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CN108201536A - 一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物及其用途 - Google Patents

一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物及其用途 Download PDF

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CN108201536A CN201611168797.1A CN201611168797A CN108201536A CN 108201536 A CN108201536 A CN 108201536A CN 201611168797 A CN201611168797 A CN 201611168797A CN 108201536 A CN108201536 A CN 108201536A
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朱全垒
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Abstract

本发明涉及一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，其包含溶出改善形式的奥拉帕尼和释放速率调节用基质聚合物。所述药物组合物的体内吸收行为、血药浓度和PARP酶抑制水平可控，具有改进奥拉帕尼药物载量和/或口服吸收和/或生物利用度和/或血药浓度控制和/或酶抑制水平控制的优势，可作为唯一制剂或与其他疗法联合应用治疗癌症。

Description

一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及奥拉帕尼药物制剂领域，具体涉及一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物及其用途。
背景技术
奥拉帕尼(Olaparib)，化学名称为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，分子式为C24H23FN4O3，分子量为434.46，具有下述化学结构：
奥拉帕尼(商品名LYNPARZAR)是阿斯利康公司研发的用于遗传性晚期卵巢癌靶向治疗的新药，由美国食品药品管理局(FDA)于2014年12月批准上市，它是目前FDA批准上市用于肿瘤治疗的唯一一种多聚ADP转移酶(PARP)抑制剂。多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通路中的关键因子，而奥拉帕尼则能够抑制PRAP酶活性，使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加，进而可导致细胞的凋亡，尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用，奥拉帕尼的这种作用模式使之对多种肿瘤具有治疗潜力；另外，由于奥拉帕尼对DNA损伤修复能力的特异性抑制，该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药，增强化疗后的DNA损伤，以加强对肿瘤的杀灭效果。目前，阿斯利康正开展多个III期临床研究，考察奥拉帕尼用于与BRCA基因突变相关的癌症如卵巢癌、胃癌、乳腺癌等的治疗。
众所周知，传统的肿瘤化疗模式，由于缺乏特定的治疗靶点，抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时，也严重损害了人体正常细胞，给机体带来较大的毒副作用。靶向治疗又称为“生物导弹”，由于其特异性高、副作用少、疗效好，近年来引起了广大科研和医务工作者的浓厚兴趣。大部分肿瘤在增值过程中伴随着DNA损伤或同源重组修复缺陷。奥拉帕尼能够特异性抑制肿瘤细胞系生长，增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性，而对DNA修复功能正常组织细胞并无杀伤作用，是目前为止，作为肿瘤靶向治疗的典型药物。奥拉帕尼的出现为携带BRCA1和BRCA2基因突变的晚期肿瘤患者提供了治疗武器和生存的机会，也是对疾病潜在致病机制有更深入了解和个体化治疗的一个实例。
据阿斯利康研究并报道的临床前和临床药动药效数据结果可发现，奥拉帕尼于体内的稳态血药浓度与其所产生酶抑制活性以及毒副作用都直接相关。乳腺癌肿瘤小鼠模型的研究结果发现，仅当血液暴露量持续大于50％PARP酶抑制水平(IC50值)13h以上或大于IC90值6h以上时，方可发挥降低肿瘤体积的效果。临床试验也发现，只有当稳态游离血药浓度达IC90以上时，方可抑制PARP酶活性。然而，奥拉帕尼的速释胶囊制剂口服后，通常在0.5～3小时内迅速达峰，并快速消除。因此，为达较高的血药浓度(>IC90值)，并发挥较强的酶抑制效果，阿斯利康研制的50mg规格速释胶囊制剂，需在高于200mg/2次/天的剂量下给药，方可长时间维持在IC90以上，达到理想的PARP酶抑制活性，而100mg/2次/天和400mg/1次/天的稳态血药浓度则难以长时间维持在IC90以上。其II期临床药效的研究结果也发现，400mg/2次/天的剂量相对于200mg/2次/天的给药剂量，患者在无进展生存期方面，显示出一定的数量上的优势，前者无进展生存期为8.8个月，而后者为6.5个月；另外，前者的总体有效率为33％，而后者为25％，虽然此两种给药方式在治疗效果上并未显示出统计学上的显著性差异，但从实验结果显示的数量优势，阿斯利康最终选择了400mg/2次/天的剂量用以新药申请和产品的上市。
然而，奥拉帕尼速释胶囊制剂在研发，生产以及临床运用的过程中，仍显示出较多的局限性：
1)速释胶囊虽可快速达PARP酶抑制所得的血药浓度水平，但体内消除较快，为长期维持在有效酶抑制所需的血药浓度水平，需较高的口服剂量(400mg，BID.)，这导致奥拉帕尼的稳态血药浓度波动范围较大，稳态血药浓度峰值高于PARP酶IC90值几倍甚至十几倍，产生的较多严重的毒副作用，常见毒副作用有恶心、疲劳、呕吐、腹泻、味觉障碍等，严重副作用包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病及肺炎；
2)400mg BID的口服方式，产生较高的稳态血药峰值和较大的血药浓度波动(400mg，BID，Cmin，ss<1ug/ml；Cmax,ss>6ug/mL)，突高血药浓度导致的副作用，影响了PARP酶抑制所需的高浓度游离血药浓度的长期维持，用以发挥酶抑制和肿瘤治疗的奥拉帕尼的有效利用率有限，限制了药物疗效的充分发挥；
3)较大的药物口服剂量(400mg剂量，8颗0#胶囊，BID)，也导致药品的生产、包装、贮存和运输代价高，患者顺应性差。
为进一步提高奥拉帕尼的临床肿瘤治疗疗效，降低药物的毒副作用，有必要提供一种可精确调控奥拉帕尼血药浓度水平和波动范围的优良制剂。
经专利检索，与奥拉帕尼有关的制剂专利包括：奥拉帕尼注射用脂质体控释制剂(WO2015031536A1)，奥拉帕尼固体分散体及其普通片剂和胶囊(CN104434809A)，奥拉帕尼混悬剂、胶囊制剂、固体分散体及其片剂(WO2010041051、CN102238945A)等，具体如下：
1)WO2015031536A1公开了一种注射用奥拉帕尼缓控释制剂，此发明的奥拉帕尼阳离子脂质体，粒径为80-200nm，装载药物(甚或修饰以PEG)后，置于可降解聚合物基质中，以注射形式递药。与口服奥拉帕尼相比，延长了血药浓度半衰期，同时，以纳米粒形式进入肿瘤组织血管中，缓慢释放药物，进而达到缓释功能。
2)CN104434809A公开了一种奥拉帕尼固体分散体，此发明的奥拉帕尼固体分散体，以聚维酮K 30为主要材料，以溶剂挥发法、喷雾干燥法或热熔挤出法等制备的奥拉帕尼固体分散体，与其他填充剂、润滑剂等混合压片，或制备成胶囊制剂。
3)WO2010041051A1中公开了一种奥拉帕尼固体分散体制剂，并涉及奥拉帕尼的多种增溶剂型，包括混悬剂，胶囊剂和固体分散体片剂等，通过固体分散体制剂的制备，有效提高了奥拉帕尼的生物利用度。
上述专利检索结果可见，目前尚无关于奥拉帕尼口服缓控释制剂的相关研究。
发明内容
多次大剂量的给药，产生较高的稳态血药峰值和较大的血药浓度波动(400mg，BID，Cmin,ss<1ug/ml；Cmax,ss>6ug/mL)，导致奥拉帕尼速释胶囊制剂存在众多安全性问题，并限制了PARP酶抑制所需浓度水平的进一步提升和药效的发挥。
本发明首要目的是针对奥拉帕尼的生物学性质和临床治疗的药效及安全性需求，通过控制其释放行为，精确调控奥拉帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，进而控制体内血药浓度水平及其波动范围，维持体内血药浓度于有效PARP酶抑制水平的长期稳态，提高奥拉帕尼的抗肿瘤疗效，减少用药后的不良反应。
本发明的另一个目的是提供一种将治疗有效剂量所需的片剂或胶囊大小和/或数量减至最少的，服用频次尽可能低的优良制剂，提高患者顺应性。
为了实现上述目的，本发明提供一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，所述药物组合物的体内吸收行为、血药浓度和PARP酶抑制水平可控，具有改进奥拉帕尼药物载量和/或口服吸收和/或生物利用度和/或血药浓度控制和/或酶抑制水平控制的优势，可作为唯一制剂或与其他疗法联合应用治疗癌症。
本发明提供的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物包含：溶出改善形式的奥拉帕尼；和释放速率调节用基质聚合物(也称为释放调节剂)。此外，根据所制备的剂型，还可以包括半透性控释衣膜材料、隔离衣材料、崩解剂、包衣粉、增塑剂、致孔剂、膨胀材料、填充剂、渗透压调节剂(也称为助渗剂)、润滑剂、粘合剂(也称为黏合剂)、染色剂(也称为着色剂)、抗粘剂(也称为抗黏剂)、遮光剂、稀释剂和/或其他药学上可接受的添加物等药学辅料。
本发明提供的奥拉帕尼药物组合物中的活性药物奥拉帕尼，属于难溶性药物，首先经过进行增溶处理，制备成增溶组合物，以改善药物的溶出。不局限于任何理论，发明人认为，所述增溶处理可通过化学手段，制备成为奥拉帕尼的盐形式化合物；也可通过将奥拉帕尼与可实现药物溶解度改善的基质聚合物混合在一起，改变活性药物制剂组合物粉末中的分散比表面积，由此改善了药物的溶出性能，所述增溶处理可以包括共研磨、高压均质、共沉淀、溶剂挥发或熔体挤出等。
溶出改善形式的奥拉帕尼主要包括：奥拉帕尼盐化物(可选自盐酸盐，苯磺酸盐，硫酸盐，樟脑酸盐等)、奥拉帕尼共研磨混合物、奥拉帕尼纳米晶和奥拉帕尼固体分散体，优选奥拉帕尼固体分散体。所述奥拉帕尼共研磨混合物、奥拉帕尼纳米晶和奥拉帕尼固体分散体能改善控释剂型中奥拉帕尼的溶解溶出性能，同时提高药物的吸收和生物利用度。
所述奥拉帕尼共研磨混合物由活性药物奥拉帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过将所述成分共研磨而制备。药物粉末粒径一般充分研磨至100微米以下。不局限于任何理论，所述共研磨能增加药物在固体制剂粉末中的分散比表面积，由此改善了药物的溶出性能。
在共研磨混合物中，基于共研磨混合物的总重，奥拉帕尼的重量百分比为5-60wt％，优选20-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为40-95wt％，优选40-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-15wt％，优选0.2-10wt％。上述各组分的总量为100wt％。
本发明中的奥拉帕尼纳米晶由活性药物奥拉帕尼、增溶用基质聚合物和/或其他添加物组成，通过将所述成分高压均质或共沉淀法制备成纳米尺寸的颗粒而得到。所述高压均质法如下操作：将由活性药物奥拉帕尼和增溶用基质聚合物的水溶液经高速剪切后制备的粗晶混悬液，加入到高压均质机中，循环高压均质多次，直到制备出的晶体颗粒达1000nm以下，冻干样品，制备均匀分散的奥拉帕尼纳米晶体粉末。所述共沉淀法如下操作：活性药物奥拉帕尼先以少量的有机溶剂如丙酮溶解后，快速加入到大量溶有增溶用基质聚合物的水溶液中，并利用探头超声高频超声(功率达100w以上)，以确保活性药物晶核的形成和均匀分散，直到形成稳定分散的纳米晶体溶液，冻干样品，制备均匀分散的奥拉帕尼纳米晶体粉末。通过制备成为纳米晶，能够降低活性药物奥拉帕尼在固体粉末中的分散粒径，显著提高活性药物的比表面积，由此改善了药物的溶出性能。不局限于任何理论，所述纳米晶能够增加奥拉帕尼在固体制剂组合物粉末中的分散比表面积，由此改善了药物的溶出性能。
所述奥拉帕尼纳米晶中，基于奥拉帕尼纳米晶的总重，奥拉帕尼的重量百分比为10-100wt％，优选20-50wt％；增溶用基质聚合物的重量百分比为0-75％，优选0-65％，其他添加物的重量百分比为0-10wt％，优选0-5％wt％。上述各组分的总量为100wt％。所述纳米晶组合物的粒径为50-1000nm。
本发明中的固体分散体由活性药物奥拉帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成。在固体分散体中，基于固体分散体的总重，奥拉帕尼的重量百分比为5-50wt％，优选20-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为45-95wt％，优选50-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-12wt％，优选0-10wt％。上述各组分的总量为100wt％。所述固体分散体可通过溶剂挥发法或熔体挤出法制造。所述溶剂挥发法如下进行：将药物奥拉帕尼、增溶用基质聚合物和/或其他添加物同时溶解至可挥发的有机溶剂或有机混合溶剂中，减压挥发有机溶剂，将所得透明中间体产品转移至真空干燥箱干燥，即可制得奥拉帕尼固体分散体。所述熔体挤出法如下进行：将均匀后的药物奥拉帕尼、增溶用基质聚合物和/或其他添加物粉末，直接缓慢加入到熔体挤出器，收集熔体挤出物即可。不局限于任何理论，所述固体分散体能够使活性药物奥拉帕尼呈现高能态的固体分散状态，以分子形式分散在制剂组合物的固体粉末中，最大限度地提高了药物的比表面积，由此改善了药物的溶出性能。
在本发明的奥拉帕尼共研磨混合物、奥拉帕尼纳米晶和奥拉帕尼固体分散体中，增溶用基质聚合物指的是能够用于稳定和/或增溶奥拉帕尼颗粒或分子的聚合物，可以为选自聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸乙酯、1:12-羟丙基-β-环糊精、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)以及其他可药用的增溶聚合物中的一种或两种以上的组合。
在本发明的奥拉帕尼共研磨混合物、奥拉帕尼纳米晶和奥拉帕尼固体分散体中，所述其他添加物可为选自药学上常用的药用增溶表面活性剂(例如聚乙二醇硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠等)、润滑剂、微粉硅胶、增塑剂等中的一种或两种以上的组合。
本发明中的释放速率调节用基质聚合物可以是本领域技术人员所熟知的缓释骨架基质材料，例如可为选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。
在本发明的奥拉帕尼共研磨混合物、奥拉帕尼纳米晶和奥拉帕尼固体分散体中，活性药物奥拉帕尼包括奥拉帕尼游离碱和其可药用盐，其可药用的盐可选自盐酸盐，磷酸盐，右旋樟脑酸盐和苯磺酸盐等。
本发明提供的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物包含50-900重量份，优选80-700重量份，更优选120-600重量份的溶出改善形式的奥拉帕尼；和0.1-300重量份，优选20-250重量份，更优选50-180重量份的释放速率调节用基质聚合物，更特别地，其包含，50-700重量份的奥拉帕尼共研磨混合物，和10-200重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者50-800重量份的奥拉帕尼纳米晶，和0.1-250重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者50-900重量份的奥拉帕尼固体分散体，和20-300重量份的释放速率调节用基质聚合物。
人体每天需要服用的奥拉帕尼的预期总剂量为100-1400mg。单个成品药片或胶囊中所含的药物活性成分奥拉帕尼的量没有具体限定，可以根据需要选择，例如可以为50mg～300mg。优选每天只需服用1次该组合物，即可控制奥拉帕尼体内的吸收速率和时间，维持体内血药浓度水平在PARP酶抑制所需的有效范围。本发明的药物组合物能够提高奥拉帕尼的PARP酶抑制效果和肿瘤治疗效果，同时降低药物的毒副作用。
本发明提供的奥拉帕尼药物组合物可以为单一缓释相的缓控释制剂或既含有速释相又含有缓释相的速缓双效释放制剂。
所述的缓释相是含有药物活性成分的控释组合物。所述的控释相优选为选自，但不限于，控释片、控释小丸、片剂中的控释组合物、片剂或丸芯中的控释组合物、结合到双层片中的控释层组合物及其任意形式的组合。
所述的速释相是含有药物活性成分的速释组合物。所述的速释相优选为选自，但不限于，速释片、速释丸、片剂中的速释组合物、包裹于控释片剂或丸芯外的速释包衣层、双层控释片中的速释层组合物及其任意形式的组合。
所述的速缓双效控释制剂同时包含缓释相和速释相。在所述速缓双效控释制剂中，速释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的10-50wt％，优选为20-40wt％；缓释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的50-90wt％，优选60-80wt％。
本发明所提供的奥拉帕尼药物组合物可以为片剂或胶囊剂，优选选自渗透泵控释片，渗透泵速缓双释片，骨架型缓释片，骨架型速缓双效双层片，骨架型速缓双效包衣片，基于缓释微丸的缓释片，基于缓释微丸和速释微丸的速缓双效片，含有骨架型缓释微丸的胶囊，含有包衣缓释微丸的胶囊，含有速释包衣的缓释微丸的胶囊、含有速释微丸和骨架型缓释微丸的速缓双释胶囊、含有速释微丸和包衣缓释微丸的速缓双释胶囊、含有骨架型缓释微片的胶囊、含有速释包衣的骨架型缓释微片的胶囊以及含有速释微片和骨架型缓释微片的胶囊。
本发明提供的奥拉帕尼药物组合物可用于具有DNA修复功能缺陷的各种类型肿瘤的临床治疗，特别是用于与BRCA基因突变相关的两种以上的组合癌症如卵巢癌、胃癌、乳腺癌等的治疗，以及用于与BRCA1和BRCA2基因突变相关的肿瘤的治疗。
本发明提供的奥拉帕尼药物组合物具有可控的释药行为，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，其释放行为和释放量可控。当采用中国药典溶出度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为1.2-7.8的缓冲溶液中进行释放行为测定时，1小时内释放小于奥拉帕尼总量的40％，优选10-30％；6-8h释放奥拉帕尼总量的45-85％，优选50-70％；12-16小时释放奥拉帕尼大于总量的80％，优选>90％。
本发明所涉及的奥拉帕尼药物组合物，在体外的释放度检测结果具有如下特征:
表1
时间(h) ％释放度
1 <40
2 10-50
4 22-60
6 45-75
8 55-85
12 >70
16 >90％
本发明提供的奥拉帕尼药物组合物，通过对释放行为和释放量的控制，控制奥拉帕尼于胃肠道内的吸收速率和吸收时间，该药物组合物成分中10-50％的奥拉帕尼于1-3小时内吸收，组合物成分中90％的奥拉帕尼于10-16小时内吸收。
与速释胶囊制剂相比，本发明所提供的药物组合物相同剂量下的奥拉帕尼所获取的最大血药浓度值(Cmax)降低至少10-70％，血药浓度达峰时间(T1/2)延长至少200％。该组合物对单次给药后的奥拉帕尼药时曲线下面积没有较大的影响。通过对血药浓度、达峰时间以及药时曲线下面积的控制，实现对奥拉帕尼稳态血药浓度水平，游离血药浓度波动范围，PARP酶抑制，体内安全性和给药频次的调控。
本发明提供的奥拉帕尼药物组合物可精确调控药物于体内的稳态血药浓度，稳态血药浓度波谷值Cmin,ss为0.2-4ug/mL，优选0.5-3ug/mL；稳态血药浓度波峰值Cmax,ss为0.8-15ug/mL，优选1-12ug/mL，均大于癌细胞抑制所需血药浓度的IC90值，且稳态血药浓度峰/谷的比值优选小于6。每天单次或两次给药100mg-1400mg的剂量，可长时间维持稳态血药浓度水平于有效的PARP酶抑制水平。本发明提供的药物组合物，可通过调控奥拉帕尼血药浓度范围，使奥拉帕尼长期维持在体内PARP酶活性抑制所需的有效浓度水平(50％和90％PARP酶活性抑制所需药物血药浓度，分别为PARP酶活性的IC50和IC90值)，精确地调控体内PARP酶活性，实现药物高效低毒治疗，奥拉帕尼血药浓度在IC50和IC90值以上分别维持至少13小时和6小时，优选>IC90值维持10h以上。
本发明的缓控释药物组合物可精确调控奥拉帕尼血药浓度水平和波动范围，有利于酶抑制所需血药浓度水平的长期维持，同时降低血药浓度波动范围，进而在提高肿瘤细胞的PARP酶抑制率和抗肿瘤疗效的同时，减少了肿瘤患者用药后的不良反应，增加患者服药的顺应性。
与普通速释制剂相比，本发明提供的奥拉帕尼药物组合物具有如下优点：
1)可实现药物的可控释放和吸收，提供精确的体内血药浓度和长时间稳定的高效肿瘤抑制水平，药效持久；
2)药物吸收速率可控，血药浓度范围可调控，血药浓度的波动小，减少了患者用药的不良反应；
3)可单次给药，每天只需服用一次，减少了普通制剂用药的繁琐过程，更加方便临床用药；
4)由于可控的血药浓度及其波动范围，安全窗口较大，临床治疗过程中，剂量和给药方案可灵活调节。
5)有效治疗剂量所需的片剂或胶囊大小和/或数量减至最少，提高患者顺应性的同时，方便的生产、贮存和运输，提高商业价值。
为更好的阐述本发明提供的奥拉帕尼药物组合物性质，下文的叙述是对于本发明的详细说明，但本发明的范围不限于下述内容。
1、片剂
本发明的奥拉帕尼缓控释片剂，可以为渗透泵型控释片，骨架型控释片或基于缓释微丸的缓控释片。其中，渗透泵型控释片包括渗透泵控释片和渗透泵速缓双释片，骨架型控释片包括骨架型缓释片、骨架型速缓双效双层片和骨架型速缓双效包衣片等，基于缓释微丸的缓控释片包括基于缓释微丸的缓释片和基于缓释微丸和速释微丸的速缓双效片。以上所述的缓控释片具体可通过以下方式，实现本发明所述的释药行为。
1.1、渗透泵型控释片
本发明提供的渗透泵控释片可以是双层渗透泵控释片或双层渗透泵速缓双释片。
本发明提供的渗透泵控释片主要包含：
1)控释含药层：其由控释含药层组合物形成，位于刚性膜壳内，毗邻释药孔；
2)推动层(也可称为助推层)：其由推动层组合物形成，位于刚性膜壳内，远离释药孔一侧；
3)可选的隔离衣层，其夹在刚性膜壳内表面与由含药层和推动层组成的片芯之间，由隔离衣组合物经干燥而成；
4)具有水分渗透性的刚性膜壳，其由控释衣包衣液经干燥而成，该膜壳一端包含一个或者多个释药孔；
5)可选的，非限制性的美学外衣；
6)可选的，非限制性的速释含药层，其由速释含药层组合物形成，位于刚性膜壳/或可选的美学外衣外。
其中，基于渗透泵控释片的总重，奥拉帕尼占渗透泵控释片总重量的3-50wt％。
所述控释含药层组合物包括：50-600重量份，优选80-500重量份，更优选120-400重量份的溶出改善形式的奥拉帕尼；10-150重量份，优选20-120重量份，更优选30-100重量份的释放调节剂，和0-40重量份，优选0-30重量份的其他药学常用辅料。
所述溶出改善形式的奥拉帕尼可以选自上述的奥拉帕尼共研磨混合物、纳米晶或固体分散体，优选奥拉帕尼固体分散体。
所述释放调节剂可以为选自聚维酮、共聚维酮、聚环氧乙烷、卡波姆、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中、十二烷基硫酸钠的一种或两种以上的组合。
所述控释含药层组合物的其他药学常用辅料非限制性地选自药学片剂中常用的助渗剂、润滑剂和着色剂等，其用量为本领域中的常规选择。所述的助渗剂为选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖的一种或两种以上的组合，优选为氯化钠，其可以为0-20重量份。所述润滑剂为选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类和月挂醇硫酸镁中的一种或两种以上的组合，其可以为0-20重量份。所述染色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑等中的一种或两种以上的组合，其可以为0-10重量份。
所述推动层组合物中通常包含释放速率调节用促渗透聚合物、渗透压促进剂和其他辅料。
所述促渗透聚合物属于高分子聚合物，其在水性介质中，可以吸收水分发生溶胀，推动含药层药物的释放。所述释放速率调节用促渗透聚合物可以为本领域技术人员所熟知的材料，包括选自聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、共聚维酮、卡波姆、海藻酸和/或其衍生物的一种或两种以上的组合，其用量可以为10-300重量份，优选20-250重量份，更优选50-180重量份。
所述渗透压促进剂为选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖的一种或两种以上的组合，优选为氯化钠，其用量可以为20-150重量份，优选25-100重量份。
所述推动层组合物中的其他辅料非限制性地包括润滑剂和着色剂等，其用量可以为0.5-30重量份，优选2-20重量份。所述润滑剂为选自硬脂富马酸钠和硬脂酸钠中的一种或两种以上的组合，其用量可以为0.2-15重量份。所述着色剂为选自氧化铁黑、氧化铁红和氧化铁黄的一种或两种以上的组合，用量可以为0.5-15重量份。
所述控释含药层和推动层共同构成渗透泵控释片的片芯。基于片芯的总重，控释含药层占40-80wt％，推动层占20-60wt％。
所述的隔离衣层，可通过隔离衣包衣液喷涂到片芯上经干燥而成。所述的隔离衣包衣液通常包含隔离衣材料和溶剂。所述隔离衣材料为选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸的一种或两种以上的组合，但不限于这些。所述溶剂包括乙醇、水、丙酮、异丙醇的一种或两种以上的组合，但不限于这些。隔离衣的厚度可影响药物制剂的释放，可通过喷涂用量加以控制，一般而言，隔离衣膜相对于片芯增重0-10wt％。
所述刚性膜壳也可称为控释衣层，是由控释衣包衣液喷涂到由含药层和推动层形成的片芯上经干燥而成，所述的刚性膜壳一般相对于片芯增重3-20wt％，优选5-15wt％。
所述的控释衣包衣液包括4-40重量份，优选10-30重量份的半透性控释衣膜材料，0-20重量份的增塑剂，0-20重量份的致孔剂，和50-1000重量份，优选200-800重量份的溶剂。
所述半透性控释衣膜材料为选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂的一种或两种以上的组合。
所述增塑剂为选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油的一种或两种以上的组合。
所述致孔剂为选自甘油、聚维酮、共聚维酮、丙二醇、聚乙二醇、水溶性无机盐的一种或两种以上的组合。
所述溶剂选自丙酮、水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲醇的一种或两种以上的组合。
所述膜壳含有一个或多个释药孔，可以通过机械钻孔或者激光打孔的方式制备释药孔。释药孔可以具有任何几何性状，如圆形、椭圆形、正方形、三角形等，平均孔径范围0.3～1.2mm。
所述美学外衣由美学外衣包衣液喷涂到片芯上经干燥而成，可以非限制性地加包一层美学外衣，该美学外衣一般是非限制性地加包至普通双层渗透泵片。对于具有速释相包衣的速缓双效渗透泵片则很少应用到美学外衣。所述的美学外衣可以改善制剂的外观，以增加患者服药的顺应性，同时提供颜色标识。所述美学外衣包衣液为本领域中的常规选择，包括本领域的技术人员所熟知的欧巴代以及其他可以形成所述的美学外衣的包衣粉。此外，美学外衣包衣液还可包括选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗黏剂、溶剂中的一种或者几种。所述的美学外衣通常相对于片芯增重0-10wt％。
当存在速释含药层时，渗透泵控释片即为速缓双释渗透泵片。所述速释含药层可通过速释含药层组合物喷涂到片芯上经干燥而成。所述速释含药层组合物包括：10-80重量份的活性成分奥拉帕尼，10-100重量份的增溶基质聚合物组分、0-30重量份的其他药学常用辅料和100-2000重量份的溶剂。所述增溶基质聚合物组分为选自聚维酮、共聚维酮、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸乙酯、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素中的一种或两种以上的组合。所述其他药学常用辅料包括交联聚维酮，微晶纤维素、可药用的表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)等本领域的技术人员所熟知的速释片常用添加剂；所述的溶剂包含乙醇、丙酮和水中的一种或两种以上组合。
对于速缓双效释放渗透泵片，速释含药层中的奥拉帕尼约为整个速缓双释渗透泵片中的奥拉帕尼总重的10-40wt％，控释含药层中的奥拉帕尼约为整个速缓双释渗透泵片中的奥拉帕尼总重的60-90wt％。
奥拉帕尼渗透泵控释片的制备方法包括如下步骤：①溶出改善形式的奥拉帕尼的制备；②含药层的制备；③推进层的制备；④双层片的制备；⑤可选的双层片隔离衣膜的制备；⑥控释衣膜的制备；⑦渗透泵片控释衣膜打孔；⑧可选的包美学外衣层；⑨可选的速释含药层。上述的②-⑨可以采用本领域的技术人员所熟知的常规压制和包衣方法进行。
刚性膜壳外包被速释含药层的片剂为渗透泵速缓双释片，而刚性膜壳外未包被速释含药层的片剂为普通渗透泵控释片。图1显示了根据本发明的一个实施方式的渗透泵型控释片的结构示意图，图2显示了根据本发明的一个实施方式的渗透泵速缓双释片的结构示意图。
速缓双释片的设计可更好的发挥奥拉帕尼的药效，因速释相的设计保证初期药物的迅速释放，满足药物迅速达到有效PARP酶抑制所需的血药浓度水平，快速起效，而缓释相的设计可以保证后期活性成分的平稳释放，确保了有效酶抑制所需血药浓度的长时间维持，进而保持酶活性抑制，提高疗效，同时减小血药浓度较大波动带来的毒副反应。
1.2、骨架型控释片
本发明还提供奥拉帕尼控释骨架片和/或具有速缓双效释放行为的骨架片，
本发明提供的控释骨架片主要由缓释相和可选的速释相组成。
由含有缓释相和速释相组成的双层片，是速缓双效释放骨架片，而仅由缓释相组成的单层片，是普通的缓释骨架片。图3显示了根据本发明一个实施方式的骨架型速缓双效释放双层片的结构示意图，图4显示了根据本发明一个实施方式的骨架型速缓双效释放包衣片的结构示意图。
所述缓释相包含100-900重量份，优选150-700重量份，更优选200-600总量份的上述溶出改善形式的奥拉帕尼，10-300重量份，优选30-150重量份的释放速率调节用基质聚合物，0-50重量份稀释剂以及0.2-30重量份，优选1-30重量份的其他片剂常用添加剂，将各组分充分混合后，通过本领域技术人员所熟知的常规方法压片制备。
所述释放速率调节用基质聚合物，可为选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆中的一种或两种以上的组合；优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆中的一种或两种以上的组合。
所述稀释剂为选自微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的组合。所述其他片剂常用添加剂，包括本领域技术人员所熟知的固体制剂常用的润滑剂、着色剂等的一种或者两种以上的组合。所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种以上的组合，所述着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或两种以上的组合。
所述速释相可以包含上述溶出改善形式的奥拉帕尼、崩解剂、稀释剂以及其他片剂常用添加剂，或者包含奥拉帕尼、增溶基质聚合物和片剂常用其他添加剂。
所述速释相可以将各成分充分混合后，通过本领域技术人员所熟知的常规方法压片制备成速释层，或者将各成分同时溶解后，包被至缓释相外，干燥形成速释衣膜。
在包含溶出改善形式的奥拉帕尼的速释相中，溶出改善形式的奥拉帕尼用量可以为20-600重量份，优选30-400重量份，更优选50-250重量份。所述崩解剂为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠及其他药学上常用的崩解剂中的一种或两种以上的组合，用量可以为5-90重量份，优选10-50重量份。所述稀释剂为选自微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的组合，用量可以为5-200重量份，优选10-150重量份。所述片剂常用其他添加剂，包括本领域技术人员所熟知的固体制剂常用的润滑剂、着色剂中的一种或者两种以上的组合，用量可以为0.2-30重量份，优选1-30重量份。所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种以上的组合，用量可以为0.1-20重量份，所述着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或两种以上的组合，用量可以为0-13重量份。
在包含奥拉帕尼、增溶基质聚合物和其他片剂常用添加剂的速释相中，奥拉帕尼用量可以为5-100重量份，优选10-80重量份，更优选20-60重量份。所述增溶基质聚合物为选自聚维酮、共聚维酮、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPCP)、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)以及其他材料中的一种或两种以上的组合，用量可以为5-300重量份，优选20-200重量份，更优选30-120重量份。所述其他片剂常用添加剂包括交联聚维酮，微晶纤维素、及可药用的表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、甘露醇、润滑剂(如硬脂酸镁)等本领域的技术人员所熟知的速释片常用添加剂，用量可以为0.1-150重量份，优选0.5-100重量份。
在骨架型速缓双效释放片中，速释相中的奥拉帕尼约为整个速缓双释骨架片中的奥拉帕尼总重的10-40wt％，而缓释相中的奥拉帕尼约为整个速缓双释骨架片中的奥拉帕尼总重的60-90wt％。
本发明所述的具有速缓双释行为的奥拉帕尼控释制剂，其特征在于，所述的速释相中的药物活性成分，按照中国药典2015版释放度测定法的要求，在符合漏槽条件的释放介质中，优选超过90wt％的分配到速释相中的药物活性成分在2小时内释放，更优选1h内有超过90wt％的分配到速释相中的药物活性成分释放；所述缓释相中药物活性成分释放90wt％以上的时间优选为10-16小时；缓释相中药物活性成分的释放行为符合零级、一级、Higuchi或Ritger-Peppas释药模型，优选为零级释药。
1.3、基于缓释微丸的控释片
本发明另一方面提供奥拉帕尼的基于缓控微丸的缓控释片。所述奥拉帕尼的基于缓控微丸的缓控释片，可以是基于缓释微丸的缓释片，和基于速释基质/缓释微丸的速缓双效释放片。
在所述速缓双效释放片中，速释基质组成了速释相，缓释丸组成了缓释相。在整个速缓双效释放片中，所述速释相中的奥拉帕尼占奥拉帕尼总量的5-40wt％；所述缓释丸中的奥拉帕尼占奥拉帕尼总量的60-95wt％。
所述速释基质可包括上述溶出改善形式的药物活性成分、崩解剂、稀释剂以及其他片剂常用添加剂。
在包括溶出改善形式的药物活性成分的速释基质中，溶出改善形式的奥拉帕尼用量可以为20-200重量份，优选50-150重量份。所述崩解剂为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠及其他药学上常用的崩解剂中的一种或两种以上的组合，用量可以为5-200重量份，优选10-100，更优选20-80重量份。所述稀释剂为选自微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的组合，用量可以为5-200重量份，优选10-150重量份。所述其他片剂常用添加剂，包括本领域技术人员所熟知的固体制剂常用的润滑剂、着色剂中的一种或者两种以上的组合，用量可以为0.2-30重量份，优选1-30重量份。所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或两种以上的组合，用量可以为0.1-20重量份，所述着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或两种以上的组合，用量可以为0-13重量份。
所述的缓释微丸可包含包衣缓释丸和骨架型缓释微丸，可非限制性的由空白丸芯(0-300重量份)、奥拉帕尼盐化物(例如盐酸盐，苯磺酸盐，硫酸盐，樟脑酸盐等)、释放速率调节用基质或控释衣膜材料以及其他辅料等，通过本领域技术人员所熟知的湿法制粒、挤出滚圆、包衣锅包衣和/或流化床制粒包衣等常规方法制备。例如，缓释微丸通过包衣锅一锅包衣载药的方式的制备，其中，将奥拉帕尼分散或包载于空白丸芯上，形成载药丸芯，然后在载药丸芯外包一层控释衣膜材料如苏丽丝等以构成缓释衣膜，形成所述的包衣缓释丸。所述空白丸芯为选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯、羟丙基纤维素丸芯中的一种或两种以上的组合。再如，缓释微丸通过流化床方式制备，其中，将奥拉帕尼与释放速率调节用基质同时溶解后，置于喷雾干燥仪器中，鼓入气流，喷干，收集样品，加入粘合剂，制粒、干燥，形成所述的骨架型缓释微丸。
在缓释微丸中，所述释放速率调节用基质或控释衣膜材料可为选自虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸树脂(Eudragit)、乙基纤维素(EC)、聚丙烯聚硅氧烷、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等中的一种或几种。所述其他辅料主要包括，但不限于，粘合剂、增塑剂和致孔剂等。其中，所述粘合剂为选自聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等中的一种或几种，所述增塑剂为选自丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等中的一种或几种，所述致孔剂为选自亲水性液状载体(甘油、PEG200)、糖类(乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖)、表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等)、高分子(聚维酮、羟丙甲纤维素等)中的一种或几种。
在一个实施方式中，所述缓释微丸包含100-500重量份，优选200-400重量份的空白丸芯，10-150重量份，优选30-100重量份的奥拉帕尼盐化物，10-300重量份的释放速调节用基质或控释衣膜材料，0-100重量份的粘合剂，0-12重量份的致孔剂，以及0-15重量份的增塑剂。
最后，将缓释丸直接压片则制备成为基于缓释微丸的缓释片。若按速释基质和缓释微丸的规格比例混合均匀，再通过带有特殊搅拌功能的压片机，压制成片剂，则可制备成速缓双释制剂。
2、胶囊剂
本发明还提供了缓控释胶囊制剂，其可以选自基于微丸的缓控释胶囊和基于片剂的缓控释胶囊。
2.1、基于微丸的缓控释胶囊
本发明的基于微丸的缓控释胶囊是由缓释微丸组成的控释胶囊或由缓释微丸和速释微丸组成的速缓双释胶囊，可以包括含有骨架型缓释微丸的胶囊，含有包衣缓释微丸的胶囊，含有速释包衣的缓释微丸的胶囊、含有速释微丸和骨架型缓释微丸的速缓双释胶囊以及含有速释微丸和包衣缓释微丸的速缓双释胶囊。图5显示了含有速释微丸和骨架型缓释微丸的速缓双释胶囊的结构示意图，图6显示了含有速释包衣的缓释微丸的胶囊的结构示意图。
本发明的基于微丸的缓控释胶囊，可以是基于缓释微丸的缓释胶囊和基于速释和缓释微丸的速缓双效胶囊。对于所述速缓双效释胶囊，速释微丸组成了速释相，缓释微丸组成了缓释相。基于速缓双效释胶囊中奥拉帕尼的总重，速释相中的奥拉帕尼占5-40wt％；缓释微丸中的奥拉帕尼占60-95wt％。
所述的包衣缓释微丸和骨架型缓释微丸的组成、制备方法、材料选择和含量等的描述与上面1.3部分的缓释微丸相同，在此不在重复。
含有速释包衣的缓释微丸可以用速释基质直接包衣至上述骨架型缓释微丸或包衣缓释微丸表面而制备。
所述速释微丸可将速释基质溶解后，通过本领域技术人员所熟知的常规包衣方法包载至空白丸芯而制备，或将速释基质直接制备成微丸而制得。
所述速释基质的组成、材料选择和含量等的描述与上面1.2部分的速释基质相同，在此不在重复。
将缓释丸进行胶囊灌装可制备成控释胶囊，而按照一定比例称取上述速释丸和缓释丸，混合均匀，然后进行胶囊灌装，则可制备速缓双释胶囊制剂，或者将含有速释包衣的缓释微丸进行胶囊灌装，也可制备速缓双释胶囊制剂。
2.2、基于微片的缓控释胶囊
本发明基于微片的缓控释胶囊是由缓释片组成的控释胶囊或者由缓释微片和速释微片组成的速缓双释胶囊，可以包括含有骨架型缓释微片的胶囊、含有速释包衣的骨架型缓释微片的胶囊以及含有速释微片和骨架型缓释微片的胶囊。一般而言，为装入硬胶囊，所制成的药片直径都较小，一般<5mm。图7显示了含速释和缓释片的胶囊的结构意图。
对于速缓双效释胶囊，速释微片组成了速释相，缓释微片则组成了缓释相。基于胶囊中奥拉帕尼的总重，速释相中的奥拉帕尼占5-40wt％；缓释相中的奥拉帕尼占60-95wt％。
所述骨架型缓释片的组成、制备方法、材料选择和含量等的描述与上面1.2部分骨架型控释片的缓释相相同，在此不在重复。
含有速释包衣的骨架型缓释片可以用速释基质直接包衣至上述骨架型缓释片表面而制备。
所述速释片可速释基质直接压片而制备。
所述速释基质的组成、材料选择和含量等的描述与上面1.2部分的速释基质相同，在此不在重复。
将骨架型缓释片进行胶囊灌装可制备成缓释胶囊制剂，而按照一定比例将速释片和缓释片混匀后进行胶囊灌装，或将含有速释包衣的骨架型缓释片进行胶囊灌装则制备成速缓双释胶囊。
附图说明
图1是渗透泵型控释片的结构示意图
图2是渗透泵型速缓双效释放片的结构示意图
图3是骨架型速缓双效释放双层片的结构示意图
图4是骨架型速缓双效释放包衣片的结构示意图
图5是含有速释丸和骨架型缓释微丸胶囊的结构示意图
图6是含有速释包衣的缓释微丸胶囊的结构示意图
图7是含速释和缓释片的胶囊的结构意图
图8是实施例1的双层渗透泵控释片在pH 1.2、4.5和6.8的释放介质中的释放曲线
图9是对比实施例1的速释胶囊制剂的溶出曲线
图10是对比实施例1的速释胶囊和实施例1的双层渗透泵控释片的体内药时曲线图
图11是实施例2的骨架缓释片在pH6.8的释放介质中的释放曲线
图12是实施例3的速缓双效骨架片的释放曲线
图13是对比实施例1的速释胶囊与实施例3的速缓双效片的体内药时曲线图
具体实施方式
以下实施例一般性地记载了本发明典型组合物的制备方法和/或表征结果，所有的百分比均为重量百分比，除非另有指明。以下实施例是对本发明的具体说明，而不应该认为是对本发明范围的限制。在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实验动物：比格犬6只，雌雄各半，体重8～10kg。来源均为北京玛斯生物技术有限公司。受试动物在试验日前14天均在上海药物研究所实验动物中心的试验场所进行适应性饲养。
采用单冲压片机(TDP-1，广州市旭朗机械设备有限公司)压片。
三维混合器为购自TURBULA的T2F型号。
熔体挤出机为购自塞默菲的Pharma11型号。
实施例1双层渗透泵控释片
奥拉帕尼与共聚维酮VA64以溶剂挥发法制备固体分散体，即将奥拉帕尼和共聚维酮VA64同时溶于乙醇/丙酮(25/75，v/v)，减压挥发掉有机溶剂，于真空干燥箱中干燥后，研磨粉碎过60目筛，待压片用。所得固体分散体在漏槽条件的水中,37℃,100rpm下,药物活性成分可于30分钟内溶出90％以上。而在相同条件下，奥拉帕尼化合物粉末2h溶出小于60％。
再以处方量与其他辅料过60目筛并通过三维混合器在30rpm下混合25min，得到含药层组合物，待压片用。
精密称取助推层辅料，过60目筛并通过三维混合器在30rpm下混合30min后得到助推层组合物。
采用直压方式，用上述含药层组合物和助推层组合物压制包含含药层和助推层的渗透泵双层片芯。
压制的片芯，以4％的醋酸纤维素溶液包控释衣层，衣膜增重10％，得到双层渗透泵控释片。
采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第二法装置测定双层渗透泵控释片的释放度，37℃条件下，分别以pH 1.2、4.5、6.8的缓冲液为释放介质(7.65mL盐酸加水稀释至1000mL即可制得pH1.2释放介质；250mL 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液分别加入0mL和112mL的0.2mol/L氢氧化钠溶液，即可分别制得pH4.5和6.8的释放介质)，转速为每分钟75转，依法操作，经0.5，1，2，4，6，8，10，12，13，16h取溶液6mL，离心，取上清液作为供试品溶液，测定释放度。
按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在278nm的波长处分别测定吸光度，测定处方片剂的释放度。
不同pH释放介质中的释放结果见图6。结果显示，双层渗透泵控释片基本不受pH影响，活性成分奥拉帕尼基本可维持恒速释放，1小时释放小于10％，6小时释放50％左右，12h释放90％以上，总体释放时长可达12-13h。
对比实施例1速释胶囊制剂
制备方法：在65℃条件下，将重量比为10％的奥拉帕尼分散于Glucire44/14中，持续搅拌12h后，60℃左右，灌装羟丙甲纤维胶囊(0#)。
溶出度测定是采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第一法装置，37℃条件下，以500mL pH 6.8的Tris缓冲液为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经15，30，45，60，75，90，105，120min取溶液6mL，离心，取上清液作为供试品溶液，测定释放度。
按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在278nm的波长处分别测定吸光度，测定胶囊的释放度。
释放结果见图7。速释胶囊中活性成分奥拉帕尼于45分钟左右释放90％以上，2小时内基本释放完全。
实验实施例1
将对比实施例1的奥拉帕尼胶囊和实施例1的双层渗透泵控释片分别给药于饱腹比格犬(n＝3)，用50mL水分别送服。胶囊制剂于给药前(0h)和给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10、12和24h经四肢静脉取血1mL，双层渗透泵控释片于给药前(0h)和给药后1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10、12和24h经四肢静脉取血1mL，血样在4℃条件下，以4000rpm，离心10min，取上层血浆，用于LC-MS的血药浓度检测，结果见图8。
相对于胶囊制剂的T1/2(2.6h)，Cmax(1590.1ng/mL)和AUC0-h(7155.7h*ng/mL)，双层渗透泵控释片的T1/2延长至6.1h，延长了约235％；Cmax降低至922.9ng/mL，降低了约42％；AUC0-h为7881.3h*ng/mL，变化<10％；T1/2延长至6.5h，延长了约540％。
实施例2：缓释骨架片
将奥拉帕尼与聚维酮K30过60目筛3遍，再通过三维混合器在30rpm条件下混合25分钟，混合物缓慢加入到已预热好的熔体挤出机，收集透明挤出物并粉碎过60目筛，得到奥拉帕尼固体分散体。固体分散体以处方量和释放速率调节用基质聚合物羟丙基纤维素(K4M)过60目筛并于三维混合器中在30rpm下混合25分钟，压片，制成硬度适宜的缓释骨架片。
奥拉帕尼缓释骨架片释放度测定方法同实施例1，以pH6.8的缓冲液为释放介质。
结果见图9，缓释骨架片于1小时内释放奥拉帕尼量小于20％，8小时内释放80％左右，释药持续时间可达10小时。
实施例3速缓双释骨架双层片
速释层：将处方量的奥拉帕尼、微粉硅胶和Soluplus过60目筛并以三维混合器在30rpm下混合25分钟后，缓慢加入到已预热好的熔体挤出机，收集挤出物并粉碎过60目筛得到奥拉帕尼固体分散体。
将所得奥拉帕尼固体分散体与处方量的其他材料如崩解剂PVPP XL和其他辅料如甘露醇和硬脂酸镁混合均匀后，待压片用。
缓释层：将处方量的奥拉帕尼、微粉硅胶和聚维酮K30过60目筛并混匀后，缓慢加入到已预热好的熔体挤出机，收集挤出物并粉碎过60目筛得到奥拉帕尼固体分散体。
将所得奥拉帕尼固体分散体与处方量的释放速率调节用聚合物HPMC K15M和润滑剂硬脂酸镁混匀，待压片用。
压片：直压法制成硬度适宜的速缓双释骨架双层片。
采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第二法装置测定控释制剂的释放度，37℃条件下，以pH6.8的缓冲液为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，经0.25，0.5，0.75，1，2，4，6，8，10，12，13和16h取溶液6mL，离心，取上清液作为供试品溶液，测定释放度。
按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在278nm的波长处分别测定吸光度，测定所得片剂的释放度。
释放结果见图10。速缓双效骨架双层片实现30分钟内20％左右的药物快速释放，8h左右有近60％左右的药物释放，剩余药物可于16h左右释放完全。该释放行为可控制奥拉帕尼于血液中的浓度范围，能在口服后快速达到PARP酶抑制所需药物浓度，并维持该浓度水平较长时间。
实验实施例2
100mg当量的对比实施例1的奥拉帕尼胶囊和实施例3的速缓双释骨架双层片分别给药于饱腹比格犬(n＝3)，用25mL水分别送服，给药后在预定时间点取血，血样在4℃条件下，以4000rpm，离心10min，取上层血浆，用于LC-MS的血药浓度检测，结果见图11。
相对于胶囊制剂的Cmax(4374.9ng/mL)，T1/2(3.84h)和AUC0-h(22570h*ng/mL)，速缓双释骨架双层片的Cmax降低至2397.2ng/mL，降低了约45％；T1/2延长至9.92h，增加了258％；AUC0-h为29110h*ng/mL，变化<30％。由药时曲线图11结果仍可见，相对于速释胶囊，速缓双效骨架双层片的在较高的血药浓度可维持较长时间平稳血药浓度，以更好的发挥酶抑制作用和抗肿瘤效果，同时为药物剂量爬坡和最佳药效的发挥提供了更大的剂量空间。
实施例4：含有速释包衣层的缓释骨架包衣片
①缓释片芯的制备(100片)
制备方法如下：
缓释骨架包衣片的缓释片芯的制备：将处方量的奥拉帕尼和PVP VA64过60目筛并以三维混合器在30rpm下混合25分钟后，缓慢加入到已预热好的熔体挤出机，收集挤出物并粉碎过60目筛得到奥拉帕尼固体分散体。将上述制得的奥拉帕尼固体分散体，与溶出速率调节用基质聚合物HPMC(K4M)混匀，再加入润滑剂硬脂酸镁混匀，用直压法压片，制成硬度适宜的缓释片芯。
包速释衣：按照速释包衣处方配制速释包衣液，将上述缓释片芯置高效包衣锅中进行速释衣包衣；最后在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分，即得缓释骨架包衣片。
实施例5：缓释丸胶囊或含有速释丸及缓释丸的速缓双效胶囊
①缓释丸
I)载药丸芯
Ⅱ)包隔离衣
III)包缓释衣
②速释丸
制备方法如下：
速释丸：将奥拉帕尼与VA64，溶解或分散于95％的乙醇溶液中，配制成载药溶液，采用流化床包衣的方式，喷入处方量的微晶纤维素空白丸芯上，作为速释丸。
缓释丸：
称取释放速率调节用基质羟丙基纤维素SSL适量，分散于95％的乙醇溶液中，配制成固含量为10％的包衣液，于磁力搅拌器上，充分搅拌均匀；
再称取奥拉帕尼处方量，均匀地分散在上述包衣液中，作为载药包衣液备用。
将微晶纤维素空白丸芯加入流化床，调节风量、温度等操作参数，喷入配制好的载药包衣液，进行载药，得到载药丸芯。
将隔离衣衣膜成分溶解或分散于95％乙醇溶液中，采用流化床包衣方式，喷入到处方量的载药丸芯上，得到包隔离衣的载药丸芯。
将缓释包衣液水分散体加入适量的水溶液稀释，混匀，作为缓释衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到包隔离衣的载药丸芯上，制成缓释丸。
胶囊灌装：将上述制备得到的缓释丸装胶囊，制备成缓释胶囊。
将上述制备完成的速释丸和缓释丸按照处方量、充分混匀后，进行胶囊灌装，制备成速缓双释胶囊。

Claims (10)

1.一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，其包含：溶出改善形式的奥拉帕尼；和释放速率调节用基质聚合物，
所述溶出改善形式的奥拉帕尼包括：奥拉帕尼盐化物、奥拉帕尼共研磨混合物、奥拉帕尼纳米晶和奥拉帕尼固体分散体，优选奥拉帕尼固体分散体，
优选地，所述释放速率调节用基质聚合物为选自羟丙基纤维素、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮、丙烯酸树脂、卡波姆的一种或两种以上的组合，优选为选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲纤维素和卡波姆的一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，其中，所述奥拉帕尼药物组合物具有可控的释药行为，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，其释放行为和释放量可控，当采用中国药典溶出度测定法第二法装置，37℃条件下pH值为1.2-7.8的缓冲溶液中进行释放行为测定时，1小时内释放小于奥拉帕尼总量的40％，优选10-30％；6-8小时释放奥拉帕尼总量的45-85％，优选50-70％；12-16小时释放奥拉帕尼大于总量的80％，优选>90％；
或者，所述奥拉帕尼药物组合物的稳态血药浓度波谷值Cmin,ss为0.2-4ug/mL，优选0.5-3ug/mL；稳态血药浓度波峰值Cmax,ss为0.8-15ug/mL，优选1-12ug/mL，且稳态血药浓度峰/谷的比值优选小于6。进而维持在有效的PARP酶抑制水平(如PARP酶90％抑制水平(IC90值))数天，甚至数十天，增加药物抗肿瘤疗效。
3.根据权利要求1或2所述的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，其中
所述奥拉帕尼共研磨混合物由活性药物奥拉帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过将所述成分共研磨而制备；所述共研磨混合物中，基于共研磨组合物的总重，奥拉帕尼的重量百分比为5-60wt％，优选20-40wt％，基质聚合物的重量百分比为40-95wt％，优选40-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-15wt％，优选0.2-10wt％；
所述奥拉帕尼纳米晶由活性药物奥拉帕尼、增溶用基质聚合物和/或其他添加物组成，通过将所述成分高压均质或共沉淀法制备成纳米尺寸的颗粒而得到；所述奥拉帕尼纳米晶中，基于奥拉帕尼纳米晶的总重，奥拉帕尼的重量百分比为10-99wt％，优选20-50wt％；增溶用基质聚合物的重量百分比为1-75wt％，优选1-65wt％，其他添加物的重量百分比为0-10wt％，优选0-5％wt％；所述纳米晶的粒径优选为50-1000nm；
所述固体分散体由活性药物奥拉帕尼、增溶用基质聚合物和其他添加物组成，通过溶剂挥发法或熔体挤出法制造，在固体分散体中，基于固体分散体的总重，奥拉帕尼的重量百分比为5-50wt％，优选20-40wt％，增溶用基质聚合物的重量百分比为45-95wt％，优选50-80wt％，其他添加物的重量百分比为0-12wt％，优选0-10wt％。
4.根据权利要求3所述的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，其中，
所述增溶用基质聚合物为选自聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、Soluplus、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸乙酯、1:12-羟丙基-β-环糊精、羟丙甲纤维素、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素以及其他可药用的增溶聚合物中的一种或两种以上的组合；
所述其他添加物为选自药学上常用的药用增溶表面活性剂(例如聚乙二醇硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠等)、润滑剂、微粉硅胶、增塑剂等中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，其包含50-900重量份，优选80-700重量份，更优选120-600重量份的溶出改善形式的奥拉帕尼；和0.1-300重量份，优选20-250重量份，更优选50-180重量份的释放速率调节用基质聚合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，其包含：
50-700重量份的奥拉帕尼共研磨混合物，和10-200重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者
50-800重量份的奥拉帕尼纳米晶，和0.1-250重量份的释放速率调节用基质聚合物；或者
50-900重量份的奥拉帕尼固体分散体，和20-300重量份的释放速率调节用基质聚合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，其为单一缓释相的缓控释制剂或既含有速释相又含有缓释相的速缓双效释放制剂；
优选地，
所述的缓释相是含有药物活性成分的控释组合物，为选自控释片、控释小丸、片剂中的控释组合物、片剂或丸芯中的控释组合物、结合到双层片中的控释层组合物及其任意形式的组合；
所述的速释相是含有药物活性成分的速释组合物，为选自速释片、速释丸、片剂中的速释组合物、包裹于控释片剂或丸芯外的速释包衣层、双层控释片中的速释层组合物及其任意形式的组合。
8.根据权利要求7所述的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，其中，在所述速缓双效控释制剂中，速释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的10-50wt％，优选为20-40wt％；缓释相中的药物活性成分占药物活性成分总量的50-90wt％，优选60-80wt％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物，其为片剂或胶囊剂，优选选自渗透泵控释片，渗透泵速缓双释片，骨架型缓释片，骨架型速缓双效双层片，骨架型速缓双效包衣片，基于缓释微丸的缓释片，基于缓释微丸和速释微丸的速缓双效片，含有骨架型缓释微丸的胶囊，含有包衣缓释微丸的胶囊，含有速释包衣的缓释微丸的胶囊、含有速释微丸和骨架型缓释微丸的速缓双释胶囊、含有速释微丸和包衣缓释微丸的速缓双释胶囊、含有骨架型缓释微片的胶囊、含有速释包衣的骨架型缓释微片的胶囊以及含有速释微片和骨架型缓释微片的胶囊。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的奥拉帕尼口服缓控释药物组合物用于制备预防或治疗具有DNA修复功能缺陷的肿瘤，特别与BRCA基因突变相关的两种以上的组合癌症如卵巢癌、胃癌、乳腺癌，以及用于与BRCA1和BRCA2基因突变相关的肿瘤的药物的用途。
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