（ＬＣ部）、２４８９（ＵＶ－Ｖｉｓ検出器）、３１００ＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒ、日本ウォーターズ（株）製
　高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
　　装置：１２００シリーズ、アジレント・テクノロジー（株）製
２．芳香族アルデヒド又は脂肪族アルデヒドにより油溶化したミノキシジルを含む経皮収吸収組成物の調製例
　４ｍＬのねじ口サンプル管に、ミノキシジル５０ｍｇ、表１に示す各種アルデヒド２００ｍｇ、及びエタノール２ｍＬを加え、８０℃で加熱させた。加熱後、得られた均一になったエタノール溶液０．５ｍＬを別に用意した４ｍＬのねじ口サンプル管に加え、そこにミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を０．５ｍＬ加え、比較例１ならびに実施例１～６の経皮吸収組成物を調製した。
　これら実施例及び比較例のＩＰＭ添加１時間後の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１の結果より、各種アルデヒドを添加することにより、ミノキシジルの均一エタノール溶液を調製する時間が短縮できることが分かった。また、アルデヒド無添加の比較例１はエタノール溶液調製後に析出が見られたのに対して、各種アルデヒドを添加した実施例１～６は析出物が見られることもなく、ＩＰＭとの混合に際しても均一な溶液を調製することができた。
３．室温撹拌により調製したミノキシジルのエタノール溶液の各種脂溶性媒体に対する溶解性試験
　４ｍＬのねじ口サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、バニリン２００ｍｇ、及びエタノール２ｍＬを加え、室温下で２時間撹拌させた。撹拌後、得られた均一になったミノキシジルのエタノール溶液０．５ｍＬを別に用意した４ｍＬのねじ口サンプル管４本にそれぞれ加え、同じねじ口サンプル管にミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、シクロペンタシロキサン（ＫＦ９９５）、（Ｒ）－（＋）－リモネンをそれぞれ０．５ｍＬずつ加えボルテックスミキサーで混合して、実施例７～９の経皮吸収組成物を調製した。
　これら実施例の混合１時間後の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表２の結果より、ミノキシジルの均一エタノール溶液は、室温下、撹拌することにより調製できることが分かった。また、調製したバニリン添加ミノキシジル含有エタノール溶液は、各種脂溶性媒体と混合させることで無色透明溶液を調製できることが分かった。
４．ミノキシジル油溶化溶液の経皮吸収性試験
　角質層は疎水的であり、深部に行くに従い親水的になる。すなわち、角質層のバリアを突破するために、油溶化は有効な手段となる。そこで、ミノキシジルの油溶化溶液を用いて、皮膚バリアを突破した後、ＰＢＳ水溶液中でミノキシジルを放出するか否かの経皮吸収試験を行った。
　本実験で用いる経皮吸収組成物は、ミノキシジル（４０ｍｇ）にエタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加えたミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例２）をコントロールとして、ミノキシジル（４０ｍｇ）にシトラール（２００ｍｇ）、エタノール（２ｍＬ）、及びＩＰＭ（２ｍＬ）からなる油溶化溶液（実施例１０）、ならびにミノキシジル（４０ｍｇ）にバニリン（２００ｍｇ）、エタノール（２ｍＬ）、及びＩＰＭ（２ｍＬ）からなる油溶化溶液（実施例１１）を調製して、それらの経皮吸収性を以下の経皮吸収試験で評価した。
　経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としては豚皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、豚皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。ミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例２）又はミノキシジルにシトラールもしくはバニリンを添加したエタノール・ＩＰＭ溶液（実施例１０及び１１）２００μＬを豚皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後に豚皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　結果として、ミノキシジルの５０％エタノール水溶液（比較例２）と比較して、豚皮膚中のミノキシジル量は、シトラール添加（実施例１０）では約２２倍、バニリン添加（実施例１１）では約１９倍となり、レシーバー液中では、シトラール添加（実施例１０）では約５１倍、バニリン添加（実施例１１）では約５３倍となった。
　これらの結果から、アルデヒドを添加したミノキシジル油溶化溶液は、経皮吸収性を促進し、経皮薬物送達システム（ＤＤＳ）材料として有望であることが示された。
５．各種脂溶性媒体が経皮吸収性に及ぼす影響
　脂溶性媒体の種類が経皮吸収性にどの程度影響を及ぼすのかについて検討した。
　本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、シトラール２００ｍｇおよびエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌した。１時間後、調製したエタノール溶液に、表４に示す溶媒を２ｍＬ添加し、ボルテックスミキサーで振とうすることで、比較例３および実施例１２～１４の経皮吸収組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、豚皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。表４に示した比較例３および実施例１２～１４（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後に豚皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を図１および２に示す。
　結果として、脂溶性媒体が含まれていない比較例３と比較すると、脂溶性媒体であるＩＰＭ（実施例１２）、ＫＦ９９５（実施例１３）、およびリモネン（実施例１４）を添加した溶液は、ブタ皮膚中、およびレシーバー液中とも経皮吸収性が向上した。このことから、脂溶性媒体を用いた溶液は経皮吸収性を向上させることが分かった。
６．シトラール量を変えた時の経皮吸収性の評価
　アルデヒド基を有する脂溶性化合物として用いているシトラールの量を変えた時の経皮吸収性について評価した。
　本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、表５に示す量のシトラール、およびエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌した。１時間後、調製したエタノール溶液に、ＩＰＭを２ｍＬ添加し、ボルテックスミキサーで振とうすることで、実施例１５および１６の経皮吸収組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。表５に示した比較例４ならびに実施例１５および１６（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後にブタ皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を図３および４に示す。
　結果として、添加剤量の脂溶性媒体が含まれていない比較例４と比較すると、シトラール添加量が２００ｍｇのとき（実施例１５）、およびシトラール添加量が１０００ｍｇのとき（実施例１６）のいずれも経皮吸収性は向上した。実施例１５と実施例１６を比較すると、溶液濃度の減少に伴い、実施例１６のブタ皮膚中におけるミノキシジルのリリース能は低いが、一方で、レシーバー液中のミノキシジル量は実施例１６が高い結果となった。このことは、シトラールの添加が、皮膚深部への透過を促していると考察できる。
　７．ミノキシジル量を変えた時の経皮吸収性の評価
　ミノキシジル量を変えた時の経皮吸収性について評価した。
　本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、表６に示す量のミノキシジル、シトラール２００ｍｇ、およびエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌した。１時間後、調製したエタノール溶液に、ＩＰＭを２ｍＬ添加し、ボルテックスミキサーで振とうすることで、実施例１７～１９の経皮吸収組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。表６に示した実施例１７～１９（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後にブタ皮膚のメタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。結果を図５および６に示す。
　結果として、ブタ皮膚中およびレシーバー液中において、ミノキシジル量に比例して、経皮吸収性も向上することが分かった。
８．テープストリッピング法試験
　ミノキシジルおよびアルデヒド基を有する脂溶性化合物として用いている各種アルデヒドがどこに点在しているかをテープストリッピング法により評価した。
　本実験で用いる経皮吸収組成物は以下の通りに調製した。サンプル管に、ミノキシジル４０ｍｇ、表７に示す各種アルデヒド２００ｍｇ、およびエタノール２ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌した。１時間後、調製したエタノール溶液に、ＩＰＭを２ｍＬ添加し、ボルテックスミキサーで振とうすることで、実施例２０および２１の経皮吸収組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ皮膚（Yucatan Micro Pig（日本チャールスリバー社製））を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。表７に示した比較例５ならびに実施例２０および２１（２００μＬ）をブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後にブタ皮膚の表面を80％エタノールで洗浄した後、皮膚表面からテープストリッピングを行った（テープはニチバン株式会社製植物系セロテープ（登録商標）（１８ｍｍｘ３５ｍ）を使用）。表８に示す区分でサンプルをマイクロチューブに入れ、メタノールを添加して各成分を抽出した。メタノール抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりミノキシジル量を、ＨＰＬＣにより各種アルデヒドを定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１０／９０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は２１０とした。ＨＰＬＣ測定条件は、以下の通りである。カラムにGL Sciences Intersil ODS-4 5 mm (4.6 x 250 mm)を用い、カラム温度を４０℃に設定した。溶離液にメタノール／水（６０／４０、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を１ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出波長はシトラールが２４０ｎｍ、バニリンが３１０ｎｍとした。結果を図７～１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　ミノキシジルの透過量に関して、図７および８より、シトラール添加時（実施例２０）では角層下部でより多くミノキシジルが検出された。一方、バニリン添加時（実施例２１）では角層上部からミノキシジルが検出された。また、アルデヒドの透過量に関して、図９および１０より、シトラール（実施例２０）は角層中やレシーバー液中では検出されず、角層より下層で検出された。一方、バニリン（実施例２１）は角層下のみならず、角層中やレシーバー液中でも検出された。
　以上の結果より、シトラール添加時ではシトラールが角層下部で検出されたことから、ミノキシジル・シトラール複合体は角層下部で構造が崩壊し、ミノキシジルをリリースしていると考えることができる。他方、バニリン添加時では、バニリンが角層からレシーバーまで広い範囲で検出されたことから、ミノキシジル・バニリン複合体は角層上部から崩壊し、ミノキシジルをリリースしていると考えることができる。本実験により、シトラールとバニリンのミノキシジルに対する皮膚透過能に差異があることが明らかとなった。
　本発明の複合体は、ミノキシジルの経皮吸収性を向上させて、皮膚中の含量を増大させ、また、皮膚内部の水及び酸性条件によりミノキシジルを放出して、薬効を奏することができるので、このような複合体を含む本発明の経皮吸収組成物は、皮膚外用剤、例えば、皮膚外用療法に使用される医薬品や化粧品などに利用することができる。
　また、経皮吸収制御剤を適宜使用することで、皮膚内部での本発明の複合体からのミノキシジルの放出が制御されるので、薬物送達システムに利用することができる。

Claims (21)

  1. 　ミノキシジルとアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体。
  2. 　前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１記載の複合体。
  3. 　前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、請求項２記載の複合体。
  4. 　前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、請求項２記載の複合体。
  5. 　前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、請求項２記載の複合体。
  6. 　前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、ドデカナール又は４－ブトキシベンズアルデヒドである、請求項１記載の複合体。
  7. 　請求項１～６のいずれか一つ記載の複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物。
  8. 　前記複合体が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、請求項７記載の経皮吸収組成物。
  9. 　前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、請求項７又は８記載の組成物。
  10. 　前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタシロキサン、スクアラン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、請求項９記載の組成物。
  11. 　ミノキシジル、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物。
  12. 　さらに脂溶性媒体を含む、請求項１１記載の組成物。
  13. 　前記経皮吸収制御剤がアルコールである、請求項７～１２記載の組成物。
  14. 　前記アルコールがエタノール、ゲラニオール、シトロネロール、及び１，２－ヘキサンジオールからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１３記載の組成物。
  15. 　請求項１～６のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記ミノキシジルの皮膚中での放出を制御する方法。
  16. 　請求項１～６のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記ミノキシジルを皮膚中で放出させる方法。
  17. 　ミノキシジル、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、前記ミノキシジルを皮膚中で放出させる方法。
  18. 　ミノキシジルの粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記ミノキシジルと前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法。
  19. 　ミノキシジルの粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記ミノキシジル、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法。
  20. 　精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、請求項１記載の複合体。
  21. 　前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、請求項２０記載の複合体。
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