KR102488551B1

KR102488551B1 - 사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 이용한 경피투여용 금속유기 골격체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR102488551B1
Application number: KR1020200038594A
Authority: KR
Inventors: 최경민; 이현신
Original assignee: 랩인큐브 주식회사
Priority date: 2019-04-05
Filing date: 2020-03-30
Publication date: 2023-01-13
Anticipated expiration: 2040-03-30
Also published as: KR20200117879A

Abstract

본 발명은 활성 물질을 담지한 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 기반의 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(poly(lactic-co-glyclic acid); PLGA)와 같은 생분해성 및 생체적합성 고분자로 코팅하여, 활성 물질의 방출량 및 방출속도 제어가 가능하면서도 경피투여가 가능한 금속유기 골격체 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 이용한 경피투여용 금속유기 골격체 및 이의 제조방법 {Cyclodextrin based metal-organic framework for dermal administration and manufacturing method thereof}

본 발명은 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 기반의 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF) 및 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(poly(lactide-co-glycolic acid); PLGA)와 같은 생분해성 및 생체적합성 고분자를 포함하여 경피투여가 가능한 금속유기골격체 조성물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

MOF는 금속이온과 유기 링커(organic linker 또는 유기 리간드(organic ligand))가 배위결합에 의해 연결되어 3차원적 구조를 형성하는 결정성 나노 기공 구조체이다. MOF는 다공성 물질로서 표면적이 넓어 화학반응이 활발하게 일어나며, MOF에 사용되는 금속이온과 유기 링커의 종류에 따라 기공크기 및 기공형태, 구조 등을 조절할 수 있어 기공 크기, 모양 뿐만 아니라 내부 구조도 정교하게 합성할 수 있다는 장점이 있다.

MOF의 구조에 대한 연구결과들은 1950년대 말부터 1960년대 초에 걸쳐서 발표되었으나, University of Melbourne의 R. Robson 등이 1989년에 3-D 구조로 무한히 연결된 폴리머 골격을 발표한 데 이어, Arizona University의 Omar H. Yaghi 그룹(현재 University of California Berkeley 캠퍼스)이 1995년에 MOF를 재발견하였고, 1999년에 MOF-5를 발표함으로써 급속한 성장을 하게 되었다. 현재, MOF가 가진 높은 표면적, 내부 표면 및 크기 조절 가능한 특성 때문에 많은 분야에서 연구되고 있으며, 특히 의약, 탄소 저장, 반도체, 흡착제, 전자, 센서, 촉매 등의 분야에서 응용되고 있다. 이와 관련하여, 대한민국 등록특허 10-1846085호에는 금속유기 골격체를 이용한 화장성 성분의 안정화 방법에 관한 것으로, MOF에 기능성 물질을 담지할 수 있음을 개시하고 있다.

다만, 의약, 약물전달 분야에 있어서 MOF는 비재생 또는 독성 물질로부터 나온다는 점에서 실제 적용에 어려움이 있었으며, 이를 해결하기 위해서 MOF에 사용되는 금속이온과 유기분자의 선별이 필요하였다.

사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD)은 대표적인 자연분해성 및 생분해성 물질로서 독성이 낮고, 약물의 안전성, 생체 가용성 및 수용성 물질에 대한 용해성을 높이는 특성을 가지고 있어 사이클로덱스트린을 이용한 MOF가 연구되었다.

사이클로덱스트린 기반의 MOF는 사이클로덱스트린을 리간드로 배치하여, MOF의 다공성 특징과 사이클로덱스트린의 캡슐화 능력이 결합되어 기존의 다공성 결정인 제올라이트(zeolite)나 다공성 탄소들과 비교할 때 뛰어난 특성을 가진다는 연구결과가 있으며 또한, CD-MOF가 약물의 물리화학적 및 생화학적 한계를 극복할 수 있을 것이라는 연구들이 보고되고 있다.

관련 특허로서, 미국공개특허 2017-0028383에는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체 및 이를 사용하는 방법이 개시되어 있으며, 미국공개특허 2017-0274097에는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체를 포함하는 조성물로서 활성 물질방출에 효과가 있으며, 미용 또는 치료용으로 사용될 수 있음이 개시되어 있다. 또한, EP 3374402에는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체가 수용성이며, 독성이 없어 경구용 약 제제에 사용될 수 있음이 개시되어 있다.

다만, CD-MOF 외부 표면의 친수성에 의해 친수성 환경에서 조기에 방출되기 쉬운 특성을 가지며, 이는 지속적이거나 제어를 통해 물질이 방출되어야 하는 분야에서는 활용되기 어려운 문제가 있고, 생체의학 전반적인 약리학적 효과에 문제를 가져올 수 있다는 문제점이 있다.

생분해성 고분자는 생체내 또는 자연 환경하에서 스스로 분해되는 고분자를 일컫는 것으로, 분해환경 또는 용도에 따라서 분류될 수 있다. 크게 천연소재와 같이 자연계 토양에서 미생물이나 수분에 의해 분해되기 때문에 환경에 부화를 주지 않는 신소재로서의 역할, 생체내에서 분해되어 의료목적으로의 역할이 있다.

의료목적으로 사용되는 생분해성 고분자는 크게, 효소분해형 생분해성 고분자, 화학 가수분해형 생분해성 고분자로 분류된다. 효소분해형 생분해성 고분자는 생체의 분해효소나 대사시스템에 의해 분해되는 것으로, 대표적으로 펩티다아제(peptidase), 트립신(trypsin), 콜라겐(collagen), 히알루론산(hyaluronic acid) 가 있고, 화학 가수분해형 생분해성 고분자는 화학적 가수분해에 의해 분해가 일어나는 합성고분자로서, 대표적으로 지방족 폴리에스테르, 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA)가 있으며, 이들의 공중합체도 생분해성을 나타낼 수 있다.

화학적 가수분해 고분자의 일종인 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid, PLGA)는 하기 화학식을 가지는 코폴리머로서, 글리콜릭산과 락트산의 개환중합에 의해 합성된다.

폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체는 중합반응에서 사용된 락타이드(lactide)와 글라이콜라이드(glycolide)의 비율에 따라서 상이한 형태의 폴리머가 얻어질 수 있어, 해당 비율에 따라 PLGA의 결정도, 유리전이온도, 가수분해시간 등이 달라질 수 있다. 또한, 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체는 에스테르 결합이 가수분해를 통해 깨질 수 있고, 분해된 물질이 무독성을 가진다는 점, 대사 및 배설이 가능하다는 점, 고분자로서 적절한 물성을 얻기 용이하다는 점에서 유용성이 알려져 외과용 장치, 임플란트, 마이크로입자, 나노입자와 같은 조직공학용 재료로서 다수의 치료장치에 이용되고 있다.

이와 관련하여, PLGA 나노입자에 관한 연구(Carlos E. Astete 외, Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles, Journal of Biomaerials Science, Volume 17, 2006)에서는 PLGA의 합성방법에 따른 물리적 특성에 관한 연구가 개시되어 있고, 한국등록특허 10-2047207에서는 PLGA로 과립을 코팅하여 덱사메타손을 전달하기 위한 제형에 관하여 개시하고 있다.

다만, PLGA의 코팅, 나노입자, 의약기기 등을 통한 약물 제어에 대한 다양한 연구결과가 알려져 있어도, 이를 MOF에 적용가능성 및 이에 대한 적용방법에 대해서는 전혀 알려진 바가 없다.

이에, 본 발명자들은 담지체를 제조하기 위해 노력한 결과, PLGA를 CD-MOF에 적용함으로써, CD-MOF의 활성 물질이 서서히 방출될 수 있고, 안정성이 향상되며 경피투여가 가능한 담지체를 제조할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.

한국등록특허 10-1846085 미국공개특허 2017-0028383 미국공개특허 2017-0274097 유럽공개특허 3,374,402 한국등록특허 10-2047207

Journal of Biomaerials Science, Volume 17, 2006, Carlos E. Astete 외, Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles. Pharmaceutics 2018, 10, 271, Yaoyao Han 외, Cyclodextrin-Based Metal-Organic Frameworks(CD-MOFs) in Pharmaceutics and Biomedicine RSC ADv., 2018, 8, 16444-16454, Edyta Niezabitowska 외, Facile production of nanocomposites of carbon nanotubes and polycaprolactone with high aspect ratios with potential applications in drug delivery International journal of pharmaceutics v.531 no.2, 2017, pp.424-432, Li, X. 외, Cyclodextrin-based metal-organic frameworks particles as efficient carriers for lansoprazole : Study of morphology and chemical composition of individual particles

본 발명에서는 종래 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 기반의 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)가 활성 물질의 방출속도의 제어가 되지 않으며, 수용성 환경에서 분해되고, 인체에 유해할 수 있다는 문제를 해결하고자 CD-MOF에 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid); PLGA)과 같은 생분해성 및 생체적합성 고분자를 적용함으로써 활성 물질의 흡방출을 효과적으로 제어하면서 경피투여가 가능한 금속유기 골격체 조성물을 제공하기 위한 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

금속유기 골격체(metal orgnic framework; MOF)에 있어서, 상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속을 포함하는 반복단위의 배위결합으로 구성되고, 골격체 내부에 활성물질을 담지하며, 골격체 외부는 생분해성 고분자로 코팅된 것인, 금속유기 골격체를 제공한다.

본 발명의 일 양태에서, 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 금속은 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Cd, La, W, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb, Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 및 Ba로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 금속원소 또는 이의 이온일 수 있다. 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 금속은 포타시움(potassium) 또는 포타시움 이온일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 생분해성 고분자는 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(PLGA), 키토산(chitosan), 폴리다이옥사논(polydioxanone), 폴리락타이드-폴리카프로락톤 공중합체(PLA-PCL), 폴리글리콜라이드-폴리카프로락톤 공중합체(PGA-PCL), 폴리다이옥사논-폴리카프로락톤 공중합체(PDO-PCL), 폴리트리메틸렌카보네이트(PTMC), 폴리카보네이트(PC), 폴리부틸렌석시네이트(PBS), 폴리히드록시부틸레이트(PHB), 폴리하이드로알카노에이트(PHA), 지방족 폴리에스테르(aliphatic polyphosphate ester), 방향족 폴리에스터(aromatic polyester) 및 폴리포스파젠(Polyphosphazene)으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.

구체적인 본 발명의 일 양태에서, 생분해성 고분자는 생분해성 공중합체일 수 있다.

보다 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 생분해성 공중합체는 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(PLGA)이고, 상기 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체는 락타이드와 글리콜라이드의 몰 비가 0.1 내지 9 : 1 일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 생분해성 고분자는 금속유기 골격체 1 중량부 대비 0.5 내지 10 중량부일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 활성 물질은 유기산, 약물, 금속이온, 산화물 및 기체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 활성 물질은 락트산(lactic acid) 또는 이의 유도체일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 금속유기 골격체는 골격체 내부의 활성 물질을 방출할 수 있고, 활성 물질의 방출량 및 방출속도가 생분해성 고분자의 성질에 따라 제어될 수 있다.

또한, 본 발명의 일 양태에서, 금속유기 골격체는 골격체 내부의 활성 물질을 방출할 수 있고, 생분해성 고분자가 생분해성 공중합체인 경우, 활성 물질의 방출량 및 방출속도가 생분해성 공중합체의 성질 및 생분해성 공중합체의 각 단량체의 몰비에 따라 제어될 수 있다.

또한, 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 활성 물질 방출은 30일 이상 지속하여 방출할 수 있다. 보다 구체적으로, 40일 이상, 50일 이상, 60일 이상, 70일 이상, 80일 이상 지속하여 방출할 수 있다.

또한, 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 활성 물질 방출은 1×10^-4 내지 5×10^-3 μmol/day의 속도로 방출될 수 있다. 보다 구체적으로, 5×10^-4 내지 4×10^-3,1×10^-3 내지 3×10^-3μmol/day의 속도로 방출될 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 금속유기 골격체를 포함하는 경피투여용 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 양태에서, 경피투여용 조성물은 필러, 약물전달체, 의약품, 의약외품, 화장품, 피부과용 의료기기, 창상치료드레싱, 연고, 로션, 및 마이크로니들로 이루어진 군의 하나 이상에 이용될 수 있다.

본 발명은 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 기반의 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 폴리카프로락톤(polycaprolactone)과 같은 생분해성 고분자와 혼합하여 제조된 금속유기 골격체 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 폴리카프로락톤(polycaprolatone)과 같은 생분해성 고분자를 통해 CD-MOF 내의 활성 물질의 방출이 서서히 진행되도록 제어할 수 있고, 사이클로덱스트린의 가수분해를 막아 안정화되며, 생분해성 고분자로 인해 인체에 무해하게 다용도로 사용될 수 있다는 이점이 있다.

도 1은 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체를 제조하는 방법에 관한 도이다.
도 2는 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(50:50)로 코팅된 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체의 방출속도 및 방출량을 확인한 도이다.
도 3는 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(65:35)로 코팅된 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체의 방출속도 및 방출량을 확인한 도이다.
도 4은 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(75:25)로 코팅된 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체의 방출속도 및 방출량을 확인한 도이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은

금속유기 골격체(metal orgnic framework; MOF)에 있어서, 상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속을 포함하는 반복단위의 배위결합으로 구성되고, 골격체 내부에 활성물질을 담지하며, 골격체 외부에 생분해성 고분자로 코팅된 것인, 금속유기 골격체를 제공한다.

또한, 본 발명은 금속유기 골격체를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명에서 금속유기 골격체는 금속(이온)과 유기 링커가 연결되어 형성된 골격 구조의 결정성 물질로서, 여기서 금속은 단일 금속(이온) 뿐만 아니라 금속 클러스터를 포함하며, 여러 가지 유기 링커들은 금속끼리 연결하면서 금속간 거리를 증가시키는 역할을 하고, 이러한 유기 링커들이 주기적으로 망 구조를 형성하면서 금속들을 연결시킨다.

따라서 금속(이온) 및 유기 링커 간의 다양한 조합을 통해 금속유기골격체 내에 존재하는 미세기공 크기를 조절함으로써 활성 물질에 대한 선택적인 흡수 및 방출이 가능하다. 또한, 거시적으로는 미세기공을 가지는 금속유기골격체의 입자크기 조절을 통해 활성물질의 흡수 및 방출 거리를 변화시킴으로써, 금속유기골격체의 활성물질을 달리할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 유기 링커는 기본적으로 여러 개의 글루코스로 이루어진 사이클로덱스트린을 의미하는데, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린을 말한다. 뿐만 아니라 유기 링커는 사이클로덱스트린에 다른 유기 분자들이 가교 결합되는 것을 포함하며, 금속(이온)들 간의 간격을 형성하여 생성되는 구조물 내부에 빈 영역들 즉 기공을 형성하고, 그 크기를 조절할 수 있다.

본 발명에서, 골격체 내부에 활성물질을 담지할 수 있으며 이는 복수의 금속 클러스터와 복수의 사이클로덱스트린이 결합되어 금속유기 골격체의 골격 구조가 형성되고, 상기 사이클로덱스트린에 의해서 금속 클러스터와 금속 클러스터 사이에 공간이 생기며, 상기 공간에 활성 물질이 담지될 수 있다.

본 발명에서, 골격체 외부에 생분해성 고분자로 코팅되어 방출량 및 방출속도가 조절될 수 있다는 것은 방출량 및 방출속도가 높은 것이 우수하다는 것을 의미하는 것은 아니며, 본 발명이 적용되는 분야에 따라서 방출량 및 방출속도를 높거나 낮게 조절될 수 있다는 것을 의미한다.

또한, 본 명세서에서 공중합체는 서로 다른 2가지 이상의 단량체를 중합시켜 만든 고분자로서, 각 단량체는 독립적으로 배열될 수 있고, 교대로 배열된 형태, 일정 부분 뭉친형태, 임의로 배열된 형태, 하나의 주쇄에 측쇄로 연결된 형태 또는 고분자 주쇄간에 측쇄로 가교된 형태일 수 있다. 공중합체는 교대공중합체(alternating copolymer), 랜덤공중합체(random copolymer), 블록공중합체(block copolymer), 그래프트 공중합체(graft copolymer)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태에서, 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린일 수 있다. γ-사이클로덱스트린을 유기 링커로 사용하는 경우 내부 반지름이 가장 크기 때문에 활성 물질을 포획하는 능력이 가장 우수하다.

본 발명의 일 양태에서, 금속은 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Cd, La, W, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb, Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 및 Ba로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 금속원소 또는 금속이온을 포함할 수 있다. 금속은 금속이온 형태 또는 금속클러스터 형태로 금속유기 골격체를 구성할 수 있고, 금속이온은 그 종류에 따라 금속유기 골격체의 입자크기를 제어할 수 있다.

또한, 본 발명의 일 양태에서 금속은 포타시움(potassium) 또는 포타시움 이온일 수 있다. 금속이온이 K⁺인 경우 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체가 유기산 크기 대비 적합한 입자크기를 가짐으로써, 흡·방출 능력이 우수하다.

본 발명의 일 양태에서, 생분해성 고분자는 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(PLGA), 키토산(chitosan), 폴리다이옥사논(polydioxanone), 폴리락타이드-폴리카프로락톤 공중합체(PLA-PCL), 폴리글리콜라이드-폴리카프로락톤 공중합체(PGA-PCL), 폴리다이옥사논-폴리카프로락톤 공중합체(PDO-PCL), 폴리트리메틸렌카보네이트(PTMC), 폴리카보네이트(PC), 폴리부틸렌석시네이트(PBS), 폴리히드록시부틸레이트(PHB), 폴리하이드로알카노에이트(PHA), 지방족 폴리에스테르(aliphatic polyphosphate ester), 방향족 폴리에스터(aromatic polyester) 및 폴리포스파젠(Polyphosphazene)으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.

또한, 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 생분해성 고분자는 생분해성 공중합체일 수 있다.

또한, 보다 더 구제적인 본 발명의 일 양태에서, 생분해성 공중합체는 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(PLGA)이고, 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체는 락타이드와 글리콜라이드의 몰 비가 0.1 내지 9 : 1 일 수 있다. 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체는 금속유기 골격체에 코팅되서 활성물질의 방출양상을 달리할 수 있고, 공중합체의 조성에 따라 방출량 및 방출속도를 제어할 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 생분해성 고분자는 금속유기 골격체 1 중량부 대비 0.5 내지 10 중량부일 수 있다. 보다 구체적으로, 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체의 중량비는 활성물질이 담지된 금속유기 골격체 1 중량부 대비 0.5 내지 10 중량부일 수 있다. 상기 중량비에 해당하는 경우 금속유기 골격체에 생분해성 고분자가 코팅될 수 있고, 생분해성 고분자의 중량부가 0.5 보다 낮은 경우 충분히 코팅되지 않음으로 인해 고르지 못한 표면에 의해 활성 물질의 방출량이 적을 수 있으며, 혼합중량비율이 10 보다 큰 경우 금속유기 골격체의 고분자 코팅 두께가 두꺼워져 활성 물질의 방출량이 적어질 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 활성 물질은 유기산, 약물, 금속이온, 산화물 및 기체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 활성물질은 적용분야에 따라 다양한 물질을 담지할 수 있고, 담지되는 활성물질의 유의적인 방출을 위해 금속유기 골격체의 크기를 조절할 수 있다.

구체적인 본 발명의 일 양태에서, 활성 물질은 락트산(lactic acid) 또는 이의 유도체일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 금속유기 골격체는 골격체 내부의 활성 물질을 방출할 수 있고, 활성 물질의 방출량 및 방출속도가 생분해성 고분자에 따라 제어될 수 있다.

또한, 본 발명의 일 양태에서, 활성 물질 방출은 30일 이상 지속하여 방출가능할 수 있다. 구체적으로 활성 물질 방출은 40일 이상, 50일 이상, 60일 이상, 70일 이상, 80일 이상 일 수 있다.

또한, 본 발명의 일 양태에서, 활성 물질 방출은 1×10^-4 내지 5×10^-3 μmol/day의 속도로 방출될 수 있다. 구체적으로, 5×10^-4 내지 4×10^-3,1×10^-3 내지 3×10^-3μmol/day의 속도로 방출될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 상기 금속유기 골격체를 포함하는 경피투여용 조성물을 제공한다.

상기 조성물에서 금속유기 골격체는 활성 물질의 방출량 및 방출속도의 제어가 가능하며, 생분해성 고분자는 인체에서 분해되어 무해하므로 경피투여용도로 사용될 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않고, 담지된 활성 물질의 종류에 따라 피부 항노화, 흉터 치료, 미백효과 등의 의료 및 미용 목적으로 사용될 수 있다. 이에 따라 본 발명의 일 양태에서, 경피투여용 조성물은 필러, 약물전달체, 의약품, 의약외품, 화장품, 피부과용 의료기기, 창상치료드레싱, 연고, 로션, 및 마이크로니들로 이루어진 군의 하나 이상에 이용될 수 있다.

결론적으로, 본 발명 생분해성 고분자가 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체 및 이를 포함하는 조성물은 골격체 내의 활성 물질의 방출량 및 방출속도를 제어하는 효과, 인체 안전성을 가지는 이점을 가질 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 제조 및 락트산이 담지

<1-1> 사이클로덱스트린과 포타시움을 기반으로 하는 금속유기 골격체 제조

와코 케미컬(Wako Chemicals)로부터 포타시움 하이드록사이드(potassium hydroxide), 메탄올(methanol), 디클로로메탄(dichloromethane) 및 γ-사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 준비하였다. 포타시움 하이드록사이드 56.11 mg(1 mmol)을 5.0 ml 물에 녹인 후, 포타시움 하이드록사이드 용액 5.0ml 와 γ-사이클로덱스트린 162 mg(0.125 mmol)을 10 ml 바이알에 투입하였다. 그 후 기공크기가 0.45 ㎛인 syringe filter를 사용하여 필터링 하였다. 필터링 된 용액이 담긴 바이알에 0.5 ml 에탄올을 투입하였다. 그 후, 바이알의 뚜껑을 닫지 않고, 20 ml 메탄올이 담긴 135 ml 광구병에 넣은 후 뚜껑을 닫고, 50℃ 오븐에서 24시간 반응시켰다

<1-2> 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드(CTAB) 및 락트산 혼합을 통한 활성 물질이 담지된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체 제조

와코 케미컬(Wako Chemicals)로부터 CTAB(Cetyl Trimethyl Ammonium Bromide) 및 락트산을 준비하였다. 실시예 <1-1>에서 제조된 용액을 CTAB 8 mg(0.022 mmol) 및 락트산((L)-lacitc acid) 7 ㎕(0.085 mmol)이 포함된 20 ml 바이알에 투입한 후, 상온에서 3시간 반응시켰다. 그 후, 아이소프로필 알코올(isopropyl alcohol)로 세척 및 진공건조하였다.

<실시예 2> 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체를 통한 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체 코팅

폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid))을 3 ml 아세톤이 담긴 20 ml 바이알에 넣은 후, 소니케이션(sonication)을 1시간 동안 실시하여 혼합시켰다. 그 후, 실시예 <1-2>에서 제조된 금속유기 골격체를 추가로 투입한 후 소니케이션을 1시간 동안 실시하여 혼합시켰다. 그 후, 100 ℃에서 열처리한 샬레(Schale) 위에 상기 용액을 부은 후 열풍건조를 실시하였다. 그 후, 증류수 및 에탄올로 3회 워싱한 후, 진공오븐에서 건조하여 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체가 코팅된 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체를 수득하였다.

이 때, 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체의 락타이드과 글리콜라이드의 비율은 각각 50:50, 65:35, 75:25의 몰 비로 하였으며, 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체와 실시예 <1-2>에서 제조된 락트산 담지 금속유기 골격체의 혼합비율은 각각 1:1, 4:1, 9:1의 중량비로 하여 제조하였다.

<실험예 1> 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체가 코팅된 활성 물질 담지 CD-MOF 조성물의 락트산 함유량 확인

담지체의 락트산 함유량을 HPLC(High Performance Liquid Chromatography)를 통해 분석하였다. 분석 HPLC는 Agilent 1200 모델을 사용하였으며, 컬럼은 Phenomenex Luna C18 HPLC용 컬럼을 사용하였고, 이동상의 용리조건은 인산(H₃PO₄ 0.1%, pH 2)과 아세토니트릴(acetonitrile)을 함유한 물을 사용하였으며 유속 0.6 ml/min 및 UV 210 ㎚를 사용하여 분석하였다. 분석결과 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체가 코팅된 담지체 1 mg/ml 내에 락트산 투입량의 약 29%에 해당하는 락트산 0.114 μmol/mg 함유된 것을 확인하였다.

<실험예 2> 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체가 코팅된 락트산 담지 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 방출특성 확인

<2-1> 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체가 코팅된 금속유기 골격체의 방출특성 확인

실시예 2를 통해 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체의 락타이드와 글리콜라이드의 비율은 각각 50:50, 65:35, 75:25의 몰 비이고, 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체와 실시예 <1-2>에서 제조된 락트산 담지 금속유기 골격체의 혼합비율은 각각 1:1, 4:1, 9:1의 질량비로 혼합된 9종의 금속유기 골격체 200 mg을 코니컬 튜브(conical tube)에 넣었다. 각각의 코니컬 튜브에 PBS(Phosphate buffered saline, pH 7.4) 40 ml 를 투입하였다. 별도의 교반과정 없이 일자별로 샘플링한 후 1 ml 를 투입하여 HPLC(High Performance Liquid Chromatography)를 통해 분석하였다. HPLC는 Agilent 1200 모델을 사용하였으며, 컬럼은 Phenomenex Luna C18 HPLC용 컬럼을 사용하였고, 이동상의 용리조건은 인산(H₃PO₄ 0.1%, pH 2)과 아세토니트릴(acetonitrile)을 함유한 물을 사용하였으며 유속 0.6 ml/min 및 UV 210 ㎚를 사용하여 분석하였다.

<2-2> 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체의 방출특성 확인

금속유기골격체를 포함하지 않는 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체에 락트산을 담지하였다. 그 후, 실험예 <2-1>과 같은 방식으로 락트산의 방출특성을 확인하였다.

실험예 <2-1> 및 <2-2>에 따른 분석결과는 표 1 내지 3 및 도 2 내지 4를 통해 나타낸 바와 같다. 분석결과, 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체와 락트산 담지 금속유기 골격체의 중량비가 1:1인 경우 방출량이 가장 높은 것으로 나타났으며, 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체와 금속유기 골격체의 중량비와 무관하게, 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체의 락타이드과 글리콜라이드의 혼합비가 65:35인 경우 방출속도 및 방출양이 가장 높았으며, 50:50의 혼합비인 경우에 방출속도 및 방출량이 가장 낮은 것으로 나타났다. 또한, 금속유기 골격체를 포함하지 않는 경우 방출량 및 방출속도가 현저히 낮은 것으로 확인되었다.

상기 실험예로부터 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체의 락타이드와 글리콜라이드의 비율을 조절함으로써 원하는 방출량 및 방출속도를 얻을 수 있다는 점을 확인하였다.

[표 1] 락타이드와 글리콜라이드의 몰비가 50:50인 경우 락트산 방출량

[표 2] 락타이드와 글리콜라이드의 몰비가 65:35인 경우 락트산 방출량

[표 3] 락타이드와 글리콜라이드의 몰비가 75:25인 경우 락트산 방출량

표 1 내지 3에 따른 분석결과는 상기 언급한 바와 같다.

Claims

금속유기 골격체(metal orgnic framework; MOF)에 있어서,
상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속을 포함하는 반복단위의 배위결합으로 구성되고,
골격체 내부에 활성물질을 담지하며,
골격체 외부는 생분해성 고분자로 코팅되며,
상기 금속은 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Cd, La, W, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb, Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 및 Ba로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 금속 원소 또는 이의 이온이고,
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(PLGA), 키토산(chitosan), 폴리다이옥사논(polydioxanone), 폴리락타이드-폴리카프로락톤 공중합체(PLA-PCL), 폴리글리콜라이드-폴리카프로락톤 공중합체(PGA-PCL), 폴리다이옥사논-폴리카프로락톤 공중합체(PDO-PCL), 폴리트리메틸렌카보네이트(PTMC), 폴리카보네이트(PC), 폴리부틸렌석시네이트(PBS), 폴리히드록시부틸레이트(PHB), 폴리하이드로알카노에이트(PHA) 및 폴리포스파젠(Polyphosphazene)으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이며,
활성 물질 방출은 30일 이상 지속하여 방출가능한 것인, 금속유기 골격체.
제1항에 있어서,
상기 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린인 금속유기 골격체.
삭제
제1항에 있어서,
상기 금속은 포타시움(potassium) 또는 포타시움 이온인 금속유기 골격체.
삭제
제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 생분해성 공중합체인 것인 금속유기 골격체.
제6항에 있어서,
상기 생분해성 공중합체는 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체(PLGA)이고,
상기 폴리락타이드-글리콜라이드 공중합체는 락타이드와 글리콜라이드의 몰 비가 0.1 내지 9 : 1 인 금속유기 골격체.
제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 금속유기 골격체 1 중량부 대비 0.5 내지 10 중량부인 것인 금속유기 골격체.
제1항에 있어서,
상기 활성 물질은 유기산, 약물, 금속이온, 산화물 및 기체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 금속유기 골격체.
제1항에 있어서,
상기 활성 물질은 락트산(lactic acid) 또는 이의 유도체인 금속유기 골격체.
제1항에 있어서,
상기 금속유기 골격체는 골격체 내부의 활성 물질을 방출할 수 있고,
활성 물질의 방출량 및 방출속도가 생분해성 고분자의 성질에 따라 제어되는 것인 금속유기 골격체.
제6항에 있어서,
상기 금속유기 골격체는 골격체 내부의 활성 물질을 방출할 수 있고,
활성 물질의 방출량 및 방출속도가 생분해성 공중합체의 성질 및 생분해성 공중합체의 각 단량체의 몰비에 따라 제어되는 것인 금속유기 골격체.
삭제
제11항에 있어서,
상기 활성 물질 방출은 1×10^-4 내지 5×10^-3 μmol/day의 속도로 방출되는 것인 금속유기 골격체.
제1항의 금속유기 골격체를 포함하는 경피투여용 조성물.
제15항에 있어서,
상기 경피투여용 조성물은 필러, 약물전달체, 의약품, 의약외품, 화장품, 피부과용 의료기기, 창상치료드레싱, 연고, 로션, 및 마이크로니들로 이루어진 군의 하나 이상에 이용되는 경피투여용 조성물.