CN101143140A - 单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂。本发明所要解决的技术问题在于提供一种有效血药浓度维持时间长又具有一个低5－ISMN血药浓度间期的定时速释缓释制剂。本发明中各结构层由内至外依次排列为：丸芯母核、第二剂量药物层、隔离层、缓释包衣层、第一剂量药物层、膨胀层、控释层。其各层重量百分比为：丸芯母核15－40％、第二剂量药物层0.3－5.7％、隔离层0－20％、缓释包衣层5－40％、第一剂量药物层0.7－13.4％、膨胀层5－30％、控释层5－40％。本发明结合了定时速释和缓释给药系统的特点，避免了耐药性且更精确地满足冠心病患者心绞痛治疗的临床需要。

Description

单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种定时速释缓释制剂，尤其涉及一种单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂。

背景技术

单硝酸异山梨酯(5-ISMN)是一种治疗冠心病心绞痛的常用药物，经多年临床使用，疗效确切。该药口服吸收后分布迅速，不需首过代谢而直接起作用，半衰期4-5小时，绝对生物利用度近100％。

冠心病患者在5-ISMN连续治疗过程中，会出现耐药性问题，表现为需不断增加原有药物剂量才能维持原治疗效果。研究发现，尽管人体易产生对5-ISMN的耐药性，但在经历一段无或低5-ISMN血药浓度间期后，耐药性可被很快逆转。因此，预防5-ISMN耐药性的唯一实用方法即是在每24小时内设置1个无5-ISMN或低5-ISMN血药浓度间期。研究表明：血管对5-ISMN产生耐药性与其血药浓度有关，300ug/ml以上可很快产生耐药性，较长时间低于100ug/ml，可避免耐药性。

临床研究表明，冠心病心绞痛多在入睡以后的夜间、凌晨及上午多发，其中夜间和凌晨发作又与睡眠过程中异相睡眠期及其持续时间的长短、以及该睡眠期心血管系统生理变化极为相关，且入睡后心绞痛发作的预后较白天发作更为严重、危险性更大，如卧位型心绞痛和变异型心绞痛等。

人体睡眠生理过程可分正相睡眠和异相睡眠，并反复交替转换，且越接近睡眠后期异相睡眠持续时间越长，而易导致心绞痛发作的心率加快和血压升高正是异相睡眠期人体的生理特征之一。

冠心病患者如果每天服用2次的普通5-ISMN片剂，则治疗顺应性较差，且由于5-ISMN长时间血药浓度过高易导致耐药性的产生，影响临床疗效。如果每日服用1次的缓释制剂(如中国专利申请200410030824.X“单硝酸异山梨酯缓释片”)，又难以完全维持在上述易发作时段内的有效血药浓度，容易引发危险。

中国专利“一种新型择时释药系统”(CN1385149A)、“口服药用脉冲释放剂型”(CN1284868C)是根据疾病时程治疗需要的定时释药给药系统。中国专利“择时缓释微丸及其制剂”(CN1682696A)、“新型口服择时控释系统”(CN1261533A)为定时缓释给药系统。美国专利US4871549“Time-controlledexplosion systems and processes for preparing the same”为定时速释给药系统，它采用崩解剂和控释层共同控制释药时滞。但是，这些一次释药制剂或二次释药制剂的技术方案对有效血药浓度的维持时限还是难以完全覆盖冠心病患者每天易发作时段或相当时间的低5-ISMN血药浓度间期的形成。

因此，如何通过药物制剂技术的改进达到以下目标，就具有十分重要的价值，即：根据异相睡眠期与心绞痛发作的相关性，每日仅服药一次，就能既维持患者在易发病时段所需的有效血药浓度、尤其是对患者入睡后异相睡眠期心绞痛易发作危险时段有效血药浓度的即时需求，又利于形成一个低5-ISMN血药浓度间期以避免耐药性，从而较现有技术更精确地满足冠心病心绞痛临床治疗需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种考虑异相睡眠期与心绞痛发作的相关性、有效血药浓度维持时间既能充分覆盖冠心病患者疾病易发作时段、又具有一个低5-ISMN血药浓度间期的定时速释缓释制剂。

为解决上述技术问题，本发明所采用技术方案的基本构思是：首先运用择时释药技术，在口服一定时间后进行第一剂量药物的快速释放，使血药浓度迅速达到有效水平，及时满足处于异相睡眠期患者对心绞痛发作防治的即时需要；随后利用缓释制剂T_max(达峰时间)长的特点使第二剂量药物的有效血药浓度维持时限得以延长，利于覆盖冠心病患者心绞痛易发作时段；另外，通过第一剂量药物释放的时滞控制，又有利于在24小时中创建一个不小于8小时的低5-ISMN血药浓度间期，避免耐药性的产生；从而精确地满足和提高冠心病临床治疗效果之目的。本发明药物每天晚上入睡前服用一次、每次1粒/片。

本发明5-ISMN定时速释缓释制剂包括如下七个基本结构层，其由外至内依次排列为控释层、膨胀层、第一剂量药物层、缓释包衣层、隔离层、第二剂量药物层、丸芯母核，其中2、3层可合并为一层，6、7层可通过挤出——抛圆制得骨架含药丸或4、5、6和7可以通过挤出——抛圆制得骨架缓释丸。

上述各结构层在本发明定时速释缓释制剂处方中的重量百分比为：控释层5-40％、膨胀层5-30％、第一剂量药物层0.7-13.4％、缓释包衣层5-40％、隔离层0-20％、第二剂量药物层0.3-5.7％、丸芯母核15-40％。

控释层由控释材料、增塑剂和抗粘剂组成。控释材料选自乙基纤维素(EC)(美国卡乐康公司的Surelease或FMC公司的Aquacoat)，或丙烯酸树酯(德国Rohm Pharma公司的Eudragit系列：RS30D、RL30、NE30D水分散体或RS100、RL100乙醇溶液)，或甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)；增塑剂选自癸二酸二丁酯(DBS)，或柠檬酸三丁酯(TBC)，或乙酰基柠檬酸三丁酯(ATBC)，或柠檬酸三乙酯(TEC)，或甘油醋酸酯，或邻苯二甲酸二乙酯，或聚乙二醇(PEG)，或聚丙二醇，或蓖麻油；抗粘剂主要是滑石粉，或用聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯(吐温80)乳化后的单硬脂酸甘油酯，或司盘。

膨胀层的膨胀材料选自低取代羟丙基纤维素，或羧甲基淀粉钠，或羧甲基纤维素钠，或交联聚维酮，或交联羧甲基纤维素钠，或羟丙基甲基纤维素，或羟丙基纤维素。

第一剂量药物层是将药物用粘合剂包裹在微丸上，然后再包裹膨胀材料；也可以药物与膨胀材料直接混合包裹在微丸上。粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或HPC，或EC，或HPMC。

缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、抗粘剂组成。缓释材料选自丙烯酸树酯(德国Rohm Pharma公司的Eudragit系例)；或乙基纤维素(EC)，或甲基纤维素(MC)、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)酞酸酯。增塑剂选自癸二酸二丁酯(DBS)，或柠檬酸三丁酯(TBC)，或乙酰基柠檬酸三丁酯(ATBC)，或柠檬酸三乙酯，或甘油醋酸酯，或邻苯二甲酸二乙酯，或聚乙二醇(PEG)，或聚丙二醇，或蓖麻油；抗粘剂主要是滑石粉，或单硬脂酸甘油酯，或司盘。

隔离层主要是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或乙基纤维素(EC)，或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

第二剂量药物层由药物与粘合剂组成，粘合剂主要是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或乙基纤维素(EC)，或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。第二剂量药物层既可以是由空白丸芯在粘合剂作用下包上第二剂量药物，也可以通过制粒或离心造粒或挤出一抛圆等工艺制得含药物微丸或颗粒。

丸芯母核材料可以是微晶纤维素，或淀粉，或蔗糖，或乳糖，或甘露醇，或葡萄糖，或糊精，或氨基酸，或氯化钠，或氯化钾，或山梨醇。

在本发明的定时速释缓释制剂中，控释材料与膨胀材料的结合，使第一剂量药物在口服后能获得一定释药时滞又快速释药，及时达到有效血药浓度；缓释包衣层又通过缓释材料控制第二剂量药物释放时滞的长短；隔离层的存在可防止本发明药物储存期间第二剂量药物向缓释包衣层渗透或与其相互作用，提高本发明药物的稳定性；丸芯母核为药物载体。

5-ISMN定时速释缓释制剂制备方法：

制备方法一：

1、将第二剂量药物溶解于粘合剂中，粘合剂浓度一般为1％-20％，喷到空白丸芯表面，取出载药微丸干燥、备用。或取制备空白丸芯的辅料和第二剂量药物混合均匀，过100目筛，用包衣锅、离心包衣造粒机或流化床制微丸。取出、烘干备用。

2、把隔离材料用蒸馏水溶剂溶解，配成浓度为1-20％的包衣液，将含药微丸置包衣锅或离心包衣造粒机或流化床中，喷入包衣液制成隔离衣微丸。

3、取缓释材料、增塑剂、抗粘剂用乙醇-水溶剂溶解，配成2％～15％浓度的包衣液，将含药微丸置包衣锅或离心包衣造粒机或流化床中，喷入包衣液制成缓释微丸。

4、在缓释微丸外面包上第一剂量药物，再将溶解在粘合剂中的膨胀材料喷于微丸表面。或将第一剂量药物和膨胀材料溶解于粘合剂中，直接喷于缓释微丸表面，备用。

5、将定时控释材料溶解，加入适当的增塑剂和抗粘剂溶解制成择时控释层包衣液，将包衣液喷于膨胀层的外面，取出，烘干。

6、在微丸外加包遮光层或色衣层或矫味层。

制备方法二：

1、把过100目筛的第二剂量药物及缓释材料按处方配比混匀，加适量蒸馏水作为润湿剂制备湿物料，经挤出机筛板(孔径0.7mm)挤出，棒状物料置滚圆机内调节转速和滚圆时间，使颗粒完全滚圆。取出微丸烘干，筛分出一定目间微丸进行粉体学和释放度的考察。

2、在缓释微丸外面包上速释层药物(第一剂量药物)，再将溶解在粘合剂中的膨胀材料喷于微丸表面。或将第一剂量药物和膨胀材料溶解于粘合剂中，直接喷于缓释微丸表面，备用。

3、将定时控释材料溶解，加入适当的增塑剂和致孔剂制成择时控释层包衣液，将包衣液喷于膨胀材料外面，取出，烘干。

4、可以选择地在微丸外加包遮光层或色衣层或矫味层。

在上述方法中，溶剂可从水溶液、乙醇溶液、丙酮溶液、无水乙醇溶液、或水分散体(美国卡乐康公司的Surelease或FMC公司的Aquacoat)中选择其一，或混合使用。

对于5-ISMN普通片，美国FDA推荐的给药方案是不对称时间间隔给药，即每天早晨8点和下午3点给受试者各服用一片，该方案体内血药浓度不稳定，谷峰浓度差值较大，治疗顺应性低。

对于5-ISMN缓释制剂，防治上午发作的心绞痛，如早上口服缓释制剂，由于其T_max(达峰时间)长、起效慢，难以满足该时段有效治疗对血药浓度的即时要求；同时由于其一次服用对有效血药浓度的维持也难以持续到夜间和凌晨心绞痛易发作时段对治疗要求。

对于单纯的定时速释和定时缓释给药系统，定时速释制剂虽然考虑时辰策略，但服用次数较多，易形成谷峰血药浓度，病人顺应性也较差；定时缓释制剂虽然解决了定时速释的缺点，但是起效缓慢，不利于满足易发作时段需要迅速达到的有效血药浓度。

本发明5-ISMN定时速释缓释制剂创新之处在于结合了定时速释和缓释给药系统的特点，通过时辰策略的运用，即给患者入睡后异相睡眠期心绞痛易发作危险时段提供及时的有效血药浓度，又通过释药时滞缩短了患者5-ISMN高血药浓度间期，避免耐药性；利用速释和缓释给药的结合，还使患者能维持较长时限的平稳的有效血药浓度，充分覆盖心绞痛易发作时段；定时速释和缓释给药系统更精确地满足冠心病患者心绞痛治疗的临床需要。同时，每日一次的口服给药方式有利于提高病人的治疗顺应性。

综上所述，本发明5-ISMN定时速释缓释制剂具有以下优点：

1.运用时辰策略，对入睡后异相睡眠期心绞痛易发作危险时段提供及时治疗；

2.有效血药浓度的持续时间覆盖冠心病患者心绞痛易发作时段；

3.通过首次释药时滞缩短患者高5-ISMN血药浓度期间，形成具有最少8小时左右的低5-ISMN血药浓度期，防止耐药性的产生；

4.每晚临睡前服药一次，每次一粒或片，治疗顺应性得到提高；

5.更精确、更有效地提高5-ISMN对心绞痛的疗效。

附图说明

采用中国药典2005版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，以下是测得实施例1、2的释放曲线。

图1：实施例1体外释放度图谱

释放时滞为4小时，迅速释放30％，缓慢释放70％，20小时基本释放完全

图2：实施例2体外释放度图谱

释放时滞为5小时，迅速释放30％，缓慢释放70％，20小时基本释放完全

具体实施方式

实施例1

单硝酸异山梨酯                    7.7g

微晶丸芯(25/30m)                  200g

HPMC E5                           0.77g

滑石粉                            0.2g

EC                               9.6g

80％乙醇                         120g

Eudragit RS30D                   235.1g(丙烯酸树酯占70.53g)

Eudragit RL30D                   57.6g(丙烯酸树酯占17.28g)

柠檬酸三乙酯                     8.8g

单硬脂酸甘油酯                   4.3g

单硝酸异山梨酯                   3.4g

低取代羟丙基纤维素               52.5g

HPMC E5                          26.2g

Surelease(乙基纤维素的水分散体)  1070g(乙基纤维素占267.5g)

滑石粉                           1.41g

制备方法：

HPMC(E5)0.77g在搅拌下加入到200g90℃温水中，待溶胀后，缓慢加入单硝酸异山梨酯7.7g，搅拌，溶液变澄清，再加入0.2g滑石粉，搅拌直至完全分散，备用。称取EC 9.6g加入120g80％乙醇中，搅拌45分钟即可制得包衣液，备用。Eudragit RS30D 235.1g，Eudragit RL30D 57.6g充分混合，加入柠檬酸三乙酯8.8g，搅拌16个小时。另取单硬脂酸甘油酯4.3g在292.7g60°水中高速剪切匀化半小时后加入Eudragit RS30D、Eudragit RL30D混合液中，继续搅拌1小时，备用。称取26.2g HPMC(E5)在搅拌下加入到90℃温水中，待溶胀后，加入52.5gL-HPC和单硝酸异山梨酯3.4g，搅拌至完全分散，备用。取1070g Surelease加水稀释至浓度为8％，然后加入1.41g滑石粉搅拌，直至全部分散，备用。

取空白丸芯，置流化床中，喷入含药溶液，制成载药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后微丸拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时。缓释微丸继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后干燥40℃烘箱中干燥2小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，装填入胶囊。

实施例2

单硝酸异山梨酯    158g

微晶丸芯(25/30m)  200g

PVP K30           19.8g

滑石粉            0.2g

HPMC E5           9.6g

Eudragit NE30D    186.6g(丙烯酸树酯占55.98g)

Eudragit RS30D    8.3g(丙烯酸树酯占2.49g)

聚乙二醇          0.83g

滑石粉            33.2g

单硝酸异山梨酯    67g

交联聚维酮xL-10   57.7g

PVP K30           144.3g

单硬脂酸甘油酯    342.9g

滑石粉            1.41g

制备方法：

PVP K3019.8g在搅拌下加入到200g温水中，待溶胀后，缓慢加入单硝酸异山梨酯158g，搅拌，溶液变澄清，再加入0.2g滑石粉，搅拌直至完全分散，备用。称取HPMC E59.6g加入120g水中，待溶胀即可制得包衣液，备用。Eudragit NE30D186.6g，Eudragit RL30D 8.3g充分搅拌，加聚乙二醇0.83g，加滑石粉33.2g高速剪切匀化半小时，各用。称取144.3g PVP K30在搅拌下加入到90℃温水中，待溶胀后，加入57.7g交联聚维酮xL-10和单硝酸异山梨酯67g，搅拌至完全分散，备用。取342.9g单硬脂酸甘油酯加95％乙醇稀释至浓度为5％，然后加入1.41g滑石粉搅拌，直至全部分散，备用。

取空白丸芯，置流化床中，喷入含药溶液，制成载药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后微丸拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时。缓释微丸继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后干燥40℃烘箱中干燥2小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，压制成片剂。

实施例3

单硝酸异山梨酯      35g

蔗糖丸芯(40/50m)    200g

HPMC E5             87.5g

滑石粉              0.2g

羟丙基纤维素        56g

甲基纤维素          22.4g

EC                  344g

80％乙醇            425g

邻苯二甲酸二乙酯    68g

单硝酸异山梨酯      15g

交联羧甲基纤维素钠  373g

甲基纤维素        37.3g

Eudragit RS30D    345.6g(丙烯酸树酯占103.68g)

Eudragit RL30D    84.7g(丙烯酸树酯占25.41g)

柠檬酸三乙酯      12.7g

单硬脂酸甘油酯    6.36g

吐温80            3.5g

制备方法：

HPMC(E5)87.5g在搅拌下加入到200g90℃温水中，待溶胀后，缓慢加入单硝酸异山梨酯35g，搅拌，溶液变澄清，再加入0.2g滑石粉，搅拌直至完全分散，备用。称取羟丙基纤维素56g加入120g95％醇水中，搅拌45分钟即可制得包衣液，备用。取344g EC加乙醇稀释至浓度为8％，再加邻苯二甲酸二乙酯68g，备用。称取22.4g甲基纤维素在搅拌下加入到90℃左右的温水中，待溶胀后，加入373g交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素37.3g和单硝酸异山梨酯15g，搅拌至完全分散，备用。Eudragit RS30D345.6g，Eudragit RL30D 84.7g充分混合，加入柠檬酸三乙酯12.7g，搅拌16个小时。另取单硬脂酸甘油酯6.36g在60℃水中并加入吐温80 3.5g，高速剪切匀化半小时后加入Eudragit RS30D、Eudragit RL30D混合液中，继续搅拌1小时，备用。

取空白丸芯，置流化床中，喷入含药溶液，制成载药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后微丸40℃烘箱中干燥2小时。缓释微丸继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后，拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，装填入胶囊。

实施例4

单硝酸异山梨酯                   35g

MCC                              26.1g

EC                               100g

硬脂酸                           100g

单硝酸异山梨酯                   15g

低取代羟丙基纤维素               34.8g

HPMC E5                          26.2g

Surelease(乙基纤维素的水分散体)  328.3g(乙基纤维素占82.075g)

滑石粉                           1.23g

制备方法：

将过100目筛的主药及辅料(微晶纤维素、硬脂酸及乙基纤维素)按处方配比混匀，加适量蒸馏水作为润湿剂制备湿物料，经挤出机筛板(孔径0.7mm)挤出，条状物料置滚圆机内调节转速和滚圆时间，使颗粒完全滚圆。取出微丸烘干，经热处理后筛分出25～30目间微丸进行粉体学和释放度的考察。

称取26.2gHPMC(E5)在搅拌下加入到90℃左右的温水中，待溶胀后，加入34.8gL-HPC和单硝酸异山梨酯15g，搅拌至完全分散，备用。取328.3gSurelease加水稀释至浓度为8％，然后加入1.23g滑石粉搅拌，直至全部分散，备用。

取缓释微丸，继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后，拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，装填入胶囊。

实施例5

单硝酸异山梨酯                   35g

蔗糖丸芯(20/30 m)                200g

羟丙基纤维素                     4g

滑石粉                           0.2g

Eudragit RS30D                   235.1g(丙烯酸树酯占70.53g)

Eudragit RL30D                   57.6g(丙烯酸树酯占17.28g)

癸二酸二丁酯                     8.6g

单硬脂酸甘油酯                   4.3g

吐温80                           2.5g

单硝酸异山梨酯                   15g

羧甲基淀粉钠                     25.3g

HPMC E5                          26.2g

Surelease(乙基纤维素的水分散体)  106.4g(乙基纤维素占26.6g)

滑石粉                           1.41g

制备方法：

羟丙基纤维素4g在搅拌下加入到90℃200g温水中，待溶胀后，缓慢加入单硝酸异山梨酯35g，搅拌，溶液变澄清，再加入0.2g滑石粉，搅拌直至完全分散，备用。Eudragit RS30D 235.1gg，Eudragit RL30D 57.6g充分混合，加入癸二酸二丁酯8.6g，搅拌16个小时。另取单硬脂酸甘油酯4.3g在292.7g60℃水中和吐温80 2.5g高速剪切匀化半小时后加入Eudragit RS30D、Eudragit RL30D混合液中，继续搅拌1小时，备用。称取26.2g HPMC(E5)在搅拌下加入到90℃温水中，待溶胀后，加入25.3g羧甲基淀粉钠和单硝酸异山梨酯15g，搅拌至完全分散，备用。取106.4g Surelease加水稀释至浓度为8％，然后加入1.41g滑石粉搅拌，直至全部分散，备用。

取空白丸芯，置流化床中，喷入含药溶液，制成载药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后微丸拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时。缓释微丸继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后干燥40℃烘箱中干燥2小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，压制成片剂。

实施例6

单硝酸异山梨酯    35g

蔗糖丸芯(40/50 m) 200g

HPMC E5           4g

滑石粉            0.2g

Eudragit RS30D    235.1g(丙烯酸树酯占70.53g)

Eudragit RL30D    57.6g(丙烯酸树酯占1 7.28g)

甘油              8.6g

单硬脂酸甘油酯    4.3g

吐温80            2.5g

单硝酸异山梨酯    15g

羧甲基纤维素钠    52.5g

HPMC E5           26.2g

EC                285g

蓖麻油            28.5g

80％乙醇          3562g

滑石粉            1.41g

欧巴代AMB         9.6g

制备方法：

HPMC(E5)4g在搅拌下加入到90℃左右的200g温水中，待溶胀后，缓慢加入单硝酸异山梨酯35g，搅拌，溶液变澄清，再加入0.2g滑石粉，搅拌直至完全分散，备用。称取欧巴代9.6g加入120g水中，搅拌45分钟即可制得包衣液，备用。Eudragit RS30D 235.1g，Eudragit RL30D 57.6g充分混合，加入柠檬酸三乙酯8.6g，搅拌16个小时。另取单硬脂酸甘油酯4.3g在292.7g60℃水中和吐温80 2.5g高速剪切匀化半小时后加入Eudragit RS30D、EudragitRL30D混合液中，继续搅拌1小时，备用。称取26.2g HPMC(E5)在搅拌下加入到90℃温水中，待溶胀后，加入52.5g羧甲基纤维素钠和单硝酸异山梨酯15g，搅拌至完全分散，备用。取285g EC和蓖麻油28.5g加乙醇稀释至浓度为8％，然后加入1.41g滑石粉搅拌，直至全部分散，备用。

取空白丸芯，置流化床中，喷入含药溶液，制成载药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后微丸拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时。缓释微丸继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后干燥40℃烘箱中干燥2小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，装填入胶囊。

实施例7

单硝酸异山梨酯                    35g

淀粉丸芯(50/60m)                  200g

PVP K30                           4g

滑石粉                            0.2g

欧巴代AMB                         9.6g

Eudragit NE30D                    1019.8g(丙烯酸树酯占305.94g)

单硝酸异山梨酯                    15g

低取代羟丙基纤维素                57.7g

HPMC E5                           26.2g

Surelease(乙基纤维素的水分散体)   439.3g(乙基纤维素占109.825g)

滑石粉                            1.41g

制备方法：

PVP K30 4g在搅拌下加入到200g温水中，待溶胀后，缓慢加入单硝酸异山梨酯35g，搅拌，溶液变澄清，再加入0.2g滑石粉，搅拌直至完全分散，备用。称取欧巴代9.6g加入120g水中，搅拌45分钟即可制得包衣液，备用。Eudragit NE30D1019.8g搅拌半小时，备用。称取26.2g HPMC(E5)在搅拌下加入到90°温水中，待溶胀后，加入57.7g gL-HPC和单硝酸异山梨酯15g，搅拌至完全分散，备用。取439.3g Surelease加水稀释至浓度为8％，然后加入1.41g滑石粉搅拌，直至全部分散，备用。

取空白丸芯，置流化床中，喷入含药溶液，制成载药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后微丸拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时。缓释微丸继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后干燥40℃烘箱中干燥2小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，装填入胶囊。

实施例8

单硝酸异山梨酯    7g

淀粉丸芯(50/60m)  236g

丙烯酸树脂        20g

丙二醇            20g

滑石粉            10g

羟丙基纤维素      45.5g

聚维酮            4.5g

甲基纤维素        200g

蓖麻油            150g

滑石粉            50g

欧巴代            200g

单硝酸异山梨酯    52g

聚维酮            5g

制备方法：

羟丙基纤维素45.5g在搅拌下加入到1％聚维酮醇水溶液中，待溶胀后，缓慢加入单硝酸异山梨酯7g，搅拌，溶液变澄清，备用。称取丙烯酸树脂、丙二醇、滑石粉的处方量制备控释包衣液，备用。称取甲基纤维素、蓖麻油、滑石粉的处方量，制成缓释包衣液，备用。配制5％欧巴代醇水溶液，备用。将52g单硝酸异山梨酯加入到1％聚维酮醇水溶液，备用。

取空白丸芯，置流化床中，喷入含药溶液，制成载药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后微丸拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时。缓释微丸继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后干燥40℃烘箱中干燥2小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，装填入胶囊。

实施例9

乙基纤维素        200g

甘油              150g

滑石粉            50g

单硝酸异山梨酯    134g

羟丙基纤维素      85.7g

聚维酮            214.3g

甲基纤维素        25g

蓖麻油            20g

滑石粉            5g

单硝酸异山梨酯    2.7g

聚维酮            0.3g

淀粉丸芯(30/40m)  113g

制备方法：

羟丙基纤维素85.7g在搅拌下加入到20％聚维酮醇水溶液中，待溶胀后，缓慢加入单硝酸异山梨酯134g，搅拌，溶液变澄清，备用。称取乙基纤维素、甘油、滑石粉的处方量制备为控释包衣液，备用。称取甲基纤维素、蓖麻油、滑石粉的处方量，制成缓释包衣液，备用。将2.7g单硝酸异山梨酯加入到20％聚维酮醇水溶液，备用。

取空白丸芯，置流化床中，喷入含药溶液，制成载药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后微丸拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时。缓释微丸继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后干燥40℃烘箱中干燥2小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，装填入胶囊。

实施例10

甲基纤维素        100g

聚丙二醇          50g

滑石粉            50g

羟甲基淀粉钠      90.9g

聚维酮            9.1g

单硝酸异山梨酯    56g

甲基纤维素        150g

柠檬酸三乙酯      100g

滑石粉            50g

乙基纤维素        150g

单硝酸异山梨酯    12.57g

聚维酮            31.43g

淀粉丸芯(30/40m)  150g

制备方法：

羟丙基纤维素90.9g在搅拌下加入到5％聚维酮醇水溶液中，待溶胀后，缓慢加入单硝酸异山梨酯56g，搅拌，溶液变澄清，备用。称取甲基纤维素、聚丙二醇、滑石粉的处方量制备为控释包衣液，备用。称取甲基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉的处方量，制成缓释包衣液，备用。配制20％乙基纤维素水溶液备用。将12.57g单硝酸异山梨酯加入到1％聚维酮醇水溶液，备用。

取空白丸芯，置流化床中，喷入含药溶液，制成载药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后微丸拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时。缓释微丸继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后干燥40℃烘箱中干燥2小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，装填入胶囊。

实施例11

甲基纤维素        100g

聚丙二醇          50g

滑石粉            50g

羟甲基淀粉钠      14.29g

聚维酮            35.71g

单硝酸异山梨酯    56g

甲基纤维素        100g

柠檬酸三乙酯      25g

滑石粉            25g

乙基纤维素        100g

单硝酸异山梨酯    12.57g

聚维酮            1.43g

淀粉丸芯(30/40m)  400g

羟丙基纤维素14.29g在搅拌下加入到5％聚维酮醇水溶液中，待溶胀后，缓慢加入单硝酸异山梨酯56g，搅拌，溶液变澄清，备用。称取甲基纤维素、聚丙二醇、滑石粉的处方量制备为控释包衣液，备用。称取甲基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉的处方量，制成缓释包衣液，备用。配制15％乙基纤维素水溶液备用。将12.57g单硝酸异山梨酯加入到1％聚维酮醇水溶液，备用。

取空白丸芯，置流化床中，喷入含药溶液，制成载药微丸。喷入缓释包衣液，将微丸包缓释膜，包衣结束后微丸拌1％滑石粉40℃烘箱中固化12小时。缓释微丸继续喷入含药溶胀包衣液和控释包衣液，包衣结束后干燥40℃烘箱中干燥2小时，得到5-ISMN定时速释缓释微丸，装填入胶囊。

本发明所用原料及试剂均为市售产品。

Claims (24)

1.一种定时速释缓释制剂，其各结构层由内至外依次排列为：丸芯母核、第二剂量药物层、隔离层、缓释包衣层、第一剂量药物层、膨胀层、控释层；其各结构层的重量百分比为：

丸芯母核        15-40％

第二剂量药物层  0.3-5.7％

隔离层          0-20％

缓释包衣层      5-40％

第一剂量药物层  0.7-13.4％

膨胀层          5-30％

控释层          5-40％

2.如权利要求1所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，膨胀层与第一剂量药物层可以合并为一层。

3.如权利要求1所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，第二剂量药物层和丸芯母核可以通过挤出一抛圆制成骨架含药丸。

4.如权利要求1所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，缓释包衣层、隔离层、第二剂量药物层、丸芯母核可以通过挤出一抛圆制成骨架缓释层。

5.如权利要求1所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的控释层由控释材料、增塑剂及抗粘剂组成。

6.如权利要求5所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的控释材料选自乙基纤维素，或丙烯酸树酯，或甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，或其混合物。

7.如权利要求5所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的增塑剂选自水溶性增塑剂或水不溶性增塑剂。

8.如权利要求7所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的水溶性增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、甘油；水不溶性增塑剂选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油。

9.如权利要求5所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的抗粘剂主要是滑石粉，或单硬脂酸甘油酯，或司盘。

10.如权利要求1所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的膨胀层由膨胀材料和粘合剂组成。

11.如权利要求10所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的膨胀材料选自低取代羟丙基纤维素，或羧甲基淀粉钠，或羧甲基纤维素钠，或交联聚维酮，或交联羧甲基纤维素钠，或羟丙基甲基纤维素，或羟丙基纤维素；其中的粘合剂为聚维酮，或羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素，或乙基纤维素。

12.如权利要求10所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中膨胀材料与粘合剂的重量百分比为10∶1-2∶5。

13.如权利要求1所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的第一剂量药物层可以由药物用粘合剂包裹在微丸上，然后再包裹膨胀材料。

14.如权利要求13所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，或羟丙基纤维素，或乙基纤维素，或羟丙基甲基纤维素。

15.如权利要求1所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、抗粘剂组成。

16.如权利要求15所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的缓释材料选自丙烯酸树酯，或乙基纤维素，或甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯。

17.如权利要求15所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的增塑剂选自水溶性增塑剂或水不溶性增塑剂。

18.如权利要求17所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的水溶性增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、甘油；水不溶性增塑剂选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油。

19.如权利要求15所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中的抗粘剂主要是滑石粉，或单硬脂酸甘油酯，或司盘。

20.如权利要求1所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，隔离层主要是聚乙烯吡咯烷酮，或乙基纤维素，或羟丙基甲基纤维素。

21.如权利要求1所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，第二剂量药物层由药物与粘合剂组成，粘合剂主要是聚乙烯吡咯烷酮，或乙基纤维素，或羟丙基甲基纤维素。

22.如权利要求21所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，药物与粘合剂的重量百分比为：10∶1-2∶5。

23.如权利要求1所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中丸芯母核材料可以是微晶纤维素，或淀粉，或蔗糖，或乳糖，或甘露醇，或葡萄糖，或糊精，或氨基酸，或氯化钠，或氯化钾，或山梨醇。

24.如权利要求23所述的定时速释缓释制剂，其特征在于，其中丸芯母核的大小为20-60目。

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