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CN113288859A - 奥拉帕尼药物组合物及其制剂、制备方法和用途 - Google Patents

奥拉帕尼药物组合物及其制剂、制备方法和用途 Download PDF

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CN113288859A CN202010107404.6A CN202010107404A CN113288859A CN 113288859 A CN113288859 A CN 113288859A CN 202010107404 A CN202010107404 A CN 202010107404A CN 113288859 A CN113288859 A CN 113288859A
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Shanghai Xuantai Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其中包含奥拉帕尼和载体材料环糊精，并且还可以进一步包含除环糊精外的其他载体材料和/或增溶剂。

Description

奥拉帕尼药物组合物及其制剂、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，并且具体涉及一种包含奥拉帕尼的药物组合物及其制剂、制备方法和用途。
背景技术
奥拉帕尼(又称为奥拉帕利，Olaparib)的化学名称为4-[3-(4-环丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-苄基]-2H-酚嗪-1-酮，分子式为C24H23FN4O3，CAS登记号为763113-22-0，结构式如下：
Figure BDA0002388834730000011
奥拉帕尼是一种用于肿瘤治疗的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARR)抑制剂，已在美国、欧洲、日本和中国等获批上市，用于卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的治疗，此外针对前列腺癌、非小细胞肺癌、食道癌、胃癌等恶性肿瘤中的相关临床试验正在进行中。
CN102238945A公开了一种含有奥拉帕尼和共聚维酮VA 64的固体分散体，其通过热熔挤出法制备。CN104434809A以聚维酮替代共聚维酮作为基质聚合物，公开了奥拉帕尼、聚维酮和润滑剂组成的固体分散体颗粒，该组合物吸湿性较共聚维酮为载体的对比例小，制备方法为热熔挤出法。CN106692066A公开了奥拉帕尼、聚维酮或共聚维酮的固体分散体，该固体分散体通过热熔挤出法制备。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含活性成分奥拉帕尼和载体材料环糊精。在一实施方案中，所述环糊精为选自α环糊精、γ环糊精、β环糊精、羟丙基β环糊精、羟丙基α环糊精、磺丁基β环糊精、甲基β环糊精中的一种或多种，优选羟丙基β环糊精。
本发明的药物组合物，除了载体材料环糊精(又称为“第一载体材料”)之外，还可以包含第二载体材料。
优选地，所述第二载体材料为选自共聚维酮、聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素及其衍生物、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、丙烯酸树脂、卡波姆中的一种或多种；更优选地，所述第二载体材料为选自共聚维酮、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素及其衍生物中的一种或多种；特别优选地，所述第二载体材料为选自共聚维酮、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的一种或多种。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物还可以进一步包含增溶剂，例如聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)。
在另一方面，本发明还涉及一种药物制剂，其包含本发明的药物组合物。
在又一方面，本发明还涉及本发明的药物组合物或药物制剂在制备用于治疗恶性肿瘤或相关疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明还涉及一种用于治疗恶性肿瘤或相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药本发明的药物组合物或药物制剂。
本发明的药物组合物或药物制剂可用于治疗恶性肿瘤或相关疾病。
所述恶性肿瘤或相关疾病包括但不限于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、食道癌或胃癌。
附图说明
图1表示奥拉帕尼-羟丙基β环糊精(Kleptose)和/或
Figure BDA0002388834730000021
VA64载体制成的药物组合物中不同Kleptose含量对应的Tg值。
图2表示奥拉帕尼-Kleptose和/或
Figure BDA0002388834730000022
VA64载体制成的药物组合物的XRPD图谱。
图3表示奥拉帕尼-Kleptose和/或
Figure BDA0002388834730000023
VA64混合载体制成的药物组合物2-3及奥拉帕尼原料药在pH6.8缓冲液中的溶出曲线。
图4表示奥拉帕尼-Kleptose和/或
Figure BDA0002388834730000024
VA64混合载体制成的药物组合物(奥拉帕尼和载体材料重量比为1:2.3)中的不同Kleptose含量对应的奥拉帕尼组合物在pH6.8缓冲液中的溶出度。
图5表示奥拉帕尼-Kleptose和/或
Figure BDA0002388834730000025
VA64载体制成的组合物2-1和组合物 2-3在空腹条件下给予人体受试者后的奥拉帕尼平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
一般定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本文提供的定义为准。当以范围、优选范围或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
术语“计量比”是将各种物质按一定重量进行配比。例如在本发明中，将活性成分(如奥拉帕尼)与载体材料及任选存在的药学上可接受的药用辅料按指定的重量比进行配比。
术语“任选”或“任选存在”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”“涵盖表述”“基本上由…组成”和“由…组成”。
术语“一(个)种或多(个)种”可以表示1、2、3、4、5、6、7、8、9(个)种或更多(个)种。
术语“药学上可接受”的物质指这样的物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
术语“药物组合物”指一种或多种活性成分与载体材料和任选存在的一种或多种药学上可接受的药用辅料组成的物质。在本发明中可将其简称为组合物，例如药物组合物1-1可简称为组合物1-1。
术语“空白组合物”是指相对于药物组合物而言，其不含活性成分而仅含载体材料和任选存在的其它药学上可接受的药用辅料。
术语“药剂产品”、“药物剂型”、“剂型”、“药物制剂”等指被施予需要治疗的患者的药物组合物，其通常可以为下述形式：散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、溶液剂、混悬剂或贴剂等。
术语“以分子水平分散”指药物分散在载体材料中，形成单相药物组合物。在本发明中，该术语即指奥拉帕尼分散在载体材料中，形成单相药物组合物(也称为固体溶液、分散体或固体分散体)，所得奥拉帕尼药物组合物的Tg值不同于载体材料和奥拉帕尼原料药的Tg值。
术语“溶解在”、“以分子水平分散”、“分散体”、“固体溶液”、“固体分散体”在本文中视方便使用，以描述在制备的各阶段中和在各温度下的本发明的药物组合物。
术语“生物利用度”指药物或其他物质在施用后能够为机体所利用的程度。
术语“血浆药物浓度达峰时间(Tmax)”指施用药物后达到血浆药物浓度峰值(Cmax)的时间。
术语“血浆药物浓度峰值(Cmax)”指施用药物后达到的最大血浆药物浓度。
术语“AUC0-∞”指施用药物后时间由0至无穷的血浆药物浓度对时间曲线的曲线下面积；而术语“AUC0-t”指施用药物后时间由0至t的血浆药物浓度对时间曲线的曲线下面积。
“比率A”在本文中表示组合物或制剂中活性成分与载体材料环糊精(第一载体材料) 的重量比，其计算方式以活性成分为基准。“比率B”在本文中表示组合物或制剂中活性成分与第二载体材料的重量比，其计算方式以活性成分为基准。
“C％”在本文中表示第一载体材料占第一载体材料和第二载体之和的重量百分比。例如，“C％”可以表示为“环糊精/(环糊精+第二载体)％”，具体示例有Kleptose/(Kleptose+
Figure BDA0002388834730000041
VA64)％。
除非另有说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。
药物组合物及其药物制剂
在一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含活性成分奥拉帕尼和载体材料环糊精。当指活性成分奥拉帕尼时，还涵盖其药学上可接受的其他形式，包括但不限于药学上可接受的盐、酯、溶剂合物(如水合物)、衍生物等。本领域技术人员应当理解，当计算组合物或制剂中的奥拉帕尼时，应当将其他形式的奥拉帕尼(如果存在)折算成其对应的游离形式。
在一个实施方案中，环糊精为选自α环糊精、γ环糊精、β环糊精、羟丙基β环糊精、羟丙基α环糊精、磺丁基β环糊精、甲基环糊精中的一种或多种。
在一个优选实施方案中，环糊精为羟丙基β环糊精。可以使用的实例有法国罗盖特公司的市售产品Kleptose，但不限于此。
在一个实施方案中，活性成分奥拉帕尼与载体材料环糊精的重量比(A)为约1:0.5-约 1:5，优选为约1:0.5-约1:4，更优选为约1:0.5-约1:3；例如包括但不限于约1:0.6、约1:0.7 约1:0.8、约1:0.9、约1:1、约1:1.2、约1:1.3、约1:1.4、约1:1.5、约1:1.6、约1:1.8、约1:2.0、约1:2.2、约1:2.3、约1:2.4、约1:2.6、约1:2.8、约1:3等，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
在一个实施方案中，除载体材料环糊精之外，药物组合物还可以包含第二载体材料。本领域技术人员应当理解，所指的“第二”载体材料仅为了与载体材料环糊精(也称为“第一载体材料”或“第一载体材料环糊精”)加以区分，并非在性质、使用或顺序等方面有所区分。在优选的实施方案中，第二载体材料为选自共聚维酮、聚维酮、聚乙烯己内酰胺 -聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素及其衍生物、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、丙烯酸树脂、卡波姆中的一种或多种。
在一个优选实施方案中，第二载体材料为选自共聚维酮、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺 /醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素及其衍生物中的一种或多种。
在一个更优选实施方案中，第二载体材料为选自共聚维酮、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的一种或多种。
在具体的实施方案中，第二载体材料为聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。可以使用的实例有BASF公司的市售产品
Figure BDA0002388834730000042
但不限于此。
在一个优选实施方案中，第二载体材料为共聚维酮。可以使用的实例有BASF公司的市售产品
Figure BDA0002388834730000043
VA64或亚士兰PlasdoneTM S630，但不限于此。
在一个实施方案中，活性成分奥拉帕尼与第二载体材料的重量比(B)为约1:0.5-约1:5，优选约1:0.5-约1:3，更优选为约1:0.5-约1:2.5；例如包括但不限于约1:0.5、约1:0.6、约1:0.7、约1:0.8、约1:0.9、约1:1、约1:1.1、约1:1.2、约1:1.3、约1:1.5、约1:1.6、约1:1.7、约1:1.9、约1:2、约1:2.1、约1:2.3、约1:2.5等，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
在一实施方案中，第一载体材料环糊精与第二载体材料的重量比为约1:1-约1:10，优选约1:1.5-约1:8，更优选约1:1-约1:3，例如约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5等，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
在一个实施方案中，活性成分奥拉帕尼、第一载体材料环糊精、第二载体材料的重量比为约1:0.5:0.5-约1:2.0:3.0，优选为约1:0.5:0.5-约1:1.5:2.5，更优选为约1:0.5:0.5-约 1:1:2.2；例如包括但不限于约1:0.6:1.7、约1:0.7:1.6、约1:0.8:1.5、约1:0.9:0.9、约1:1:1、约1:1.1:1.9、约1:1.2:1.8、约1:1.5:1.5、约1:1.0:2等，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
在一实施方案中，活性成分奥拉帕尼与载体材料的总重量(即，第一载体或者第一载体加第二载体)比为约1:0.5-约1:5，优选为约1:0.5-约1:4，更优选为约1:0.5-约1:3，例如包括但不限于约1:0.6、约1:0.7、约1:0.8、约1:0.9、约1:1、约1:1.1、约1:1.2、约1:1.3、约1:1.4、约1:1.5、约1:1.6、约1:1.7、约1:1.8、约1:1.9、约1:2.0、约1:2.1、约1:2.2、约1:2.3、约1:2.4、约1:2.5、约1:2.6、约1:2.7、约1:2.8、约1:2.9、约1:3等以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
在本申请的实施方案中，C％可以为约9％-50％，优选为约11％-50％，更优选为约29％- 50％，例如约17％、约20％、约25％、约33％、约50％等，以及由这些比例(值)中的任意两个构成的范围。
在一实施方案中，奥拉帕尼溶解在所述载体材料中或以分子水平分散在所述载体材料中。应当理解，该载体材料指的是第一载体材料或者第一和第二载体材料(如果存在)。
在另一实施方案中，药物组合物还可进一步包含增溶剂。增溶剂优选为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000succinate，又称作TPGS、 Vitamin E TPGS或Tocophersolan)。本发明中适用的TPGS是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯(VES)的羧基与聚乙二醇(PEG)1000酯化而成，相对分子量约为1513，已载入美国药典。TPGS在本发明的药物组合物和药物制剂中不仅作为增溶剂起作用，并且还可以通过影响药物的外排作用而有助于提高生物利用度。可用的TPGS的实例有BASF公司的市售产品KolliphorTM TPGS，但不限于此。
在本发明的药物组合物中，所使用的增溶剂的量没有特殊限制，可以根据实际情况进行调整。通常，增溶剂的重量相对于活性成分奥拉帕尼、第一载体材料环糊精和/或第二载体材料以及TPGS的总重量的比为约0.5-12％，优选为约7-11％。
在又一方面，本发明还涉及一种药物制剂，其包含本发明的药物组合物。
在一实施方案中，本发明的药物制剂和/或药物组合物还可包含药学上可接受的辅料。本领域技术人应当理解，所用的药学上可接受的辅料是为了辅助制备、改善剂型(如稳定性、均一性等)而使用，并不会实质上改变本发明的药物组合物/制剂特别是其中活性成分的性质。本领域技术人员可以根据实际需要调整这些辅料的类型和/或含量，而不会影响本发明的药物组合物/制剂的性质。
在一实施方案中，药学上可接受的辅料包括但不限于助流剂、表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
作为示例，助流剂可以为胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
作为示例，表面活性剂可为聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯甘油基硬脂酸酯、聚乙二醇蓖麻油衍生物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚氧乙烯(20)失水山梨醇的单脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、亚烷基二醇脂肪酸单酯、失水山梨醇脂肪酸单酯中的一种或多种。
作为示例，pH调节剂可为柠檬酸、乙酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、苦杏仁酸和抗坏血酸中的一种或多种，优选柠檬酸中的一种或多种。
作为示例，稀释剂可为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或多种。
作为示例，崩解剂可为微晶纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟甲基淀粉、海藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶、玉米淀粉和硅酸镁铝中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。
作为示例，粘合剂可为聚乙二醇、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末和明胶，优选淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素葡萄糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、赤藓醇、碳酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种，优选甘露醇、微晶纤维素及硅化微晶纤维素中的一种或多种。
作为示例，润滑剂可为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸盐、十八烷基富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、苯甲酸钠、蔗糖脂肪酸酯、微粉硅胶、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸和氢化植物油中的一种或多种。
本领域技术人员应当理解，上述所列举的药学上可接受的辅料只是阐述性和代表性的。因此，本发明的药物制剂并不限于仅包含本文以上所列举的药学上可接受的辅料。本领域技术人员可根据常规技术对上述辅料进行各种改变、调整或等同替换，均未超出本发明的保护范围。本领域技术人员还应当理解，本发明的药物组合物中同样可以包含药学上可接受的辅料，例如上文所述的那些。
本发明的药物组合物可根据需要进一步与药学上可接受的药用辅料组合以制成各种剂型。在一个实施方案中，所述药物制剂可以是散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂的形式。
本发明的制备方法
本发明的一实施方案中还提供一种制备本发明的药物组合物的方法，其包括
1)提供活性成分奥拉帕尼和载体材料；
2)将步骤1)的材料加入热熔挤出机中，并将在约120℃-190℃下进行挤出；
3)将第2)步获得的挤出物冷却、粉碎、过筛以获得所述药物组合物。
视需要，第1)步中所指的载体材料可以包括环糊精，还可以进一步包括第二载体材料。任选地，可以在第1)步和/或第2)步中加入药学上可接受的药用辅料。这些材料的加入可以根据所需的计量比进行。
步骤2)中的温度可以为120℃-190℃，例如约170-190℃、约160-190℃或140-约180℃。视需要，在进行上述方法步骤之前或同时，可以将热熔挤出机预热至上述温度。
可以向热熔挤出机中进料已混匀的奥拉帕尼、载体材料及任选存在的药学上可接受的药用辅料的混合物(或进料已混匀的计量比的奥拉帕尼、载体材料、TPGS及任选存在的药学上可接受的药用辅料的混合物)，或者也可以向热熔挤出机中直接进料计量比的奥拉帕尼、载体材料及任选存在的药学上可接受的药用辅料(或直接进料奥拉帕尼、载体材料、TPGS及任选存在的药学上可接受的药用辅料)。然后进行挤出，再将所得挤出物冷却、粉碎并过筛，任选地与药学上可接受的药用辅料混合，由此得到所述药物组合物。
所用的冷却方式没有特别限制，其可包括风冷、水冷、机械冷却等。
适用于本发明的挤出机的类型没有特别限制，其包括但不限于单螺杆或双螺杆型热熔挤出机。在一个实施方案中，用于制备本发明的药物组合物的挤出机是双螺杆型挤出机。在该情况下，对于螺杆转动的类型没有特别限制，其包括但不限于同向双螺杆、异向双螺杆和双锥型螺杆转动模式。
在一个优选实施方案中，用于制备本发明的药物组合物的挤出机优选是同向双螺杆型挤出机。热熔挤出机设定的温度为约160-约190℃，螺杆转速为约120-约180rpm。螺杆长度和直径的比例(L/D)可选取约25-约40。如果热熔挤出机温度过低，L/D过短，螺杆转速过慢，则热熔过程中热能和机械能提供不足，进而奥拉帕尼、载体材料或TPGS 达不到熔融状态，或者奥拉帕尼不能溶解在熔融的载体材料中。因此奥拉帕尼与载体材料虽然充分混合，但不能得到奥拉帕尼溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中的单相固体分散体(固体溶液)。如果热熔挤出机温度过高，L/D过长，螺杆转速过快，则热熔过程中热能和机械能提供过量，即使得到的是奥拉帕尼溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中的单相固体分散体(固体溶液)，也会造成奥拉帕尼和/或载体材料和/或 TPGS不必要的降解。
在其他的实施方案中，本发明的药物组合物，除了热熔挤出法，也可以例如通过溶液挥干法、喷雾干燥法、共沉淀法进行制备。这些方法也在本发明的范围内。
有益效果
在一方面，本发明提供了一种包含奥拉帕尼的药物组合物，其增加了活性成分奥拉帕尼在体内的吸收和生物利用度、降低了生产的能耗、提高了生产效率。特别地，在本发明的药物组合物中，活性成分奥拉帕尼分散在环糊精载体材料或整体的载体材料(包含第二或其他载体材料的情况下)中，可提高奥拉帕尼在胃肠道的溶解度，增加奥拉帕尼在体内的吸收，提高体内的生物利用度。
在另一方面，本发明的药物组合物还具有更好的生产工艺特性，比如容易研磨、较好的可压性、崩解时间短等，使得生产能耗降低、生产效率升高。
进一步地，在本发明的药物组合物中使用第一载体材料环糊精和第二载体材料(例如，聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物如Soluplus，和/或共聚维酮，如Kollidon VA64或亚士兰Plasdone S630)的组合作为混合载体材料，能进一步地提高奥拉帕尼在胃肠道的溶解度，从而进一步提高奥拉帕尼的吸收和生物利用度。
更进一步地，在药物组合物中加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)后，可进一步提高奥拉帕尼在胃肠道的溶解度，从而进一步增加奥拉帕尼的吸收和生物利用度。此外，采用本发明的热熔挤出工艺制备所述药物组合物时，加入TPGS可使药物组合物的热熔挤出操作温度显著降低，扭矩显著降低，能耗减少，生产能力提高。
实施例
除非特别指明，本文中所用的试剂和原料都是可商购的。例如，奥拉帕尼原料药(活性成分)可以购自中国台湾神隆化学，羟丙基β环糊精可以购自法国罗盖特公司，聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物、TPGS可以购自BASF公司，共聚维酮可以购自BASF公司或亚士兰公司。
各实施例中进行物理化学性质评价所用的测定方法示例如下：
1.玻璃化转换温度(Tg)：精密称取大于3mg的待测物(如奥拉帕尼原料药(以下简称原料药)、载药组合物(即本发明的药物组合物)或空白组合物)进行调制式差示扫描量热分析(mDSC，TA Q2000差示扫描量热仪)，扫描温度范围为40-180℃。
2.粉末X射线衍射(XRPD)：取待测物(原料药、载药组合物或空白组合物)适量，在Cu靶、电压45kv、电流45mA的条件下记录粉末X射线衍射图谱(BRUKER制造的 D8ADVANCE型X射线衍射仪)。
3.表观溶解度：称取过量的奥拉帕尼药物组合物放入容器中，加入约相当于容器体积2/3的pH 6.8磷酸盐缓冲液后，将容器置于37℃的摇床中震荡2h。将容器内容物用0.45μm滤膜过滤后，收集滤液，用适量的乙腈稀释，经涡旋混合后以HPLC分析方法测定奥拉帕尼浓度，HPLC分析方法如下：
Figure BDA0002388834730000081
4.溶出度
Figure BDA0002388834730000091
5.溶出样品分析方法：与上述表观溶解度测定中所述HPLC分析方法相同。
实施例1奥拉帕尼-环糊精药物组合物
1.制备
奥拉帕尼-环糊精药物组合物的组成及各组分用量如表1-1所示。
制备方法：按表1-1中所示的用量将奥拉帕尼和载体材料环糊精(羟丙基β环糊精，Kleptose)和/或TPGS以及其他辅料成分直接或者在混合机中混合均匀后进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron 12)的加料斗内，将同向双螺杆挤出机的温度控制在约170-约190℃之间，进行挤出，螺杆转速为约120-约170rpm。将所得挤出物冷却、粉碎、过筛，得到药物组合物。
表1-1奥拉帕尼-环糊精药物组合物的组成及各组分用量(重量％)
Figure BDA0002388834730000092
2.物理化学性质评价
2.1.药物组合物的玻璃化转换温度(Tg)经测定
测试结果详见表1-2。
表1-2奥拉帕尼-环糊精药物组合物的玻璃化转变温度(Tg)测试
Figure BDA0002388834730000093
由表1-2可知，药物组合物与对应的空白组合物的Tg值相比，Tg值均发生了明显的偏移，且与奥拉帕尼原料药的Tg值(90.2℃)不同，奥拉帕尼的熔融峰已消失。上述结果清楚地表明，在本发明的各药物组合物中，奥拉帕尼是溶解在载体材料中或以分子水平分散在载体材料中的，形成了分子分散状固体分散体(即玻璃溶液)。
2.2.药物组合物的表观溶解度测定
测试结果详见表1-3。
表1-3奥拉帕尼-环糊精药物组合物在pH 6.8缓冲液中的表观溶解度
Figure BDA0002388834730000101
由表1-3可知，本发明的各药物组合物中奥拉帕尼都具有明显的增溶作用，说明环糊精对奥拉帕尼的增溶效果较好。
将药物组合物内的原料药(即活性成分)和载体材料环糊精(Kleptose)的重量比从 1:1.8(组合物1-1)调整至1:5(组合物1-6)可使表观溶解度从0.42mg/ml增加至0.60mg/ml，由此可见，表观溶解度的变化有限，这表明活性成分与载体材料环糊精的重量比对奥拉帕尼溶解度的影响不大，且当载体材料增加到一定程度时(组合物1-5和组合物1-6)，溶解度基本保持不变。
但是，在组合物1-2的基础上加入少量的TPGS(组合物1-3)可使表观溶解度从0.47mg/ml增加至0.68mg/ml，表明包含TPGS的药物组合物在减少载体材料用量的情况下，也能大幅度提高奥拉帕尼的溶解度。
2.3药物组合物的溶出度测定
药物在人体内的主要吸收部位为小肠，而小肠内环境的的pH值约为6.8。根据上文所述方法，测定了各奥拉帕尼-环糊精药物组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果见表1-4。
表1-4奥拉帕尼-环糊精药物组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度
Figure BDA0002388834730000111
由上表数据可知，原料药在2h内的溶出度仅为40.2％。而和原料药相比，本发明的药物组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中终点2h的溶出度均高于85％，并且所有本发明的药物组合物在30min之后各个时间点的溶出度均在50％以上。
特别地，含有TPGS的奥拉帕尼-环糊精药物组合物1-3在终点2h的溶出度达到最高的101.3％，显著高于原料药的溶出度，这表明本发明药物组合物均能够显著提高奥拉帕尼在体内的吸收。此外，药物组合物1-3在30min之后各个时间点的溶出度均在75％以上。这表明，在本发明的药物组合物中，通过添加增溶剂能够更好地提高奥拉帕尼在体内的吸收。
实施例2奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物
1.制备
奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物的组成及各组分用量如表2-1所示。
制备方法：按表2-1中所示的用量将奥拉帕尼和载体材料(环糊精(Kleptose)和/或第二载体(
Figure BDA0002388834730000112
VA64))和/或TPGS以及其他辅料成分直接或者在混合机中混合均匀后进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron 12)的加料斗内，将同向双螺杆挤出机的温度控制在约160-约190℃之间，进行挤出，螺杆转速为约120-约180rpm。将所得挤出物冷却、粉碎、过筛，得到药物组合物。
表2-1奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物的组成及各组分用量(重量％)
Figure BDA0002388834730000121
2.物理化学性质评价
2.1.玻璃化转换温度(Tg)的测定
奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物的玻璃化转变温度测试结果见表2-2和图1。其中，图1显示了药物组合物中环糊精(Kleptose)含量对Tg值的影响。在保持原料药(即活性成分) 和(总)载体材料的重量比不变(例如，原料药:载体材料＝1:2.3)的情况下，当环糊精占总载体材料的比例C％(环糊精/(环糊精+第二载体)％，具体可以计算为Kleptose/(Kleptose+
Figure BDA0002388834730000122
VA64)％)为0％、25％、33％、50％和100％时，其分别对应组合物2-1、组合物 2-2、组合物2-3、组合物2-4和组合物1-3。从图1可以看出，随着组合物中环糊精Kleptose 含量的增加，Tg值呈上升趋势，并且其与奥拉帕尼的Tg值(90.2℃)明显不同，且奥拉帕尼的熔融峰已消失。由此说明，在本发明的各奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物中，奥拉帕尼是溶解在载体材料中或以分子水平分散在载体材料中的，并由此形成了分子分散状固体分散体(即玻璃溶液)。
表2-2奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物的玻璃化转变温度(Tg)测试
Figure BDA0002388834730000123
2.2.粉末-X射线衍射表征(XRPD图谱)
图2显示奥拉帕尼-环糊精(Kleptose)和/或第二载体(
Figure BDA0002388834730000124
VA64)制成的药物组合物的XRPD图谱，从下至上依次为原料药、组合物2-1、组合物2-2、组合物2-3、组合物2-4和组合物1-3的XRPD图谱。从图2可以看出，单一载体材料制成的组合物1-3和组合物2-1与混合载体材料制成的组合物2-2、组合物2-3和组合物2-4的XRPD图谱中均未见奥拉帕尼的晶体衍射峰，这表明在本发明的药物组合物中，奥拉帕尼是溶解在载体材料中或以分子水平分散在载体材料中的。
2.3.表观溶解度测定
表2-3奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物在pH 6.8缓冲液中的表观溶解度
Figure BDA0002388834730000131
由表2-3可知，本发明的各药物组合物对奥拉帕尼都具有明显的增溶作用，其中，组合物2-6对奥拉帕尼的溶解度提高最明显。
在一方面，混合载体材料制成的药物组合物在一定范围内可提高奥拉帕尼的溶解度。例如，当保持原料药(即活性成分)和(总)载体材料的重量比不变(例如1:2.3)时，将C％从 100％(组合物1-3)调整至50％(组合物2-4)，表观溶解度从0.68mg/ml增加至0.82mg/ml；将C％％从50％(组合物2-4)继续调整至33％(组合物2-3)，表观溶解度从0.82mg/ml继续增加至0.96mg/ml；将C％从33％(组合物2-3)继续调整至25％(组合物2-2)，表观溶解度从0.96 mg/ml降低为0.94mg/ml，无显著变化；但是进一步将C％降低至0％(组合物2-1)，表观溶解度则降低至0.63mg/ml。这表明，混合载体材料制成的药物组合物在一定范围内可提高奥拉帕尼的溶解度。
另一方面，混合载体材料可明显提高奥拉帕尼的表观溶解度。例如，当保持混合载体材料中C％不变(例如33％)时，将原料药(即活性成分)和(总)载体材料的重量比从1:1.8(组合物2-5)调整到1:2.3(组合物2-3)和1:3(组合物2-6)时，药物组合物的表观溶解度分别比原料药提高至少7、9和10倍，且均高于单一载体材料的组合物即仅含单一的载体环糊精(Kleptose)(组合物1-3)和仅含单一的第二载体(VA64)(组合物2-1)的表观溶解度。这表明，相较于使用单一载体材料，使用混合载体材料可明显提高奥拉帕尼的表观溶解度，进一步提高其在体内的吸收即生物利用度。例如，当混合载体材料中C％为33％时，对应的几个组合物(即组合物2-3、组合物2-5和组合物2-6)均对奥拉帕尼有明显的增溶效果。
2.4.溶出度测定
表2-4奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度
Figure BDA0002388834730000141
组合物2-3及原料药的溶出曲线如图3所示。由表2-4和图3可知，原料药在pH 6.8中2 h内的溶出度约为40％。
与原料药相比：
1)本发明的药物组合物在pH 6.8中2h内的溶出度均有显著的提高，其中组合物2-2至组合物2-6在30min后各个时间点的溶出度均在85％以上，这表明其能够显著提高奥拉帕尼在体内的吸收。
2)混合载体材料制成的组合物2-2至组合物2-6的溶出速度均高于单一载体材料制成的组合物2-1和组合物1-3，因而混合载体材料制成的组合物2-2至组合物2-6在体内总的吸收速率要好于组合物2-1和组合物1-3。
图4表示奥拉帕尼-(混合)载体制成的药物组合物(奥拉帕尼和载体材料重量比为1:2.3)中环糊精含量对奥拉帕尼在pH 6.8中溶出度的影响，其中C％为0％、25％、33％、50％和100％时的溶出曲线分别对应为组合物2-1、组合物2-2、组合物2-3、组合物2-4和组合物1-3的溶出曲线。从图4可以看出，在pH 6.8中，与单一载体材料制成的组合物2-1和 1-3相比，混合载体材料组成的组合物溶出度均有提高，其中当C％分别为25％和33％时，其对应的混合载体材料制成的组合物2-2和组合物2-3的溶出度提高得最为显著，这两个组合物在pH 6.8中的溶出度明显优于仅含第二载体(
Figure BDA0002388834730000142
VA64)的组合物2-1和仅含环糊精(Kleptose)的组合物1-3。
实施例3奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物
1.制备
奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物的组合及个组分用量如表3-1所示。
表3-1奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物的组成及各组分用量(重量％)
Figure BDA0002388834730000151
制备方法：按表3-1中所示的用量将奥拉帕尼和混合载体材料(
Figure BDA0002388834730000152
和Kleptose) 以及其他辅料成分直接或者在混合机中混合均匀后进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer 公司Omicron 12)的加料斗内，将同向双螺杆挤出机的温度控制在约140-约180℃之间，进行挤出，螺杆转速为约110-约180rpm。将所得挤出物冷却、粉碎、过筛，得到固体粉末。然后按表3-1中所示的用量将其他药用辅料和该固体粉末混合均匀，即得到奥拉帕尼药物组合物。
2.物理化学性质评价
2.1.药物组合物的表观溶解度测定
表3-2奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物在pH 6.8缓冲液中的表观溶解度
Figure BDA0002388834730000153
由表3-2可知，奥拉帕尼混合载体药物组合物能显著提高奥拉帕尼的表观溶解度，且优于仅含单一载体材料的组合物。例如，当保持原料药和混合载体材料的重量比不变(例如1:3)时，各奥拉帕尼-(混合)载体药物组合物(3-3、3-5、3-6)均能显著提高奥拉帕尼的表观溶解度，且优于仅含单一载体材料的组合物3-1，其中组合物3-3的提高最为明显。这说明相较于使用单一载体材料，使用混合载体材料可明显提高奥拉帕尼的表观溶解度，可进一步提高其在体内的吸收。
另一方面，增溶剂的加入可以提高溶解度。例如，当保持原料药和载体材料的的重量比不变(例如1:3)时，在组合物3-1和组合物3-3的基础上分别加入少量的TPGS后(对应为组合物3-2和组合物3-4)，其表观溶解度分别从0.52mg/ml和0.72mg/ml增加至0.74 mg/ml和0.87mg/ml。这说明含有增溶剂的药物组合物可进一步提高奥拉帕尼在体内的吸收。
2.2.药物组合物的溶出度测定
表3-3
Figure BDA0002388834730000161
药物组合物在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度
Figure BDA0002388834730000162
由表3-3可知，与原料药相比：
1)本发明的药物组合物在pH 6.8中2h内的溶出度均有显著的提高，其中组合物3-4的提高最为明显，在30min后各个时间点的溶出度均在90％以上，且采用混合载体材料制成的组合物3-3和组合物3-4的溶出速度均高于对应的采用单一载体材料制成的组合物3-1和组合物3-2。这说明采用混合载体材料相较于单一载体材料可明显提高奥拉帕尼的溶出度，进一步提高奥拉帕尼在体内的吸收；
2)含有TPGS的药物组合物3-2和组合物3-4的溶出度均高于不含TPGS的组合物3-1和 3-3，说明增溶剂可进一步提高奥拉帕尼的溶出度，也可进一步提高奥拉帕尼在体内的吸收。
实施例4混合载体药物组合物的制备方法评价
1.热熔挤出工艺
表4-1热熔挤出工艺参数
Figure BDA0002388834730000163
工艺流程见实施例1-3中各药物组合物的制备，具体参数见表4-1。
如表4-1所示，与单一的第二载体材料(
Figure BDA0002388834730000171
VA64)制成的组合物2-1相比，单一环糊精载体材料(Kleptose)制成的组合物1-3的每千克能耗更低、所产生的扭矩百分比也更低。
混合载体材料制成的组合物2-2、组合物2-3和组合物2-4的玻璃化转换温度均高于单一载体材料的组合物2-1，且与奥拉帕尼的Tg值明显不同，其表明奥拉帕尼与载体材料形成玻璃溶液，使用混合载体的处方组分混合物的粘度相对更低，工艺过程中的螺杆转速降低。相应的，混合载体材料制成的组合物2-2、组合物2-3和组合物2-4的每千克能耗更低。所产生的扭矩百分比也更低，这表明使用混合载体材料制备药物组合物能显著降低热熔挤出工艺的能耗和仪器扭矩，大幅度提升其可操作性。
2.粉碎工艺
表4-2挤出物粉碎工艺参数
Figure BDA0002388834730000172
将各药物组合物制备所得的挤出物用剪刀切割成约2cm的条状物，用Fitzmill粉碎机 (型号：RP-L1A)在4000rpm条件下粉碎60s。将粉碎后的颗粒过60目筛，称量过晒后所得粉末重量，计算粉碎收率。
如表4-2所示，与单一的第二载体材料(
Figure BDA0002388834730000173
VA64)制成的组合物2-1的过筛效率(40.5％)相比，混合载体材料或单一的环糊精载体材料制成的药物组合物的过筛效率更高(高于67％)，表明其粉碎工艺的可操作性更强。
实施例5奥拉帕尼-混合载体药物组合物的体内药代动力学研究
研究采用空腹条件下的开放、随机、双周期、双交叉自身对照的药代动力学对比试验在人体中进行。
将入选的10名健康受试者随机分为2组：1组、2组，每组5人，1组先口服实施例5中制备的含组合物2-1的片剂，2组先口服实施例5中制备的含组合物2-3的片剂，间隔1周清洗期后进行交叉试验，分组方案如下表所示：
表5-1分组
Figure BDA0002388834730000181
分别于服药后0h、0.25h、0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、3.5h、4.0h、 5.0h、7.0h、9.0h、12.0h、24.0h、48.0h(共16个采血点)各采取肘静脉血4mL，然后进行离心、提取分离血浆，放置于-20℃冰箱保存待测。
采用LC-MS/MS方法测定各血浆样品中奥拉帕尼的浓度，经药代动力学统计软件WinNonlin v6.4计算，完成生物统计分析。试验结果参见表5-2和图5。
表5-2奥拉帕尼药代动力学参数(n＝10)的几何平均值统计
Figure BDA0002388834730000182
从图5和表5-1可知，与使用单一的第二载体材料(
Figure BDA0002388834730000183
VA64)的组合物2-1相比，使用混合载体材料(
Figure BDA0002388834730000184
VA64)的组合物2-3中的奥拉帕尼在体内的吸收速度更快，血药浓度更高，相应地生物利用度也更高。Cmax的几何平均值比(组合物2-3/组合物2-1)为1.27；AUC0-48h和AUC00-∞的几何平均值比(组合物2-3/组合物2-1)分别为1.25和1.23。
综上所述，采用混合载体材料制备的奥拉帕尼组合物较单一载体材料制备的奥拉帕尼组合物在体外溶解度和溶出度提高明显的情况下，体内Cmax、生物利用度整体上也得到了提高。
本领域技术人员应当理解，以上通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以上实施例。基于本发明上述内容所实现的方案均在本发明的范围内。

Claims (13)

1.一种药物组合物，其包含活性成分奥拉帕尼和载体材料环糊精，其特征在于，
所述环糊精为选自α环糊精、γ环糊精、β环糊精、羟丙基β环糊精、羟丙基α环糊精、磺丁基β环糊精、甲基β环糊精中的一种或多种。
2.权利要求1的药物组合物，其特征在于，
所述载体材料环糊精为羟丙基β环糊精。
3.权利要求1或2的药物组合物，其特征在于，
活性成分奥拉帕尼和载体材料环糊精的重量比为约1:0.5-约1:5，优选为约1:0.5-约1:4，更优选为约1:0.5-约1:3。
4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其特征在于，
除了载体材料环糊精之外，所述药物组合物还包含第二载体材料，
优选地，所述第二载体材料为选自共聚维酮、聚维酮、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素及其衍生物、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、丙烯酸树脂、卡波姆中的一种或多种；
更优选地，所述第二载体材料为选自共聚维酮、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素及其衍生物中的一种或多种；
特别优选地，所述第二载体材料为选自共聚维酮、聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物中的一种或多种。
5.权利要求4的药物组合物，其特征在于，
活性成分奥拉帕尼和第二载体材料的重量比为约1:0.5-约1:5，优选约1:0.5-约1:3，更优选为约1:0.5-约1:2.5。
6.权利要求4或5的药物组合物，其特征在于，
载体材料环糊精和第二载体材料的重量比为约1:1-约1:10，优选约1:1.5-约1:8，更优选约1:1-约1:3。
7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其特征在于，
活性成分奥拉帕尼与载体材料环糊精与第二载体之和的重量比为约1:0.5-约1:5，优选为约1:0.5-约1:4，更优选为约1:0.5-约1:3。
8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其特征在于，
所述药物组合物还进一步包含增溶剂，
优选地，所述增溶剂为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)，
更优选地，所述增溶剂的重量相对于活性成分奥拉帕尼、载体材料环糊精和/或第二载体材料以及增溶剂的总重量的比为约0.5-12％，优选为约7-11％。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其特征在于，
活性成分奥拉帕尼溶解在所述载体材料环糊精和/或所述第二载体材料或以分子水平分散在所述载体材料环糊精和/或所述第二载体材料中。
10.一种固体药物制剂，其包含权利要求1-9中任一项的药物组合物；
优选地，所述药物制剂为散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或片剂的形式。
11.权利要求10的固体药物制剂，其特征在于，
所述药物制剂还包含药学上可接受的辅料，
所述辅料优选为助流剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
12.权利要求1-9中任一项的药物组合物或权利要求10或11的药物制剂在制备用于治疗恶性肿瘤或相关疾病的药物中的应用，
优选地，所述恶性肿瘤或相关疾病为卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、食道癌或胃癌。
13.一种制备权利要求1-9中任一项的药物组合物的方法，其包括：
1)提供活性成分奥拉帕尼和载体材料；
2)将步骤1)的材料加入热熔挤出机中，并将在约120℃-190℃下进行挤出；
3)将第2)步获得的挤出物冷却、粉碎、过筛以获得所述药物组合物。
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