CN101756970A - 一种含有盐酸美金刚石杉碱甲的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有盐酸美金刚和石杉碱甲的缓释制剂及制备方法。该制剂由速释及缓释两部分组成。其中盐酸美金刚为速释部分，在体外溶出试验中呈迅速释放特性，在30min后，药物释放就可以达到80％以上；而石杉碱甲在体外溶出试验中呈缓慢释放特性，第1小时释放10-30％，第6小时释放40-60％，第12小时释放60-80％，第18小时释放80％以上。该组方温和而作用长效，又能减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。

Description

一种含有盐酸美金刚石杉碱甲的缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以盐酸美金刚和石杉碱甲为活性成分的药物制剂及其制备方法，其中盐酸美金刚为速释部分，石杉碱甲为缓释部分，属于医药技术领域。

背景技术

阿尔茨海默(Alzheimer disea se，AD)多发生在65岁以上的老年人，可以造成患者记忆力、判断力、抽象思维力、推理能力、认知功能、情感、性格及空间关系等功能丧失，最后生活不能自理，给患者家庭和社会带来沉重的负担。目前我国老年痴呆症患者有约600万人，占全球患者总数三分之一，每年新发病约180万人，死亡105万人，发病形势十分严峻。随着中国老龄化社会的逐渐进入，发现、诊断、治疗老年痴呆症成为一个十分重要的研究领域。

目前用于治疗老年痴呆症的药物主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂、脑细胞代谢激活剂、脑血液循环促进剂、抗氧化剂等。

石杉碱甲(Huperzine A)是一种高效可逆性的竞争性AchE抑制剂，易通过血脑屏障。明显提高额叶、颞叶、海马等脑区内Ach含量，可显著改善轻、中度AD患者认知功能、行为和心境、障碍、日常生活能力和总体功能。重复用药并不增加AchE的耐受性。比其他同类产品的有效时间长，其作用强度仅次于多奈哌齐，而大于他克林、加兰他敏。石杉碱甲具有多靶点作用，能减少谷氨酸诱发的神经细胞死亡；具有明显的保护神经细胞对抗淀粉样肽产生的氧化应激反应；能够对抗过氧化氢、蛋白激酶C抑制剂等诱导的神经细胞凋亡作用等。

有兴奋作用的谷氨酸不断激活中枢神经系统N2甲基2D2门冬氨酸(NMDA)受体，被认为与阿尔茨海默病的临床表现有关。盐酸美金刚是一个中等亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，可与NMDA受体拮抗剂优先结合。但是没有证据表明美金刚能预防或延缓阿尔茨海默病患者的神经病变。拮抗谷氨酸的治疗，只能减缓中、重度阿尔茨海默病的恶化美金刚对GABA、多巴胺、肾上腺素、组胺和甘氨酸受体以及电压依赖型Ca2+，Na+或K+通道的亲和性很低。美金刚对5HT3受体与对NMDA受体具有相似的拮抗作用。

石杉碱甲与盐酸美金刚具有不同的作用机理，却具有相同的最终药理效果。将两者联合应用，具有良好的协同效果，降低毒性、不良反应的发生率，效果显著。

但石杉碱甲在体内生物半衰期短，作为一个治疗老年痴呆的药物，一天需多次服用，给患者带来一定的困难，患者的依从性也不好，所以开发石杉碱甲的缓释制剂，本复方制剂可一天服用一次，既发挥两种不同作用机制药物的协同功效，又使患者的依从性良好。

发明内容

本发明的目的是提供了一种以盐酸美金刚和石杉碱甲为活性成分的药用制剂，其特征在于，盐酸美金刚为速释部分、石杉碱甲为缓释部分，与药学上可接受的辅料制成的药物制剂。

上述的一种以盐酸美金刚和石杉碱甲为活性成分的药物制剂，其中盐酸美金刚的用量为每单位剂量为2.5mg～20mg。优选为5mg～10mg。

上述的一种以盐酸美金刚和石杉碱甲为活性成分的药物制剂，其特征在于，所述的石杉碱甲的用量为每单位剂量为0.1mg～1.0mg。优选为0.2mg～0.5mg。

所述的一种以盐酸美金刚和石杉碱甲为活性成分的药用制剂，其特征在于，所述的制剂为口服制剂，包括但不仅限于以下剂型：片剂，胶囊剂，微丸等。

上述的一种以盐酸美金刚和石杉碱甲为活性成分的药物制剂，其特征在于，盐酸美金刚速释部分在30分钟内溶出大于80％。

上述的一种以盐酸美金刚和石杉碱甲为活性成分的药物制剂，其特征在于，石杉碱甲缓释部分释放度符合以下规定：1小时10-30％，6小时40-60％，第12小时释放60-80％，18小时释放大于80％。

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的复方盐酸美金刚石杉碱甲缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

以盐酸美金刚5mg、石杉碱甲0.5mg为例：

实施例1盐酸美金刚石杉碱甲双层缓释片

处方：

制备工艺：

将盐酸美金刚、石杉碱甲、二水磷酸氢钙、一水乳糖过80目筛，其它原辅料过60目筛，备用。取盐酸美金刚、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，以水制软材，20目制粒，干燥，20目整粒，加入0.2g硬脂酸镁，加入交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，备用。另取石杉碱甲、尤特奇RS100、二水磷酸氢钙、一水乳糖，按等量递加法混合均匀，加入40％乙醇制软材，20目制粒，干燥，20目整粒，加入硬脂酸镁0.3g与二氧化硅，混合均匀，备用，分别按比例称取以上两种颗粒，先后压片制成双层片。其中盐酸美金刚为速释部分，而石杉碱甲为缓释部分。

实施例2复方盐酸美金刚石杉碱甲薄膜衣缓释片

处方：

制备方法：

取石杉碱甲、尤特奇RS100、二水磷酸氢钙、一水乳糖，过80目筛，按等量递加法混合均匀，加入40％乙醇制软材，20目制粒，干燥，20目整粒，加入硬脂酸镁与二氧化硅，混合均匀，压片。将片剂置入包衣锅中。调节进风温度、包衣锅转速、调节喷头，均匀喷入含有盐酸美金刚的水溶性欧巴代胃溶薄膜包衣液中，包衣结束后(增重约4％)，40℃保温热孵薄膜衣约1h，出料即可。

实施例3  复方盐酸美金刚石杉碱甲缓释微丸胶囊

处方：

制备方法：

将盐酸美金刚、石杉碱甲、尤特奇RS100过80目筛，其它辅料过60目筛，备用。将盐酸美金刚、微晶纤维素混合均匀，以水制软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，取出干燥，制成速释微丸；石杉碱甲与尤特奇、HPMC-15M混合均匀，采用适量纯化水作为粘合剂制备软材，同法制备成缓释微丸；将上述两种微丸按照一定的比例混合均匀后，装填于胶囊壳中，即得。实施例4复方盐酸美金刚石杉碱甲缓释包衣微丸胶囊

处方：

制备方法：

将盐酸美金刚、石杉碱甲过80目筛，备用；取盐酸美金刚，微晶纤维素95g混合均匀后，加水制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，取出干燥，备用；取石杉碱甲，与剩余微晶纤维素混合均匀，加入纯化水制备成软材，同上法制备成微丸，此部分微丸用尤特奇RS30D水分散体包衣，为缓释部分，按比例取两种微丸，装填于胶囊中即可。

实施例5复方盐酸美金刚石杉碱甲缓释颗粒胶囊

处方：

制备方法：

将盐酸美金刚、石杉碱甲过80目筛，备用，取巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯加热熔融，取石杉碱甲加入到其中，继续搅拌均匀，随后让其缓慢冷却，粉碎过16目筛，备用；另取盐酸美金刚，与微晶纤维素混合均匀后，加入适量纯化水制软材，16目筛制粒，干燥，16目筛整粒；将以上两种颗粒按照比例混合均匀，加入硬脂酸镁，填充于适当的普通胶囊壳中，即得。

实施例6本发明所述的复方缓释制剂的体外溶出试验

本发明如实施例2制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005版的有关规定及相关的技术要求进行测定。

盐酸美金刚试验条件如下：

溶出度测定仪：ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)

转速：50rpm

溶出介质：新煮沸过的蒸馏水

溶出体积：100ml

温度：37±0.5℃

测定结果如下：

表一：盐酸美金刚溶出度测定结果

石杉碱甲试验条件如下：

溶出度测定仪：ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)

转速：50rpm

溶出介质：PH 6.8的磷酸盐缓冲溶液

溶出体积：200ml

温度：37±0.5℃

表二：石杉碱甲溶出度测定结果

结果表明：制剂中盐酸美金刚、石杉碱甲的体外溶出效果与本发明者设计的相符和，与期望值保持一致。

Claims (10)

1.一种含有盐酸美金刚和石杉碱甲的缓释制剂，其特征在于，该制剂由速释及缓释为两部分组成。其中盐酸美金刚为速释部分，而石杉碱甲为缓释部分。

2.权利要求1的缓释制剂，所述的每个制剂单位含活性成分石杉碱甲的量为0.1-1.0mg，优选为0.2-0.5mg，含活性成分盐酸美金刚的量为2.5-20mg，优选为5-10mg。

3.权利要求2的缓释制剂，其两者优选的复方剂量为石杉碱甲0.5mg，盐酸美金刚5mg；石杉碱甲0.5mg，盐酸美金刚10mg；石杉碱甲0.3mg，盐酸美金刚5mg；石杉碱甲0.3mg，盐酸美金刚10mg。

4.权利要求1的缓释制剂，所述的石杉碱甲缓释部分，其特征在于在体外溶出度试验中石杉碱甲第1小时释放10-30％，第6小时释放40-60％，第12小时释放60-80％，第18小时释放大于80％以上。

5.权利要求1的速释制剂，所述的盐酸美金刚速释部分，其特征在于盐酸美金刚在体外溶出度试验中30min药物释放就可达到80％以上。

6.权利要求1-4所述的缓释制剂，其特征在于，可以是片剂、颗粒剂、缓释小丸、缓释胶囊等。

7.权利要求1-4所述的缓释制剂，其特征在于包括由一个缓释基质或一个可以使药物缓释的包衣配方组成的释放系统，也可以是两者的联合应用。

8.权利要求7所述的缓释基质，其特征在于，包括但不仅仅限于以下辅料：纤维素类如羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟乙甲纤维素等，天然产物及胶类如海藻酸盐、黄原胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶、虫胶、果胶、瓜耳胶等，非纤维素多糖类如甲壳素、壳聚糖、半乳糖甘露聚糖等，生物溶蚀材料如十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡等，调节释放速率的不溶性骨架材料如丙烯酸树脂、乙基纤维素、硅酮弹性体等，其它如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等其中的一个或他们的任选两个或两个以上。

9.权利要求7所述的包衣配方，其特征在于，包括但不仅仅限于乙基纤维素及其水分散体、硅酮弹性体、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。

10.权利要求1所述的迅速溶出的释放系统，其特征在于系将盐酸美金刚单独制备成速释颗粒、小丸、小片，速释片等，或将其混悬或溶解于包衣系统中进行包衣，生成立即释放层。