CN103417505B - 具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，在预定的时间段内，在体内外按照两相释放分布，其中第一相为速释相，第二相为缓释相，其中，基于药物活性成分的总重，所述速释相含有5wt%~50wt%的药物活性成分。所述石杉碱甲控释制剂服用后可迅速起效；在需要的生理周期内（白天）持续释放，改善患者的记忆、认知和行为功能，而在活动水平较低的夜间，血浆药物浓度可以进行相应的调整，减少耐药性的发生；胃肠刺激性小，患者顺应性好；在提高给药剂量的基础上，每天只需服用一次，即可保持稳定的血药浓度，得到恒定的疗效，降低不良反应的发生率，用药更加安全，更适合中度和重度的阿尔茨海默症患者长期用药。

Description

具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法。

技术领域

石杉碱甲(HuperzineA)，是从中国石杉科石杉属蛇足杉(Huperziaserrata)(俗称千层塔)中分离得到的一种天然新型石松类生物碱有效单体，为高效、高选择性的乙酰胆碱脂酶抑制剂。化学名为(5R,9R,11E)5-氨基-11-乙叉基-5,6,9,10-四氢-7-甲基-5,9-甲撑环辛并(6)吡啶-2(1H)酮，分子式为C₁₅H₁₈N₂O，分子量：242.32。石杉碱甲具有光学活性且只以左旋异构体的形式存在于植物当中，而且体内体外实验研究发现(-)石杉碱甲对胆碱脂酶的选择性抑制作用要比(+)石杉碱甲强50倍。

石杉碱甲在阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease)的治疗上具有显著疗效。近年来研究发现，石杉碱甲还具有多重药理作用：它具有调控神经生长因子的表达与分泌、抗谷氨酸受体等神经保护作用；石杉碱甲不仅是一种高效高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，而且还通过对抗谷氨酸引起的兴奋毒性、抗氧化应激、抗细胞凋亡等途径，对细胞产生保护，具有治疗多种神经退行性疾病的潜在作用。

阿尔茨海默症又称早老性痴呆，是以进行性记忆和认知功能损伤为特征的多病因因素参与的慢性退行性神经系统疾病。短期记忆损失是阿尔茨海默症最为常见的症状，晚期症状包括意识错乱、发怒、情感变动、语言崩溃、长期记忆损失和由于对象意识衰退引发的其他全身性退隐。脑内胆碱能系统功能障碍是最早被证实参与阿尔海默茨病的发病机制，阿尔茨海默症患者脑内胆碱能神经系统存在多方面的功能障碍，而脑内胆碱能活性的降低与认知功能障碍程度有显著相关性。

目前，胆碱脂酶抑制剂被认为是治疗老年痴呆最有效的药物之一，这类药物通过抑制胆碱脂酶活性从而抑制乙酰胆碱水解，并增强胆碱能功能，补充乙酰胆碱前体，增加乙酰胆碱的合成，从而兴奋胆碱能神经元，增加学习记忆能力。

从神经化学的角度出发，阿尔茨海默症被认为是一种胆碱能功能缺损继而导致突触间隙乙酰胆碱水平缺失的神经退行性疾病。石杉碱甲是一种强效的可逆性胆碱酯酶抑制剂，对胆碱酯酶有选择性抑制作用，相比较其它治疗阿尔茨海默症的药物，石杉碱甲有很高的口服吸收利用度，易透过血脑屏障，能选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶，而且其对外周胆碱能系统副作用和剂量依赖的肝脏毒性较低，其能改善老年性记忆功能减退，可显著提高阿尔茨海默症患者的记忆、认知和行为功能。

1994年，石杉碱甲片(商品名：哈伯因)被批准应用于治疗阿尔茨海默症及良性记忆障碍等症。石杉碱甲在中老年记忆减退和各种类型痴呆的治疗方面的疗效已被国内大量的临床研究所证实。

啮齿类动物的药物动力学研究表明，大鼠口服或静脉注射³H-石杉碱甲后的药物动力学为开放型二房室模型。口服石杉碱甲吸收迅速而完全，生物利用度为96.9％，分布相半衰期为9.8分钟，主要通过尿液以原型及代谢产物形式排出体外。静脉注射³H-石杉碱甲24小时后，从尿中排出量为剂量的73％，24小时内放射性自粪便排出的量为剂量的2.8％。小鼠放射自显影的研究表明，³H-石杉碱甲分布在各个脑区，在皮层额顶叶、纹状体、海马及伏隔核脑区分布较为集中。健康青年志愿者药代动力学研究表明，口服石杉碱甲后吸收迅速，在体内分布广泛，以中等速度从体内消除，血浆浓度变化符合一室开放模型的一级动力学。

经专利检索，与石杉碱甲有关的普通制剂专利包括：石杉碱甲口腔崩解片(CN1568985)，石杉碱甲的静脉用注射液(CN101129329)，石杉碱甲滴丸(CN1493287)，石杉碱甲小丸制剂(CN101007002)等。

目前，常用的石杉碱甲口服制剂为普通的片剂或胶囊剂，临床运用过程中，石杉碱甲的普通制剂尚存在以下不足之处：①由于药物迅速起效，血药浓度迅速升高易导致用药不良反应(包括头晕、恶心、胃肠道不适、乏力等症状)，同时普通制剂药效维持时间短，临床上通常需要每日2次用药，血药浓度的波动较大，患者顺应性差；②本品为可逆性胆碱酯酶抑制剂，其用量存在个体间差异，为降低患者用药的不良反应，一般起始剂量应从小剂量开始，逐渐调整剂量，繁琐的剂量调整过程给临床用药带来了一定的不便；③对中度和重度的阿尔茨海默症患者的疗效欠佳；④普通的石杉碱甲的片剂或胶囊未考虑患者脑内乙酰胆碱酯酶在正常生理节律、睡眠以及学习记忆中的作用，存在设计缺陷。

中国专利CN101485640公开了一种石杉碱甲单层渗透泵控释片，包括：含有效剂量的石杉碱甲及药用辅料的片芯和包裹所述片芯的半透包衣膜，所述包衣膜设有一释药孔，其特征在于：所述片芯含石杉碱甲0.01％-1.0％，阻滞剂1.0％-10％，促渗剂1.0％-40％，所述包衣液中聚乙二醇6000与醋酸纤维素的重量比为(0.05～0.25)∶1，衣膜增重占片芯重量5％-25％。

中国专利CN101485639公开了一种石杉碱甲双层渗透泵控释片，包括：由含药层及推动层组成的双层片芯；以及包裹所述双层片芯的半透包衣膜，所述包衣膜在含药层一侧设有一释药小孔；所述片芯中含药层含有有效剂量的石杉碱甲、助悬剂、渗透压活性物质和药用辅料，所述推动层中含有膨胀剂、促渗剂、粘合剂；所述包衣膜含有作为增塑剂的聚乙二醇，包衣膜增重占片芯重量的8％至20％，包衣膜在含药层表面的释药孔孔径为0.2至2.0毫米。

中国专利CN101606917公开了一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释片，该缓释片含有片剂重量的20～50％的缓释材料羟丙甲基纤维素，羟丙甲基纤维素选用K4M、K15M和K100M中的两种或两种以上的组合，其中K4M和/或K15M，与K100M的重量比为3～50∶0～1。

中国专利CN1682719公开了一种含有石杉碱甲的肠溶包衣缓释片剂及其制备方法，它采用肠溶包衣技术来克服胃中较低pH值对骨架片中药物扩散的不良影响，避免人体胃液对以扩散方式释放的石杉碱甲骨架片的不良影响，来保证药物实现稳定、缓慢、完全的释放。该缓释片剂中含有的活性药物成分为可逆性胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，骨架缓释层外包有一层肠溶性的高分子薄膜衣层。药物活性成分还可以是制剂上可以接受的石杉碱甲的各种酸的盐。每片中活性药物成分中石杉碱甲的含量为10～500μg。

中国专利CN1751683公开了石杉碱甲及其衍生物或其盐的骨架型缓释片及其制备工艺，具体涉及石杉碱甲及其衍生物的药物新制剂，该缓释片含有效量的石杉碱甲及其衍生物或其盐、占片剂重量20-90％的亲水性凝胶骨架缓释材料和占片剂重量5-75％的填充剂，克服了现有缓释技术中突释较为严重的缺陷，能够保持活性成分石杉碱甲及其衍生物或其盐持续平稳的释放，使体内12小时保持一定的血药浓度，真正达到了12小时的缓释效果，具有生物利用度高、疗效好，副作用低的特点，且制备工艺简单。

中国专利CN101485640、CN101485639、CN101606917、CN1682719、CN1751683通过渗透泵片、亲水凝胶骨架片、肠溶包衣缓释片等缓、控释制剂手段，实现了活性成分石杉碱甲的延时或长效释放。但是，上述专利中的制剂在实现长效释放的同时，却无法实现药物的迅速起效；有研究显示，乙酰胆碱是对动物的觉醒和警觉状态起作用的五种神经递质之一，突触乙酰胆碱水平存在生理节律；乙酰胆碱水平的增加与自发活动呈现正相关，在清醒的时候乙酰胆碱维持在相对较高的水平，在睡眠的时候乙酰胆碱在相对较低的水平。上述专利均未能充分考虑脑内胆碱酯酶水平的生理节律性，无法实现药效的最优化设计，存在缺陷。

研究数据提示，慢波睡眠阶段的低水平乙酰胆碱与记忆的巩固密切相关。大脑通过调节乙酰胆碱的水平调节记忆信息在皮层—海马之间的传递。在清醒的时候信息通过新皮层传递到海马，在海马区域信息进行编码再传递到皮层区域。在记忆形成的早期阶段，海马区域维持较高水平的乙酰胆碱水平，抑制了海马—皮层之间的传递回路，以减少以往储存的记忆信息对新信息的干扰。相反的，在记忆形成的晚期(相对应于慢波睡眠阶段)，脑内的低水平乙酰胆碱则有利于海马—皮层之间的传递，促进记忆信息的储存。相比于正常个体的正常节律，阿尔茨海默症患者出现了自发活动紊乱的现象，患者昼夜活动的节律分界不明显，相当一部分患者在白天出现睡眠症状而在夜晚无法入睡，出现间断性睡眠。研究者认为，阿尔茨海默症患者出现的睡眠异常与其认知功能衰退尤其是工作记忆的衰退有关。

可见，为了使石杉碱甲可以更好地发挥药效，减少用药后的不良反应，增加患者服药的顺应性，需要在充分考虑脑内胆碱酯酶水平生理节律性的基础上，合理地选择和优化药物的释放行为，使药物发挥最大的功效。

发明内容

本发明的首要目的是针对石杉碱甲的理化性质、稳定性和生物学性质，根据阿尔茨海默症患者临床的治疗需要和用药顺应性的需求，在充分考虑患者脑内胆碱酯酶水平的生理节律性的基础上，设计并提供一种具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，在预定的时间段内，其体内外释药行为可以按照两相释放分布，其中第一相为速释相，第二相为缓释相。

本发明另一目的是提供该具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂的处方及制备方法。

本发明提供了一种含石杉碱甲及其衍生物或其盐的控释制剂，其特征在于所述的石杉碱甲控释制剂具有双相释药行为，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，其释放行为按照两相释放分布，其中第一相为速释相，第二相为缓释相；基于该制剂中药物活性成分的总重，所述的速释相含有5wt％～50wt％的药物活性成分，缓释相含有50wt％～95wt％的药物活性成分；所述药物活性成分为石杉碱甲及其衍生物或其盐。

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，速释相的设计可以很好地保证初期药物的迅速释放，满足药物迅速起效的需求，快速达到治疗浓度；缓释相的设计又可以保证后期活性成分的平稳释放，确保在活动水平较高的白天活性成分持续释放，改善阿尔茨海默症患者的记忆、认知和行为功能，而在活动水平较低的夜间，血浆药物浓度可以进行相应的调整，减少耐药性的发生。

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，其特征在于，所述的体外两相释放是根据中国药典2010版的规定，在37℃的0.1M的盐酸溶液中，在速率为50rpm或75rpm的搅拌下，用桨法或篮法释放度测定装置测定的。

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，其特征在于，速释相中的药物活性成分，按照中国药典2010版溶出度测定法的要求，在符合漏槽条件的释放介质中，优选30分钟内有超过90wt％的分配到速释相中的药物活性成分释放，更优选15分钟内有超过90wt％的分配到速释相中的药物活性成分释放。

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，其特征在于，按照中国药典释放度测定法的要求，在符合漏槽条件的释放介质中，所述缓释相中药物活性成分释放90wt％以上的时间为5～15小时。

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，其特征在于，缓释相中的药物活性成分的释放行为符合零级、一级、Higuchi或Ritger-Peppas释药模型，优选为零级释药。

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，其特征在于，含有0.05mg～4mg的药物活性成分石杉碱甲及其衍生物或其盐。石杉碱甲控释制剂中的药物活性成分的总重是速释相和缓释相中药物活性成分重量的总和。根据药物的规格和治疗的需求，本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，速释相中的药物占药物活性成分总重的比例为5wt％～50wt％，优选为10wt％～45wt％，更优选为15wt％～40wt％。

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，其特征在于，速释相和缓释相的实施载体，选自胶囊剂、片剂、双层片、多层片、包衣片及其任意形式的组合。

具体而言，本发明所述的速释相是一种含有速释剂量药物活性成分的速释载体，所述的速释相优选但不限于速释片、速释丸、片剂中的速释基质、包裹于片剂或丸芯外的速释包衣层、结合到双层片中的速释层基质及其任意形式的组合。

相应地，本发明所述的缓释相是一种含有缓释剂量药物活性成分的缓释载体，所述的缓释相优选但不限于缓释片、缓释丸、片剂中的缓释基质、片剂或丸芯中的缓释载体、结合到双层片中的缓释层基质及其任意形式的组合。

在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂可为胶囊剂，其中，所述速释相可包含药物活性成分、稀释剂和其他辅料；所述缓释相可包含药物活性成分、缓释骨架基质、稀释剂和其他辅料。

在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂可为片剂，其中，所述速释相可包含药物活性成分、稀释剂和其他辅料；所述缓释相可包含药物活性成分、缓释骨架基质、稀释剂和其他辅料。

在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂可为双层片、多层片或包芯片，其中，所述速释相可包含药物活性成分、薄膜包衣材料、抗粘剂、稀释剂和其他辅料；所述缓释相可包含药物活性成分、亲水性聚合物、稀释剂和其他辅料。

在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂可为单层渗透泵控释片和速释包衣层组成的包衣片，其中，所述单层渗透泵控释片包括片芯以及包裹所述片芯的控释衣膜，所述片芯可包含药物活性成分、亲水性聚合物、渗透压促进剂和其他辅料；所述速释包衣层可包含药物活性成分、薄膜包衣材料、稀释剂、抗粘剂和其他辅料。

在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂可为双层渗透泵控释片和速释包衣层组成的包衣片；其中，所述双层渗透泵控释片包括含药层和助推层组成的双层片芯以及包裹所述双层片芯的控释衣膜，其中，所述含药层包含药物活性成分、亲水性聚合物、渗透压促进剂和其他辅料；所述助推层包含促渗透聚合物、渗透压促进剂和其他辅料；所述速释包衣层可包含药物活性成分、薄膜包衣材料、稀释剂、抗粘剂和其他辅料。

在本发明的一个实施方式中，所述具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂可为具有速释包衣层的缓释片；其中，所述缓释相可包含药物活性成分、亲水性聚合物、稀释剂和其他辅料；所述速释包衣层可包含药物活性成分、薄膜包衣材料、稀释剂、抗粘剂和其他辅料。

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂中，在上述实施方式中，所述药物活性成分为石杉碱甲及其衍生物或其盐。

所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或多种。

所述的其他辅料，包括润滑剂、着色剂、粘合剂、致孔剂、增塑剂中的一种或者多种；所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或多种。所述的粘合剂为选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、玉米淀粉、明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的致孔剂选自聚乙二醇类、甘油、聚维酮、共聚维酮、丙二醇、水溶性无机盐中的一种或多种；所述的增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的一种或多种。

空白丸芯可作为制备速释丸或缓释丸的组分，所述的空白丸芯选自微晶纤维素、蔗糖，以及它们的混合物。

所述的缓释骨架基质，选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯，以及它们的混合物。所述的丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸酯共聚物(如EudragitL100-55，EudragitL30D-55，EudragitNE30D，EudragitRL30D，EudragitRS30D)，氨基甲基丙烯酸共聚物，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，琥珀酸乙酸羟甲基纤维素，琥珀酸乙酸羟丙甲基纤维素中的一种或多种。

所述的缓释衣膜或控释衣膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯中的一种或多种。

所述的薄膜包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮中的一种或多种。

所述的渗透压促进剂可采用氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖中的一种或多种。

所述亲水性聚合物为选自聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲壳素中的一种或多种。

所述的促渗透聚合物为选自聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮中的一种或多种。

所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯，以及它们的混合物。

防潮衣由防潮衣组合物经包衣制成。所述防潮衣层组合物包含用于形成防潮衣的包衣粉、以及非必需的选自着色剂、增塑剂、遮光剂、抗粘剂等材料中的一种或者几种，它们的用量均为本领域技术人员的常规选择。所述的用于形成防潮衣的包衣粉为本领域技术人员的常规选择，包括市售产品欧巴代、色缤兰和其他可以形成所述的防潮衣的包衣粉。

为了更好地理解上述发明，下文的叙述是对于本发明的详细说明，对本发明的范围不构成任何限制：

1.胶囊剂

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂之一的胶囊剂可以通过以下方式，实现本发明所述的双相释药行为。

(1)含有速释丸和缓释丸的胶囊

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂中，在本实施方式中所述的速释相为速释丸，所述的缓释相为缓释丸；基于药物活性成分的总重，所述速释相含有5wt％～50wt％的药物活性成分；所述的药物活性成分总重为0.05mg～4mg。

①湿法制粒法制备含有速释丸和缓释丸的胶囊

所述的含有速释丸和缓释丸的胶囊组成上包括：胶囊壳、速释丸以及缓释丸。

将药物活性成分和稀释剂以及其他辅料等，通过湿法制粒、挤出滚圆等本领域技术人员所熟知的常规方法制备速释丸。其中，基于速释丸的总重，所述速释丸包含0.005～4重量％的药物活性成分，50～98重量％的稀释剂，以及1～46重量％的其他辅料。

将药物活性成分、缓释骨架基质、稀释剂以及其他辅料等，通过湿法制粒、挤出滚圆等本领域技术人员所熟知的常规方法制备缓释丸。基于缓释丸的总重，所述缓释丸包含0.01～5重量％的药物活性成分、2～50重量％的缓释骨架基质、40～80重量％的稀释剂、0.1～15重量％的其他辅料。

称取上述制备好的速释丸和缓释丸，混合均匀，进行胶囊灌装；基于胶囊中药物活性成分的总重，所述的速释丸中含有5wt％～50wt％的药物活性成分。

②流化床包衣法制备含有速释丸和缓释丸的胶囊

所述的含有速释丸和缓释丸的胶囊组成上包括：胶囊壳、速释丸以及缓释丸。

所述的速释丸，在结构组成上由内至外包括：空白丸芯和速释包衣层；所述的速释丸可通过流化床包衣载药的方式，将药物活性成分、稀释剂、薄膜包衣材料、抗粘剂和其他辅料分散或溶解在包衣溶剂中，包载于空白丸芯上，形成所述的速释丸。基于速释包衣层的总重，所述的速释包衣层包含0.01～25重量％的药物活性成分，10～70重量％薄膜包衣材料，1～30重量％的抗粘剂，0～70重量％的稀释剂，以及0～10重量％的其他辅料。

所述的缓释丸可通过流化床包衣载药的方式，在速释丸芯外包缓释衣膜材料；基于缓释衣膜的总重，致孔剂在所述的缓释衣膜中比例为0～30重量％。

称取上述制备好的速释丸和缓释丸，混合均匀，进行胶囊灌装；基于胶囊中药物活性成分的总重，所述的速释丸含有5wt％～50wt％的药物活性成分。

(2)含有速释包衣层的缓释颗粒制备的胶囊

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂中，在本实施方式中所述的速释相为速释包衣层，所述的缓释相为缓释丸；基于药物活性成分的总重，所述速释相含有5wt％～50wt％的药物活性成分；所述的药物活性成分总重为0.05mg～4mg。

所述的含有速释包衣层的缓释颗粒，在结构组成上由内至外包括：速释丸、缓释衣膜以及速释包衣层；其中，所述的速释丸的制备以及缓释衣膜的包被和组成已在上文进行了描述；所述的速释包衣层可通过流化床包衣载药的方式，将药物活性成分、稀释剂、薄膜包衣材料和其他辅料分散或溶解在包衣溶剂中，包载于制备好的缓释丸上，形成所述的含有速释包衣层的缓释颗粒；基于速释包衣层的总重，所述的速释包衣层包含0.01～25重量％的药物活性成分，10～70重量％薄膜包衣材料，1～30重量％的抗粘剂，0～70重量％的稀释剂，以及0～10重量％的其他辅料。

称取上述制备好的含有速释包衣层的缓释小丸，进行胶囊灌装；基于胶囊中药物活性成分的总重，所述的速释包衣层含有5wt％～50wt％的药物活性成分。

(3)含有速释片和缓释片组成的胶囊

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂中，在本实施方式中所述的速释相为速释片，所述的缓释相为缓释片；基于药物活性成分的总重，所述速释相含有5wt％～50wt％的药物活性成分；所述的药物活性成分总重为0.05mg～4mg。

所述的速释片可通过将药物活性成分、稀释剂以及其他辅料的混合物，湿法制粒或直接压片制备。本领域中的任何技术人员均熟知对这些功能性辅料及稀释剂的选择。其中，基于速释片的总重，所述速释片包含0.005～4重量％的药物活性成分，50～98重量％的稀释剂，以及1～46重量％的其他辅料。

通过将药物活性成分、缓释骨架基质、稀释剂以及其他辅料等，通过湿法制粒或直接压片等本领域技术人员所熟知的常规方法制备骨架型缓释片；其中，基于缓释片的总重，所述缓释片包含0.01～5重量％的药物活性成分、2～50重量％的缓释骨架基质、40～80重量％的稀释剂、0.1～15重量％的其他辅料。

也可以通过流化床、高效包衣锅等本领域工作人员熟知的包衣方式，对含有药物活性成分的速释片进行包衣，在片芯外包被缓释衣膜材料，形成所述的缓释片。

称取上述制备好的速释片和缓释片，混合均匀，进行胶囊灌装；基于胶囊中药物活性成分的总重，所述的速释丸含有5wt％～50wt％的药物活性成分。

2.片剂

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂之一的片剂，可以通过以下方式，实现本发明所述的释药行为。

(1)由速释基质和缓释丸组成的片剂

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂中，在本实施方式中所述的速释相为速释基质，所述的缓释相为缓释丸；基于药物活性成分的总重，所述速释相含有5wt％～50wt％的药物活性成分；所述的药物活性成分总重为0.05mg～4mg。

所述的速释基质和缓释丸组成的片剂，在结构组成上包括速释基质和缓释丸；所述的速释基质可通过将药物活性成分、稀释剂以及其他辅料的充分混合或经过湿法制粒制备而成。其中，基于速释基质的总重，所述速释基质包含0.005～4重量％的药物活性成分，50～98重量％的稀释剂，以及1～46重量％的其他辅料。

所述的缓释丸与上文中的缓释丸制备方法一致；最后，将所述的速释基质和缓释丸，按照活性成分的规格比例混合均匀，再通过带有特殊搅拌功能的压片机，压制成片剂。基于片剂中药物活性成分的总重，所述的速释基质中含有5wt％～50wt％的药物活性成分。

(2)由速释基质和缓释基质组成的片剂

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂中，在本实施方式中所述的速释相为速释基质，所述的缓释相为缓释基质；基于药物活性成分的总重，所述速释相含有5wt％～50wt％的药物活性成分；所述的药物活性成分总重为0.05mg～4mg。

所述的速释基质和缓释基质组成的片剂，在结构组成上包括速释基质和缓释基质；本发明所述的速释基质可通过将药物活性成分、稀释剂以及其他辅料的充分混合或经过湿法制粒制备而成；其中，基于速释基质的总重，所述速释基质包含0.005～4重量％的药物活性成分，50～98重量％的稀释剂，以及1～46重量％的其他辅料。

所述的缓释基质通过将药物活性成分、缓释骨架基质、稀释剂以及其他辅料等，通过湿法制粒等本领域技术人员所熟知的常规方法制备成缓释基质。基于缓释基质的总重，所述缓释基质包含0.01～5重量％的药物活性成分、2～50重量％的缓释骨架基质、40～80重量％的稀释剂、0.1～15重量％的其他辅料。

最后，将所述的速释基质和缓释基质，按照所需活性成分的规格比例混合均匀，压制成片剂。基于片剂中药物活性成分的总重，所述的速释基质中含有5wt％～50wt％的药物活性成分。

3.双层片、多层片或包芯片

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂中，在本实施方式中所述的速释相为速释层，所述的缓释相为缓释层；基于药物活性成分的总重，所述速释相含有5wt％～50wt％的药物活性成分；所述的药物活性成分总重为0.05mg～4mg。

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂之一的双层片、多层片或包芯片可以通过以下方式，实现本发明所述的释药行为。

所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂的双层片或包芯片，包含速释基质和缓释基质，分别作为双层片或包芯片的两层中的速释层和缓释层；其中的速释基质可通过将药物活性成分、稀释剂以及其他辅料充分混合或经过湿法制粒制备而成；其中，基于速释层的总重，所述速释基质包含0.005～4重量％的药物活性成分，50～98重量％的稀释剂，以及1～46重量％的其他辅料。

缓释基质可通过将药物活性成分、缓释骨架基质、稀释剂以及其他辅料等，通过湿法制粒等本领域技术人员所熟知的常规方法制备而成；基于缓释层的总重，所述缓释层包含0.01～5重量％的药物活性成分、2～50重量％的缓释骨架基质、40～80重量％的稀释剂、0.1～15重量％的其他辅料。

最后，将所述的速释基质和缓释基质，分别加入压片机的料斗中，压制成双层片或包芯片。基于片剂中药物活性成分的总重，所述的速释基质中含有5wt％～50wt％的药物活性成分。

所述的具有双相释药行为的石杉碱甲多层片，包含速释基质、缓释基质和/或空白基质，可以将速释基质或缓释基质，分成两层，也可以增加不含活性成分的空白基质层；最后，将所述的速释基质和缓释基质和/或空白基质，分别加入压片机的料斗中，压制成多层片。

4.包衣片

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂之一的包衣片可以通过以下方式，实现本发明所述的释药行为。

(1)具有速释包衣层的渗透泵片

渗透泵控释片是一种基于渗透作用的口服控释药物传递系统，也是目前为止较为常用的一种缓/控释制剂制备的通用技术。美国专利3,845,770，3,916,899，3,995,631，4,008,719，4,160,020，4,034,758，4,327,725，4,578,075，4,681,583，4,783,337，5,019,397，5,156,850等详细描述了渗透泵控释技术，这些专利文献通过参考在此引入。渗透泵控释制剂通常具有如下的优点：①具有预设的释药动力学行为特征；②受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响小，具有较好的体内外相关性；③避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象；④减少服药次数，提高病人的顺应性。

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂中，在本实施方式中所述的速释相为速释层，所述的缓释相为渗透泵片；基于药物活性成分的总重，所述速释相含有5wt％～50wt％的药物活性成分；所述的药物活性成分总重为0.05mg～4mg。

所述的具有速释包衣层的渗透泵片，在结构组成上由渗透泵片和速释衣层组成，在此基础上可再加防潮衣层；可以通过在渗透泵控释片外包被速释衣层形成具有速释包衣层的渗透泵片，所述的渗透泵控释片可以是单层渗透泵控释片、双层渗透泵控释片或多层渗透泵控释片。

所述的单层渗透泵控释片，在结构组成上由单层片芯和具有释药孔的控释衣膜组成。可以通过将处方量的药物活性成分、亲水性聚合物、渗透压促进剂以及其他辅料，混合均匀后制粒，压制单层片芯；采用本领域技术人员所熟知的悬浮包衣法，在片芯外包被控释衣膜材料；采用激光打孔机进行打孔，形成所述的单层渗透泵控释片。

所述的单层渗透泵控释片中，基于单层片芯的总重，所述单层片芯包含0.005～5重量％的药物活性成分、25～85重量％的亲水性聚合物、10～70重量％的渗透压促进剂，以及0.2～5重量％的其他辅料。基于缓释衣膜的总重，致孔剂在所述的缓释衣膜中比例为0～30重量％。基于单层渗透泵控释片的总重，所述控释衣膜增重为单层渗透泵控释片的3～30重量％。

所述的双层渗透泵控释片，在结构组成上包含含药层和助推层组成的片芯和具有释药孔的控释衣膜。所述的双层渗透泵控释片的制备可以通过将药物活性成分、亲水性聚合物、渗透压促进剂以及其他辅料，混合均匀后，制备含药层颗粒；将促渗透聚合物、渗透压促进剂和其他辅料，混合均匀后，制备助推层颗粒；将含药层和助推层分别加入双层压片机，压制双层片芯；采用本领域技术人员所熟知的悬浮包衣法，在片芯外包被控释衣膜材料；采用激光打孔机进行打孔，形成所述的双层渗透泵控释片。

所述的双层渗透泵控释片中，基于含药层的总重，所述含药层包含0.005～3重量％的药物活性成分、70～99.5重量％的亲水性聚合物、以及0.2～30重量％的其他辅料；基于助推层的总重，所述助推层包含45～75重量％的促渗透聚合物和15～50重量％的渗透压促进剂，以及3～10重量％的其他辅料；基于缓释衣膜的总重，致孔剂在所述的缓释衣膜中比例为0～30重量％。基于双层渗透泵控释片的总重，所述缓释衣膜增重为双层渗透泵控释片的3～30重量％。

所述的速释衣层可用于提供本发明所述双相释药行为中速释相释放；所述速释包衣层包含药物活性成分、薄膜包衣材料、抗粘剂、稀释剂和其他辅料。所述的速释包衣层可通过本领域中技术人员所熟知的高效包衣载药的方式，将药物活性成分、薄膜包衣材料、抗粘剂、稀释剂和其他辅料分散或溶解在包衣溶剂中，包载于制备好的渗透泵片上，形成所述的具有速释包衣层的渗透泵片；其中，基于速释衣层的总重，所述速释衣层包含0.01～25重量％的药物活性成分，10～70重量％薄膜包衣材料，1～30重量％的抗粘剂，0～70重量％的稀释剂，以及0～10重量％的其他辅料。

所述防潮衣层是非必需的。其制备方法为本领域中技术人员的常规选择，作为一个实例，可通过将防潮衣层组合物溶解在适宜的溶剂中制成防潮衣层包衣液，再对根据本发明制备的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂进行包衣、干燥后形成。

(2)具有速释包衣层的缓释片

本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂中，在本实施方式中所述的速释相为速释层，所述的缓释相为缓释片；基于药物活性成分的总重，所述速释相含有5wt％～50wt％的药物活性成分；所述的药物活性成分总重为0.05mg～4mg。

所述的具有速释包衣层的缓释片，在结构组成上由缓释片和速释衣层组成；所述的缓释片可用于提供本发明所述双相释药行为中缓释相的释放；可通过将药物活性成分、亲水性聚合物、稀释剂以及其他辅料等，通过本领域技术人员所熟知的常规方法湿法制粒后压片或混合均匀后采用直接压片制备缓释片(缓释相)。基于缓释片的总重，所述缓释片包含0.01～5重量％的药物活性成分、2～50重量％的亲水性聚合物、40～80重量％的稀释剂、0.1～15重量％的其他辅料。

所述的速释衣层可用于提供本发明所述双相释药行为中速释相释放；所述速释包衣层包含药物活性成分、薄膜包衣材料、抗粘剂、稀释剂和其他辅料。所述的速释包衣层可通过本领域中技术人员所熟知的高效包衣载药的方式，将药物活性成分、薄膜包衣材料、抗粘剂、稀释剂和其他辅料分散或溶解在包衣溶剂中，包载于制备好的渗透泵片上，形成所述的具有速释包衣层的渗透泵片；其中，基于速释衣层的总重，所述速释衣层包含0.01～25重量％的药物活性成分，10～70重量％薄膜包衣材料，1～30重量％的抗粘剂，0～70重量％的稀释剂，以及0～10重量％的其他辅料。

有益效果

我们通过对石杉碱甲的理化性质、稳定性和生物学性质的研究，根据临床的治疗需要和患者用药的顺应性的需求，在充分考虑患者脑内胆碱酯酶水平的生理节律性的基础上，设计了一种具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，具有如下优点：

1.与普通的速释制剂相比

①可实现药物的长效释放，药效持久，血药浓度的波动小，减少了患者用药的不良反应；

②可提高单次给药剂量，减少了普通制剂用药过程中，剂量调整的繁琐过程，更加方便临床用药；

③胃肠道刺激性小，患者顺应性良好；

2.与普通的缓释制剂相比

①具有双相释药行为，更好地符合脑内胆碱酯酶水平的生理节律性，可以在需要的生理周期内(白天)持续释放，改善患者的记忆、认知和行为功能，而在活动水平较低的夜间，血浆药物浓度可以进行相应的调整，减少耐药性的发生；

②速释相的设计保证了药物服用后可以迅速起效，达到治疗浓度，缓释相的设计又可以保证后期活性成分的平稳释放，保持相对恒定的血药浓度，减少由于血药浓度过高导致的不良反应；

③每天只需服用一次，更适合中度和重度的阿尔茨海默症患者长期用药；

可见，本制剂的有益效果是基于本发明所述的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂的释药行为的优点体现的，具体表现为：

(1)具有双相释药行为，血药浓度变化与体内胆碱酯酶水平相匹配，速释相的设计，可以保证药物服用后迅速起效；缓释相的设计，则可使药物在需要的生理周期内(白天)持续释放，提高患者的记忆、认知和行为功能，而在活动水平较低的夜间，血浆药物浓度可以进行相应的调整；

(2)可提高给药剂量，免去了剂量调整的繁琐过程，每天只需服用一次，胃肠刺激性小，患者顺应性好；

(3)血药浓度更加平稳，不良反应少，用药更加安全，更适合中度和重度的阿尔茨海默症患者长期用药。

通过以下结合附图对实施方式的描述，本发明另外的目的、优势及新颖特征对本领域技术人员将变得显而易见，或通过本发明的实践领会到。

附图说明

图1为含有速释丸和缓释丸的胶囊示意图；

图2为由若干个含速释包衣层的缓释颗粒制备的胶囊示意图；

图3为含有速释片和缓释片组成的胶囊示意图；

图4为由速释基质和缓释丸组成的片剂示意图；

图5为具有双相释药行为的石杉碱甲双层片或包芯片示意图；

图6为具有双相释药行为的石杉碱甲控释包衣片示意图；

图7为具有双相释药行为的石杉碱甲控释片体外释药曲线；

图8为石杉碱甲胶囊和双相释药石杉碱甲制剂在Beagle犬的体内血药浓度曲线；

图9为不同的石杉碱甲制剂对Beagle犬红细胞胆碱酯酶的抑制作用。

具体实施方式

以下实施例一般性地记载了本发明示例性制剂及其制备方法，除非另有指明，所有的百分比均为重量百分比。以下实施例是对本发明的具体说明，而不应该认为是对本发明范围的限制。

实施例1：含有速释丸和缓释丸的胶囊

①速释丸

②缓释丸

Ⅰ)载药丸芯

Ⅱ)包缓释衣

制备方法如下：

速释丸：将石杉碱甲与乳糖、羟丙甲纤维素E5，溶解或分散于水溶液中，配制成载药溶液，采用流化床包衣的方式，喷入处方量的微晶纤维素丸芯上，作为速释丸。

缓释丸：首先，将石杉碱甲与乳糖、羟丙甲纤维素E5，溶解或分散于水溶液中，配制成载药溶液，采用流化床包衣的方式，喷入处方量的微晶纤维素丸芯上，作为载药丸芯；将乙基纤维素和聚乙二醇4000分别溶解在适量的乙醇及水中，混匀，作为缓释衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到载药丸芯上，制成缓释丸。

胶囊灌装：将上述制备完成的速释丸和缓释丸按照处方量、充分混匀后，进行胶囊灌装。

释放度测定

按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)装置测量根据本发明制备的具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂的药物释放特征，具体步骤如下：

取本品，以0.1mol/L盐酸溶液500ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经0.5h、2h、4h、6h、8h、12h时，取溶液5ml，离心(8000rpm，15min)，同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取上清液作为供试品溶液。

另取石杉碱甲对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml约含石杉碱甲0.4μg的溶液，同法测定。

通过高效液相色谱方法测定各时间点释放的药物，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用等度洗脱的方式，以甲醇-醋酸铵缓冲液(45:55)为流动相，检测波长310nm。精密量取上述对照品和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的累积释放量。

释放曲线见图7。

实施例2：含速释包衣层的缓释颗粒制备的胶囊

①载药丸芯

②包缓释衣

③包速释衣

制备方法如下：

载药：首先，将石杉碱甲与乳糖、羟丙甲纤维素E5，溶解或分散于水溶液中，配制成载药溶液，采用流化床包衣的方式，喷入处方量的蔗糖丸芯上，作为载药丸芯；

包缓释衣：将乙基纤维素和聚乙二醇4000分别溶解在适量的乙醇及水中，混匀，作为缓释衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到载药丸芯上，制成缓释丸。

包速释衣：将石杉碱甲和羟丙纤维素SSL、乳糖、滑石粉，分别分散于50％的乙醇溶液中，混匀，作为速释衣包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到缓释丸上，制成含有速释包衣层的缓释颗粒。

胶囊灌装：将上述制备完成的含有速释包衣层的缓释颗粒，按照处方量进行胶囊灌装。

释放曲线见图7。

实施例3：含有速释片和缓释片组成的胶囊

①速释片

②缓释片

制备方法如下：

速释片：将石杉碱甲与预胶化淀粉、微晶纤维素，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入10％聚维酮K30水溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为石杉碱甲速释基质；按照处方量，压制成硬度适宜的速释片。

缓释片：将石杉碱甲与乳糖、聚氧乙烯WSR301，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入10％聚维酮K30水溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为石杉碱甲缓释基质；按照处方量，压制成硬度适宜的缓释片。

胶囊灌装：将上述制备完成的速释片和缓释片按照处方量、组合，进行胶囊灌装。

释放曲线见图7。

实施例4：由速释基质和缓释丸组成的片剂

①速释基质

②缓释丸

Ⅰ)载药丸芯

Ⅱ)包缓释衣

制备方法如下：

速释基质：将石杉碱甲与甘露醇、微晶纤维素，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入10％聚维酮K30水溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为石杉碱甲速释基质。

缓释丸：首先，将石杉碱甲与乳糖、羟丙甲纤维素E5，溶解或分散于水溶液中，配制成载药溶液，采用流化床包衣的方式，喷入处方量的蔗糖丸芯上，作为载药丸芯；将丙烯酸树脂EudragitRL100、柠檬酸三乙酯、滑石粉分别分散于适量的乙醇溶液中，混匀，作为缓释衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到载药丸芯上，制成缓释丸。

压片：将上述制备完成的速释基质、缓释丸按照处方量混合均匀，压制成硬度适宜的片剂。

释放曲线见图7。

实施例5：由速释基质和缓释基质组成的片剂

①速释基质

②缓释基质

制备方法如下：

速释基质：将石杉碱甲与甘露醇、微晶纤维素，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入10％聚维酮K30水溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为石杉碱甲速释基质。

缓释基质：将石杉碱甲与乳糖、羟丙纤维素、单硬脂酸甘油酯，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入10％EudrgitRL100乙醇溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为石杉碱甲缓释基质。

压片：将上述制备完成的速释基质、缓释基质颗粒按照处方量混合均匀，压制成硬度适宜的片剂。

释放曲线见图7。

实施例6：速释基质和缓释基质组成的双层片或包芯片

①速释基质

②缓释基质

制备方法如下：

速释基质：将石杉碱甲与乳糖、微晶纤维素，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入10％聚维酮K30水溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为石杉碱甲速释基质。

缓释基质：将石杉碱甲与乳糖、羟丙甲纤维素K100M、聚氧乙烯N750，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入10％聚维酮K30水溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为石杉碱甲缓释基质。

压片：将上述制备完成的速释基质、缓释基质颗粒按照处方量，采用双层压片机压制成硬度适宜的双层片或包芯片。

释放曲线见图7。

实施例7：双层渗透泵片和速释包衣层组成的包衣片

①含药层

②推进层

③半透衣膜

④包速释衣

⑤防潮衣膜

制备方法如下：

含药层的制备：将石杉碱甲与共聚维酮S630、氧化铁黄，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入95％的乙醇－水溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

推进层的制备：将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素K15M、氯化钠、共聚维酮S630和氧化铁红，混合均匀后，加入流化床，喷入95％的乙醇－水溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，随后，加入硬脂酸镁，混匀，备用；

双层片的压制：将上述制备完成的含药层、推进层颗粒按照处方量，采用双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯；

包控释衣：将醋酸纤维素溶于丙酮溶液中，将聚乙二醇4000溶于水溶液中，两种溶液混合配制成半透膜包衣液；将上述检验合格的双层片芯，置高效包衣锅中，采用半透膜包衣液进行包衣；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

包衣片的打孔：采用激光打孔的方式，在片剂的含药层表面打成一个直径为0.9mm的释药孔；

包速释衣：按照速释衣处方配制速释衣包衣液，将上述打孔后的渗透泵片进行速释衣包衣；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

包防潮衣：将欧巴代包衣粉，溶于分散于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用防潮衣包衣溶液进行包衣；45℃条件下，干燥12小时，即得。

释放曲线见图7。

实施例7：单层渗透泵片和速释包衣层组成的包衣片

①片芯

②半透衣膜

③包速释衣

④防潮衣膜

制备方法如下：

片芯的制备：将石杉碱甲与聚维酮K30、氯化钠、氧化铁黄，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入95％的乙醇－水溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

压片：将上述制备完成的含药层颗粒按照处方量，采用压制成硬度适宜的片芯；

包控释衣：将醋酸纤维素溶于丙酮溶液中，将聚乙二醇4000溶于水溶液中，两种溶液混合配制成半透膜包衣液；将压制好的片芯置高效包衣锅中，采用半透膜包衣液进行包衣；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

包衣片的打孔：采用激光打孔的方式，在片剂的片芯打成一个直径为0.8mm的释药孔；

包速释衣：按照速释衣处方配制速释衣包衣液，将上述打孔后的渗透泵片进行速释衣包衣；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

包防潮衣：将欧巴代包衣粉，溶于分散于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用防潮衣包衣溶液进行包衣；45℃条件下，干燥12小时，即得。

释放曲线见图7。

实施例9：缓释片和速释包衣层组成的包衣片

③缓释片的制备

④速释包衣

制备方法如下：

石杉碱甲缓释片的制备：将石杉碱甲与乳糖、羟丙甲纤维素K4M、共聚维酮S630，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入95％的乙醇－水溶液制粒；干燥至水分含量小于3％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，然后压制成硬度适宜的缓释片片芯；

包速释衣：按照速释衣处方配制速释衣包衣液，将上述缓释片置高效包衣锅中进行速释衣包衣；45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

释放曲线见图7。

实施例10：

健康Beagle(比格)犬6只，随机分成两组，每组3只，进行单剂量、双周期、交叉自身对照试验，禁食12h，自由取水。第一组3只Beagle犬给予参比制剂(普通胶囊，0.2mg/粒/只)；第二组3只Beagle犬给予受试制剂(双相释药石杉碱甲控释片，实施例7处方，0.2mg/片/只)。一周洗脱期后，进行第二次试验，每只Beagle犬在服药前(0h)、服药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24h，分别采集前肢静脉血1.5ml，并立即将其转移到涂有肝素的离心管中，离心(3000rpm，5min)，分离出血浆，于-20℃条件下，冷冻保存。注意观察，并记录各只犬在试验期间的不良反应。

采用LC/MS/MS测定石杉碱甲在Beagle犬的体内血药浓度，结果见图8。

由图8的Beagle犬体内血药浓度-时间曲线可见，相对于普通胶囊，石杉碱甲控释片的血药浓度平稳，波动较小；本发明速释相的设计保证了药物服用后迅速的起效，达到治疗浓度；缓释相的设计保证了后期活性成分的平稳释放，减少了由于血药浓度过高导致的不良反应。

实施例11

健康Beagle犬，12只，雄性，随机分成四组，每组3只；测定服用不同石杉碱甲制剂对Beagle犬红细胞胆碱酯酶的作用，观察不同制剂的药效时程。具体分组如下：

第一组，给予市售石杉碱甲制剂(双益平，0.05mg/片，4片/只)；

第二组，给予石杉碱甲胶囊(0.2mg/粒/只)；

第三组，给予石杉碱甲速缓双释控释片(实施例7处方，0.2mg/片/只)；

第四组，给予石杉碱甲溶液(0.2mg/只)。

Beagle犬给药前禁食12h，自由取水。每只Beagle犬分别在服药前(0h)、服药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12和24小时，分别采集前肢静脉血1.5ml，用于进行红细胞进行胆碱酯酶活力测定(结果见图9)。同时，观察Beagle犬给予不同石杉碱甲制剂后的症状(包括分泌物、肌颤、呕吐及共济失调等)。

由图9的Beagle犬红细胞胆碱酯酶活力测定结果可见，相对于其他三种制剂，本发明制备的石杉碱甲速缓双释控释片，不但起效迅速，同时药效持久，胆碱酯酶的抑制活性超过12小时；相对于其他三种制剂，服用石杉碱甲速缓双释控释片的Beagle犬，基本未见明显不良反应。

Claims (4)

1.一种具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂，其特征在于：按照中国药典释放度测定法的要求，在预定的时间段内，在符合漏槽条件的释放介质中，所述石杉碱甲控释制剂按照两相释放分布，其中第一相为速释相，第二相为缓释相；其中，基于该制剂中药物活性成分的总重，所述速释相含有5wt％～50wt％的药物活性成分，

所述速释相在30分钟内释放其药物活性成分90wt％以上；所述缓释相在5～15小时内释放其药物活性成分的90wt％以上；

所述石杉碱甲控释制剂为:

(1)湿法制粒法制备的含有速释丸和缓释丸的胶囊剂，其中，基于速释丸的总重，所述速释丸包含0.005～4重量％的药物活性成分，50～98重量％的稀释剂，以及1～46重量％的其他辅料,基于缓释丸的总重，所述缓释丸包含0.01～5重量％的药物活性成分、2～50重量％的缓释骨架基质、40～80重量％的稀释剂、0.1～15重量％的其他辅料；

(2)流化床包衣法制备的含有速释丸和缓释丸的胶囊，其包括：胶囊壳、速释丸以及缓释丸，所述的速释丸，在结构组成上由内至外包括：空白丸芯和速释包衣层，所述的速释丸通过流化床包衣载药的方式，将药物活性成分、稀释剂、薄膜包衣材料、抗粘剂和其他辅料分散或溶解在包衣溶剂中，包载于空白丸芯上，形成所述的速释丸，基于速释包衣层的总重，所述的速释包衣层包含0.01～25重量％的药物活性成分，10～70重量％薄膜包衣材料，1～30重量％的抗粘剂，0～70重量％的稀释剂，以及0～10重量％的其他辅料，所述的缓释丸通过流化床包衣载药的方式，在速释丸芯外包缓释衣膜材料，基于缓释衣膜的总重，致孔剂在所述的缓释衣膜中比例为0～30重量％；

(3)在结构组成上由内至外包括速释丸、缓释衣膜以及速释包衣层的含有速释包衣层的缓释颗粒制备的胶囊剂，其中，所述的速释丸的制备以及缓释衣膜的包被和组成与上述(2)中相同，将药物活性成分、稀释剂、薄膜包衣材料和其他辅料分散或溶解在包衣溶剂中，包载于制备好的缓释丸上，形成所述的含有速释包衣层的缓释颗粒，基于速释包衣层的总重，所述的速释包衣层包含0.01～25重量％的药物活性成分，10～70重量％薄膜包衣材料，1～30重量％的抗粘剂，0～70重量％的稀释剂，以及0～10重量％的其他辅料；

(4)含有速释片和缓释片的胶囊剂，其中，基于速释片的总重，所述速释片包含0.005～4重量％的药物活性成分，50～98重量％的稀释剂，以及1～46重量％的其他辅料，基于缓释片的总重，所述缓释片包含0.01～5重量％的药物活性成分、2～50重量％的缓释骨架基质、40～80重量％的稀释剂、0.1～15重量％的其他辅料；

(5)由速释基质和缓释丸组成的片剂，其中，基于速释基质的总重，所述速释基质包含0.005～4重量％的药物活性成分，50～98重量％的稀释剂，以及1～46重量％的其他辅料，所述的缓释丸与上述(1)或(2)中的相同；

(6)由速释基质和缓释基质组成的片剂，其中，基于速释基质的总重，所述速释基质包含0.005～4重量％的药物活性成分，50～98重量％的稀释剂，以及1～46重量％的其他辅料，基于缓释基质的总重，所述缓释基质包含0.01～5重量％的药物活性成分、2～50重量％的缓释骨架基质、40～80重量％的稀释剂、0.1～15重量％的其他辅料；

(7)由速释基质和缓释基质组成的双层片或包芯片，其包含速释基质和缓释基质，分别作为双层片或包芯片的两层中的速释层和缓释层，其中，基于速释层的总重，所述速释基质包含0.005～4重量％的药物活性成分，50～98重量％的稀释剂，以及1～46重量％的其他辅料，基于缓释层的总重，所述缓释层包含0.01～5重量％的药物活性成分、2～50重量％的缓释骨架基质、40～80重量％的稀释剂、0.1～15重量％的其他辅料；

(8)由速释基质、缓释基质和/或空白基质组成的多层片，其中，所述的速释基质和缓释基质与(7)中相同；

(9)具有速释包衣层的渗透泵片，其在结构组成上包括渗透泵片和速释衣层，

其中，基于速释衣层的总重，所述速释衣层包含0.01～25重量％的药物活性成分，10～70重量％薄膜包衣材料，1～30重量％的抗粘剂，0～70重量％的稀释剂，以及0～10重量％的其他辅料，

所述渗透泵片包括：

(a)由单层片芯和具有释药孔的控释衣膜组成的单层渗透泵控释片，其在结构组成上由单层片芯和具有释药孔的控释衣膜组成，其中，基于单层片芯的总重，所述单层片芯包含0.005～5重量％的药物活性成分、25～85重量％的亲水性聚合物、10～70重量％的渗透压促进剂，以及0.2～5重量％的其他辅料，基于缓释衣膜的总重，致孔剂在所述的缓释衣膜中比例为0～30重量％，基于单层渗透泵控释片的总重，所述控释衣膜增重为单层渗透泵控释片的3～30重量％；

(b)在结构组成上包含含药层和助推层组成的片芯和具有释药孔的控释衣膜的双层渗透泵控释片，其在结构组成上包含含药层和助推层组成的片芯和具有释药孔的控释衣膜，其中，基于含药层的总重，所述含药层包含0.005～3重量％的药物活性成分、70～99.5重量％的亲水性聚合物、以及0.2～30重量％的其他辅料，基于助推层的总重，所述助推层包含45～75重量％的促渗透聚合物和15～50重量％的渗透压促进剂，以及3～10重量％的其他辅料，基于缓释衣膜的总重，致孔剂在所述的缓释衣膜中比例为0～30重量％，基于双层渗透泵控释片的总重，所述缓释衣膜增重为双层渗透泵控释片的3～30重量％；

或

(10)具有速释包衣层的缓释片，其中，基于缓释片的总重，所述缓释片包含0.01～5重量％的药物活性成分、2～50重量％的亲水性聚合物、40～80重量％的稀释剂、0.1～15重量％的其他辅料，基于速释衣层的总重，所述速释衣层包含0.01～25重量％的药物活性成分，10～70重量％薄膜包衣材料，1～30重量％的抗粘剂，0～70重量％的稀释剂，以及0～10重量％的其他辅料；

其中，所述药物活性成分为石杉碱甲或其盐。

2.根据权利要求1所述的石杉碱甲控释制剂，其特征在于：

所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的一种或多种；

所述其他辅料包括润滑剂、着色剂、粘合剂、致孔剂、增塑剂中的一种或者多种；

所述缓释骨架基质选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯中的一种或者多种；

所述的薄膜包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮中的一种或多种；

所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；

所述亲水性聚合物为选自聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲壳素中的一种或多种；

所述渗透压促进剂为选自氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖中的一种或多种；

所述促渗透聚合物为选自聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的石杉碱甲控释制剂，其特征在于：所述速释相在15分钟内释放其药物活性成分90wt％以上。

4.根据权利要求1所述的石杉碱甲控释制剂，其特征在于：所述石杉碱甲控释制剂含有0.05mg～4mg的药物活性成分。