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CN115279377A - 联合疗法 - Google Patents

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CN115279377A
CN115279377A CN202180016270.XA CN202180016270A CN115279377A CN 115279377 A CN115279377 A CN 115279377A CN 202180016270 A CN202180016270 A CN 202180016270A CN 115279377 A CN115279377 A CN 115279377A
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CN
China
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compound
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cancer
administered
combination
Prior art date
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Application number
CN202180016270.XA
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English (en)
Inventor
李美娴
S·塞普拉曼尼
大卫·马克·维舒普
芭比祂·玛丹
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Agency for Science Technology and Research Singapore
National University of Singapore
Original Assignee
Agency for Science Technology and Research Singapore
National University of Singapore
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Publication date
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Abstract

本发明总体涉及新的化学组合及其用于治疗癌症的方法。具体而言，本发明涉及与PARP抑制剂组合用于治疗癌症的特定Wnt调节剂，即式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
Figure DDA0003810798590000011

Description

联合疗法
技术领域
本发明总体上涉及新的化学组合及其用于治疗癌症的方法。
背景技术
癌症通常用化学疗法和/或放射疗法治疗。虽然这样的疗法通常有效地破坏大量的肿瘤细胞，但通常会留下许多对治疗有抗性的肿瘤细胞。这些抗性细胞可以增殖以形成随后对治疗具有抗性的新的肿瘤。使用已知的化疗药物的组合有时会产生多药耐药的(“MDR”)肿瘤细胞。
此外，包括癌症在内的许多疾病是由复杂的分子相互作用驱动的，所述分子相互作用在任何时候使几种途径失调。因此，治疗性靶向其中一种途径的单一组分可能不足以破坏或纠正这些复杂机制。由于复杂性的规模，早期药物发现研究已越来越多地发展为靶向多种分子、途径或网络。在治疗这样的疾病时，可将具有不同机理的药物组合(即联合疗法)以获得有益效果，包括有效治疗MDR肿瘤细胞和使副作用如不希望的细胞毒性最小化。使用针对多个靶标的药物组合的治疗方法可以改善治疗反应、提供更好的功效、降低毒性或使抗性的发展最小化。然而，识别有效的组合并不简单，因为许多药物组合彼此不相容，尤其是在肿瘤学环境中。例如，Figitumumab(Pfizer)被开发用来抑制特异性生长因子(IGF-1R)以治疗肺癌，并且在动物试验中显示阳性结果。然而，在3期试验中，将Figitumumab与已建立的DNA嵌入化学疗法方案(特别是卡铂和紫杉醇)组合未能提高生存率，并且与一种方案组合使严重的不良事件和死亡增加至21％，相比之下单独使用卡铂或紫杉醇化学疗法时为12％。在这方面，确定选择哪种途径组合靶向疾病是一项挑战。
虽然药物组合在理论上是可行的，但在实践层面上，药物组合的效果是不可预测的。共同施用多种药物的效果通常被描述为协同的、累加的或拮抗的。这说明不是所有的药物组合都提供有用的或有益的效果。从一开始就不能预测特定的组合将提供协同效应。在一些情况下，组合甚至可能放大不利的副作用，这是不希望的。例如，华法林与他莫昔芬或与卡培他滨和紫杉醇的相互作用可提高出血和/或大出血的风险。在另一个实例中，NSAID和二膦酸盐的组合可导致胃溃疡的风险增加。
Wnt是19个进化上保守的富含半胱氨酸的形态发生素的家族，其与至少15种不同的受体和共同受体相互作用，以调节多种发育和稳态过程，例如胚胎发育和组织稳态期间的细胞增殖、细胞极性和细胞命运确定。Wnt通过β-连环蛋白依赖性和β-连环蛋白非依赖性途径进行信号传导。已表征了三种Wnt信号传导途径：经典Wnt途径、非经典平面细胞极性途径和非经典Wnt/钙途径。Wnt信号传导的失调可由于上游或下游组分的突变而导致癌症亚群。Wnt信号传导是多种癌症中的关键致癌途径之一，因此，靶向该途径是有吸引力的治疗方法。
因此，需要研究开发新的和有用的抗增殖组合。
通常希望克服或改善上述困难中的一个或多个。
发明内容
本发明基于以下发现：特定Wnt调节剂与PARP抑制剂的组合提供了意想不到的和有利的治疗效果。在这方面，观察到特定Wnt调节剂与PARP抑制剂的组合的累加或协同效应。更有利地，可以使用低剂量的Wnt调节剂。
本发明提供了一种用于治疗癌症的药物组合，其包含(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
Figure BDA0003810798570000021
和(b)PARP抑制剂。
本发明还提供了治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
Figure BDA0003810798570000031
和(b)PARP抑制剂。
本发明还提供了治疗癌症的方法，包括施用有效量的(a)式(I)的化合物与有效量的(b)PARP抑制剂的组合。
本发明还提供了以下物质在制备用于治疗癌症的药物中的用途：(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
Figure BDA0003810798570000032
和(b)PARP抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途：
Figure BDA0003810798570000033
所述药物将与(b)PARP抑制剂组合使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了(b)PARP抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述药物将与(a)式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药组合使用
Figure BDA0003810798570000034
本发明还提供了组合、方法或用途，其中(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和(b)PARP抑制剂同时或以任何顺序依次添加。
本发明提供了一种药物组合物，其包含(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和(b)PARP抑制剂。
此外，本发明提供了组合、方法、用途或组合物，其中PARP抑制剂是奥拉帕尼(Olaparib)。
由Kudos Pharmaceuticals和AstraZeneca开发的奥拉帕尼(AZD-2281；商品名Lynparza)如下显示为式(II)的化合物，并且在本发明的上下文中包括其药学可接受的盐、溶剂化物或前药
Figure BDA0003810798570000041
在一个实施方案中，本发明公开了一种药物组合，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的EC50值与PARP抑制剂的EC50值的比率为约5:1至约1:5。
在某些实施方案中，所公开的组合可用于治疗癌症。
在一个实施方案中，所述癌症的特征在于异常的、任选地高的Wnt活性。这样的癌症的实例可以是但不限于宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、Wilm氏瘤、成神经管细胞瘤或胆管癌。
出乎意料地，已经发现用包含(a)式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，和(b)PARP抑制剂的组合治疗癌症的效果大于单独使用(a)或(b)所能达到的效果。也就是说，已发现本发明的组合有利地具有累加或协同效应。特别地，当组合包含(a)式(I)的化合物和(b)式(II)的化合物时，可以实现协同效应。
在一个实施方案中，本发明公开了一种药物组合，其中式(I)的化合物的EC50值与式(II)的化合物的EC50值的比率为约5:1至约1:5。
附图说明
图1是基于每种化合物的IC50值用于测试不同浓度的化合物的剂量-反应测定板的说明。
图2是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有EGI-1细胞的剂量-反应测定板(测试1)的图示。
图3是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有EGI-1细胞的剂量-反应测定板(测试2)的图示。
图4是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有HPAF-II细胞的剂量-反应测定板(测试1)的图示。
图5是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有HPAF-II细胞的剂量-反应测定板(测试2)的图示。
图6是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有MCAS细胞的剂量-反应测定板(测试1)的图示。
图7是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有MCAS细胞的剂量-反应测定板(测试2)的图示。
图8是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有CFPAC-1细胞的剂量-反应测定板(测试1)的图示。
图9是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有CFPAC-1细胞的剂量-反应测定板(测试2)的图示。
图10是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有TFK-1细胞的剂量-反应测定板(测试1)的图示。
图11是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有TFK-1细胞的剂量-反应测定板(测试2)的图示。
图12是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有PA-TU-8988T细胞的剂量-反应测定板(测试1)的图示。
图13是基于每种化合物的IC50值在测试不同浓度的化合物(单独和组合)后含有PA-TU-8988T细胞的剂量-反应测定板(测试2)的图示。
具体实施方案
在整个说明书和随后的陈述中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”和其变体如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”将被理解为暗示包括所述的整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。
如本文所用，“IC50”是其中使反应(或结合)降低一半物质的半数最大抑制浓度。因此，IC50是物质抑制特定生物或生化功能的有效性的量度。这种定量量度表明需要多少物质才能使给定的生物过程(或过程的组分，即酶、细胞受体或微生物)抑制一半。所述物质可以是抑制剂。这些值通常表示为摩尔浓度。确定物质的IC50的一种方法是通过构建剂量-反应曲线并检查不同浓度的拮抗剂对逆转激动剂活性的作用。通过确定使激动剂的最大生物反应抑制一半所需的浓度，可计算给定拮抗剂的IC50值。IC50值可用于比较两种拮抗剂的效力。IC50值非常依赖于测量它们的条件。通常，抑制剂的浓度越高，则激动剂活性将降低越多。IC50值随着激动剂浓度增加而增加。此外，根据抑制类型，其它因素可能影响IC50值。这在本领域中是已知的。
如本文所用，“EC50”是指诱导介于基线和最大值的中间的应答的物质浓度。它通常用作药物效力的量度。因此，剂量-量反应曲线(graded dose response curve)的EC50表示观察到其最大效应的50％时的物质浓度。剂量-质反应曲线(quantal dose responsecurve)的EC50表示在指定的暴露持续时间后50％的群体显示反应的化合物浓度。EC50与IC50相关，IC50是化合物抑制(50％抑制)的量度。如本领域已知的，对于竞争结合测定和功能拮抗剂测定，IC50是剂量-反应曲线的最常见的综合量度。对于激动剂/刺激剂测定，最常见的综合量度是EC50。
如本文所用，“调节剂”是可以作为抑制剂或激活剂起作用的分子。
如本文所用，“抑制剂”是结合底物并降低其活性的分子。这样的底物可以是酶。阻断底物的活性可以杀死病原体或纠正代谢失衡。抑制剂的结合可以阻止另一分子(生物分子)进入底物的活性位点和/或阻碍底物催化其反应。抑制剂结合是可逆的或不可逆的。不可逆抑制剂通常与底物反应并使其发生化学变化(例如通过共价键形成)。这些抑制剂修饰酶活性所需的关键氨基酸残基。相反，可逆抑制剂非共价结合，并且根据结合和络合产生不同类型的抑制。例如，抑制可以是竞争性的、无竞争性的、非竞争性的或混合的。
如本文所用，“抑制”是指如上所述降低底物活性的作用。这种作用可以通过分子来进行，所述分子可以是抑制剂。
如本文所用，“活化剂”是结合底物并增加其活性的分子。它们与抑制剂相反。
本说明书中对任何现有出版物(或从其衍生的信息)或任何已知内容的引用不是并且不应被认为是承认或认可或以任何形式暗示现有出版物(或从其衍生的信息)或已知内容构成本说明书所涉及的致力的领域中的公知常识的一部分。
癌症
如本文所用，术语“癌症”是指其中细胞生长并且数量不受控制地增加的疾病。该术语广泛地包括任何肿瘤性疾病，包括潜在恶性(癌前)或恶性(癌性)的那些。因此该术语包括肿瘤的治疗。
因此，本文所用的术语“肿瘤”是指实体癌和非实体瘤。癌的实例是黑色素瘤、结肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、乳腺癌、胰腺癌、咽癌、脑癌、前列腺癌、CNS癌和肾癌。非实体瘤的一个实例是血液学白血病。
在某些实施方案中，该组合可用于治疗特征在于异常的、任选地高Wnt活性的癌症。这样的癌症的实例可以是但不限于宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、Wilm氏瘤、成神经管细胞瘤或胆管癌。
在某些实施方案中，本发明提供了(a)和(b)的组合，其用于治疗宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌或胆管癌。
组合伴侣(a)：Wnt调节剂
本文所用的术语“Wnt调节剂”是指任何和所有能够增强或抑制Wnt信号传导的化合物。因此，在本发明的上下文中，Wnt调节剂可作为激活剂或抑制剂起作用，以分别增加或降低Wnt途径的活性。在某些实施方案中，Wnt调节剂是Wnt抑制剂。特别地，本发明具体涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0003810798570000081
Wnt是19个进化上保守的富含半胱氨酸的形态发生素的家族，其与至少15种不同的受体和共同受体相互作用，以调节多种发育和稳态过程。Wnt通过β-连环蛋白依赖性和β-连环蛋白非依赖性途径进行信号传导。已表征了三种Wnt信号传导途径：经典Wnt途径、非经典平面细胞极性途径和非经典Wnt/钙途径。Wnt信号传导的失调可由于上游或下游组分的突变而导致癌症亚群。
Wnt信号传导是多种癌症中的关键致癌途径之一，靶向该途径是有吸引力的治疗方法。然而，在癌症发展和进展期间发生的异常即使在给定的癌症类型内也几乎不局限于单一途径。
癌症干细胞的生物化学与其它肿瘤细胞的生物化学有细微差别。这些所谓的Wnt成瘾细胞(Wnt-addicted cell)劫持，并依赖于Wnt途径的持续刺激来促进它们不受控制的生长、存活和迁移。认为在癌症中，Wnt信号传导可以通过下游癌基因和肿瘤抑制基因的突变而变得不依赖于常规刺激，所述癌基因和肿瘤抑制基因即使在正常受体未接收到信号时也会被永久激活。
经典Wnt途径活性被认为与良性和恶性乳腺肿瘤的发展有关。其存在通过细胞核和/或细胞质中β-连环蛋白的水平升高来揭示，这可以用免疫组织化学染色和蛋白质印迹来检测。β-连环蛋白表达的增加与乳腺癌患者的预后不良相关。这种积累可能是由于以下因素，例如β-连环蛋白的突变、β-连环蛋白破坏复合物的缺陷，最常见的是由于腺瘤性结肠息肉病(APC)结构无序区域中的突变、Wnt配体的过表达、抑制剂的丧失和/或调节途径(例如Wnt/钙途径)活性的降低。乳腺肿瘤可以由于Wnt参与上皮间充质转化(EMT)而转移。
Wnt信号传导其它癌症的发展有关。CTNNB1表达(其为编码β-连环蛋白的基因)的变化可在乳腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌和其它癌症中测量。在成胶质细胞瘤、食管癌和卵巢癌的发展中分别观察到Wnt配体-蛋白如Wnt1、Wnt2和Wnt7A的表达增加。在缺乏正确功能的情况下引起多种癌症类型的其它蛋白质包括ROR1、ROR2、SFRP4、Wnt5A、WIF1和TCF/LEF家族的那些。
不希望受理论束缚，认为式(I)的化合物可通过抑制Porcupine(PORCN)的酶活性而靶向Wnt分泌水平来治疗Wnt驱动的增殖性疾病，Porcupine(PORCN)是一种使Wnt在高度保守的丝氨酸残基上发生翻译后棕榈油酸化的内质网驻留酶。PORCN是一种膜结合的O-酰基转移酶，其使Wnt棕榈油酸化，这是Wnt分泌和功能所必需的过程。认为Wnt的这种棕榈油酸化对于其分泌和与卷曲(Frizzled)受体的结合是必需的。抑制PORCN酶活性提供了克服只能阻断经典Wnt信号传导通路的β-连环蛋白抑制剂的局限性的优点。另一个优点是克服了抗卷曲抗体靶向所有卷曲受体的能力有限。
本发明人还发现，使用式(I)的化合物抑制Wnt信号传导也降低了DNA修复基因的表达。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以其IC50值的约0.25倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其IC50值的约0.5倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其IC50值的约0.75倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以约其IC50值施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其IC50值的约1.25倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其IC50值的约1.5倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其IC50值的约1.75倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其IC50值的约2倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其IC50值的约3倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其IC50值的约4倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其IC50值的约5倍施用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以其EC50值的约0.25倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其EC50值的约0.5倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其EC50值的约0.75倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以约其EC50值施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其EC50值的约1.25倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其EC50值的约1.5倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其EC50值的约1.75倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其EC50值的约2倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其EC50值的约3倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其EC50值的约4倍施用。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以其EC50值的约5倍施用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可以约0.001μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.002μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.005μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.007μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.008μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.01μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.015μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.02μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.025μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.027μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.03μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.05μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.07μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.1μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.15μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.2μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.25μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.29μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.3μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.5μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.7μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约0.9μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约1.1μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约1.5μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约2μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约4μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约6μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约8μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约10μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约12μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约14μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约24μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约36μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约48μM施用。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以约60μM施用。
组合伴侣(b)：PARP抑制剂
如本文所用，“PARP抑制剂”是作用于酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂。已知的PARP抑制剂的实例是尼拉帕利(Niraparib)(MK-4827)、奥拉帕尼和卢卡帕尼(Rucaparib)。
在每个细胞周期期间DNA被损伤数千次，并且该损伤必须被修复，包括在癌细胞中。否则，细胞可能由于这种损伤而死亡。例如，BRCA1、BRCA2和PALB2是对于通过无错误同源重组修复途径修复双链DNA断裂重要的蛋白质。当这些蛋白中的任何一种的基因突变时，该变化可导致DNA修复中的错误，这可最终引起乳腺癌。当同时经受足够的损伤时，改变的基因可以引起细胞死亡。
在DNA损伤期间，PARP检测到单链DNA断裂，并激活修复机制。因此，当引入PARP抑制剂时，修复停止，并最终引起进一步的断裂和基因组不稳定性，从而导致细胞死亡。
认为PARP的抑制可以这种方式导致多个双链断裂形成，并且在具有BRCA1、BRCA2或PALB2突变的肿瘤中，这些双链断裂不能被有效修复，导致细胞死亡。从这种意义上来说，PARP抑制剂被认为通过阻断PARP蛋白家族成员的DNA修复功能起作用，最终导致癌细胞死亡。此外，由于关键的同源重组组分Rad51的下调，一些缺乏肿瘤抑制物PTEN的癌细胞可能对PARP抑制剂敏感。PARP抑制剂可以有效对抗许多PTEN缺陷性肿瘤(例如一些侵袭性前列腺癌)。低氧(例如在快速生长的肿瘤中)的癌细胞对PARP抑制剂敏感。
还认为PARP抑制剂除了抑制DNA修复的能力之外，还可以根据它们捕获PARP的效力进行分类。这些捕获的PARP复合物被认为对细胞有毒性。通过使PARP抑制剂与PARP结合，PARP蛋白定位于DNA损伤部位。被捕获的PARP蛋白-DNA复合物对细胞具有高度毒性，因为它们阻断DNA复制。人PARP蛋白家族包括PARP1和PARP2，它们是DNA结合和修复蛋白。当被DNA损伤激活时，这些蛋白质招募其它进行修复DNA的实际工作的蛋白质。在正常条件下，一旦修复过程开始进行，PARP1和PARP2从DNA释放。然而，当它们与PARP抑制剂结合时，PARP1和PARP2被捕获在DNA上。与在缺少PARP活性的情况下积累的未修复的单链DNA断裂相比，捕获的PARP-DNA复合物对细胞更有毒性，这表明PARP抑制剂也可以作为PARP毒物起作用。
在一个实施方案中，PARP抑制剂选自尼拉帕利(MK-4827)、奥拉帕尼和卢卡帕尼。在某些实施方案中，PARP抑制剂是奥拉帕尼。奥拉帕尼(AZD-2281；商品名Lynparza)在下文显示为式(II)的化合物，并且在本发明的上下文中包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
Figure BDA0003810798570000121
在一些实施方案中，式(II)的化合物可以其IC50值的约0.25倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其IC50值的约0.5倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其IC50值的约0.75倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约其IC50值施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其IC50值的约1.25倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其IC50值的约1.5倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其IC50值的约1.75倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其IC50值的约2倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其IC50值的约3倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其IC50值的约4倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其IC50值的约5倍施用。
在一些实施方案中，式(II)的化合物可以其EC50值的约0.25倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其EC50值的约0.5倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其EC50值的约0.75倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约其EC50值施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其EC50值的约1.25倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其EC50值的约1.5倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其EC50值的约1.75倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其EC50值的约2倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其EC50值的约3倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其EC50值的约4倍施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以其EC50值的约5倍施用。
在一些实施方案中，式(II)的化合物可以约0.1μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约0.25μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约0.5μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约0.75μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约1μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约2μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约3μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约4μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约5μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约6μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约8μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约9μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约10μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约12μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约14μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约16μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约18μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约20μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约30μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约40μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约50μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约75μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约100μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约125μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约150μM施用。在其他实施方案中，式(II)的化合物可以约175μM施用。
(a)和(b)的组合
应当理解，式I和/或II的化合物可以其药学上可接受的盐的形式施用于受试者。合适的药学上可接受的盐包括但不限于：药学上可接受的无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸的盐；或药学上可接受的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸。
碱盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵形成的那些。特别地，本发明在其范围内包括阳离子盐，例如钠或钾盐，或磷酸基的烷基酯(例如甲酯、乙酯)。
还应理解，任何作为式I和/或II的化合物的前药的化合物也在本发明的范围和精神内。术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且包括在体内转化为本发明的化合物(例如，式I的化合物)的那些衍生物。这样的衍生物对于本领域技术人员来说是容易想到的，包括例如其中游离氨基被转化成酰胺(例如α-氨基酸酰胺)的化合物。酯化，例如酰化化合物的步骤是本领域公知的，并且可以包括在合适的催化剂或碱的存在下，用合适的羧酸、酸酐或氯化物处理化合物。这将例如允许在良性溶媒如盐水中的化合物的递送。前药可以按照Pettit,G.R.等,Anticancer Drug Des.,1995,10,299中描述的方法制备。一般描述前药(及其制备)的其它教科书包括：Design of Prodrugs,1985,H.Bundgaard(Elsevier)；ThePractice of Medicinal Chemistry,1996,Camille G.Wermuth等，第31章(AcademicPress)；以及A Textbook of Drug Design and Development,1991,Bundgaard等，第5章，(Harwood Academic Publishers)。
式I和/或II化合物(或其盐或前药)可以是游离化合物或溶剂化物(例如水合物)的结晶形式，并且这两种形式都预期在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域中通常是已知的。
不希望受任何特定理论的束缚，认为伴侣(a)和(b)组合作用以更好地影响癌细胞死亡或衰老。如上所述，使用式(I)的化合物抑制Wnt信号传导下调DNA修复基因的表达。PARP抑制通过阻断DNA修复机制选择性地诱导癌细胞的细胞死亡。据推测，与DNA链形成复合物的PARP抑制剂和作用于PORCN的Wnt调节剂的组合降低细胞间和细胞内信号传导，以选择性地诱导癌细胞中的细胞死亡，从而产生有益的累加或协同效应。因此，降低了每种单独抑制剂的非选择性和非特异性作用。此外，PARP-1过表达似乎与β-连环蛋白的过表达正相关。PARP-1还被认为是β-连环蛋白引发的基因转录的共同增强剂。推测PARP-1可以影响WNT途径的下游活性。因此，通过用两种不同的抑制剂(PARP和PORCN)靶向WNT途径，可以预期至少可以实现组合(累加或协同)效应。
在一些实施方案中，在伴侣(b)之前施用伴侣(a)。在其它实施方案中，将伴侣(a)与伴侣(b)同时施用。在其它实施方案中，在伴侣(b)之前至少2小时施用伴侣(a)。在其它实施方案中，在伴侣(b)之前至少4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、36小时、48小时或56小时施用伴侣(a)。
有利地，使用式(I)的化合物与PARP抑制剂的组合治疗将减少每种抑制剂的施用剂量，从而减少每种单独抑制剂的潜在的非选择性和非特异性作用。
因此，本发明提供了治疗肿瘤的方法，包括施用有效量的(a)式(I)的化合物与有效量的(b)PARP抑制剂的组合。
在一些实施方案中，发现(a)式(I)的化合物和(b)PARP抑制剂的组合具有协同效应。
特别地，已经发现(a)式(I)的化合物和(b)式(II)的化合物的组合产生协同效应。因此，在一些实施方案中，所述组合包含(a)式(I)的化合物和(b)式(II)的化合物。因此，本发明还提供了治疗肿瘤的方法，包括施用有效量的(a)式(I)的化合物与有效量的(b)式(II)的化合物的组合。
其它特定的PARP抑制剂还可以对组合提供累加或协同作用。这样的PARP抑制剂的实例是尼拉帕利和卢卡帕尼。
特别地，发现该组合对与胰腺癌、卵巢癌和胆管癌相关的细胞系具有协同作用。在这些细胞系中，发现使用Compusyn软件获得的组合指数值小于0.9，表明该组合是协同的(其中＜0.9的值表示协同作用)。在某些实施方案中，发现该组合在抑制胰腺癌生长中是有效的。
为了评估细胞系的IC50和EC50，用浓度最高达10-100μM的单独的药物处理细胞系。从反应图中确定在特定细胞系存在下的每个组合伴侣(a)和(b)的IC50和EC50值。基于各组合伴侣的IC50值对各组合伴侣和不同浓度的组合进行剂量-反应测定。然后基于药物浓度和相应集落生长数目通过软件(如本文公开的)生成计算的EC50-EC95值。
在一个实施方案中，本发明公开了式(I)的化合物的EC50值与式(II)的化合物的EC50值的比率，其中所述比率为约5:1至约1:5。在另一个实施方案中，该比率为约4:1至约1:4。在另一个实施方案中，该比率为约3:1至约1:3。在另一个实施方案中，该比率为约2:1至约1:2。在某些实施方案中，该比率为约1:1。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的EC50值与式(II)的化合物的EC50值之比为约5:1。在另一个实施方案中，该比率为约4:1。在另一个实施方案中，该比率为约3:1。在另一个实施方案中，该比率为约2:1。在另一个实施方案中，该比率为约1:1。在另一个实施方案中，该比率为约1:2。在另一个实施方案中，该比率为约1:3。在另一个实施方案中，该比率为约1:4。在另一个实施方案中，该比率为约1:5。
在一些实施方案中，当式(I)的化合物的EC50值与式(II)的化合物的EC50值的比率为1:1时，两种化合物各自以不同的IC50值施用。例如，式(I)的化合物可以其IC50值的约0.5倍施用，而式(II)的化合物可以其IC50值的约0.25倍施用。
在一些实施方案中，当式(I)的化合物的EC50值与式(II)的化合物的EC50值的比为1:1时，两种化合物各自以其相应IC50值的约0.25倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应IC50值的约0.5倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应IC50值的约0.75倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应IC50值的约1.0倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应IC50值的约1.25倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应IC50值的约1.5倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应IC50值的约1.75倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应IC50值的约2.0倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应IC50值的约3.0倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应IC50值的约4.0倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应IC50值的约5.0倍施用。
在一些实施方案中，当式(I)的化合物的EC50值与式(II)的化合物的EC50值的比率为1:1时，两种化合物各自以其相应EC50值的约0.25倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的约0.5倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的约0.75倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的约1.0倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的约1.25倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的约1.5倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的约1.75倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的约2.0倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的约3.0倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的约4.0倍施用。在其它实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的约5.0倍施用。在另一个实施方案中，两种化合物各自以其相应EC50值的不同系数施用。
“有效量”是指当施用于需要这样的治疗的哺乳动物(特别是人)时，每种组合伴侣的量足以实现对特定癌症的治疗。因此，例如，组合伴侣(a)的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药)的治疗有效量可以是足以协同或增强PARP抑制剂活性(或反之亦然)的量，使得靶向疾病被减轻或缓解。它还可以是提供累加效应的量。
这可以包括至少部分地获得期望的效果，或延迟所治疗的特定疾病(例如，肿瘤)的发作或抑制其进展，或完全阻止或逆转其发作或进展。
临床研究如癌症患者中的开放标签、剂量递增研究可包括证明组合的活性成分的协同作用的研究。有益和/或协同效应可直接通过本领域技术人员已知的这些研究的结果来确定。这些研究也能够比较使用活性成分的单一疗法和本发明的组合的效果。优选地，组合伴侣(a)的剂量可以递增直至达到最大耐受剂量(MTD)，并且药剂(b)以固定剂量施用。供选择地，组合伴侣(a)以固定剂量施用，而药剂(b)的剂量递增。每个患者可以每天或间歇地接受药剂(a)的剂量。在，例如在6、12、18或24周后，通过每9周评价症状评分，可以确定该研究的治疗功效。
本发明的药物组合的施用不仅可以产生有益效果，例如关于减轻症状、延迟症状的进展或抑制症状的累加或协同治疗效果，而且可以产生另外的令人惊讶的有益效果。与仅应用本发明的组合中所使用的一种药物活性成分的单一疗法相比，这样的其它作用可以包括更少的副作用、改善的生活质量或降低的发病率。
本发明的另一个益处是可以使用较低剂量的组合的活性成分。剂量不仅需要更小，而且可以更不频繁地应用，这可以减少副作用的发生率或严重程度。
术语“施用”涉及将组合伴侣共同施用给单个患者，并且旨在包括其中药剂不必通过相同的施用途径或同时施用的治疗方案。因此，组合伴侣(a)和(b)可以以一个组合单位剂型或两个分开的单位剂型一起、相继或分开施用。单位剂型也可以是固定的组合，例如包含伴侣(a)(或其盐、溶剂化物或前药)和伴侣(b)的药物组合物。
特别地，治疗有效量的本发明的组合的每种组合伴侣可以同时或以任何顺序依次施用，并且所述组分可以分开或作为固定组合施用。
例如，根据本发明的预防或治疗癌症的方法可以包括：(i)施用游离或药学上可接受的盐形式的伴侣(a)；和(ii)以联合治疗有效量，优选协同有效量，例如以与本文所述量相应的日剂量或间歇剂量，同时或以任何顺序依次施用游离或药学上可接受的盐形式的组分(b)。本发明的组合的各组合伴侣可以在治疗过程中的不同时间分开施用，或以分开的或单一的组合形式同时施用。此外，术语施用还包括使用在体内转化为组合伴侣本身的组合伴侣的前药。因此，本发明应理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”应作相应解释。
因此，应当理解，组合伴侣可以作为“成套药盒”提供，用于治疗癌症(例如肿瘤治疗)。药盒可以包括包装，其中组合伴侣被分开提供用于根据特定疗法的使用说明书共同施用。
本发明的组合中所用的每种组合伴侣的有效剂量可根据所用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的病症和所治疗病症的严重程度而变化。因此，本发明组合的剂量方案根据多种因素选择，包括施用途径以及患者的肾和肝功能。具有普通技术的医师可以容易地确定并开具缓解、对抗或阻止病症进展所需的单一活性成分的有效量。
当然，组合伴侣(a)和(b)的日剂量将根据多种因素而变化，例如所选择的化合物、待治疗的具体病症和期望的效果。然而，通常以约0.05至20mg/kg/天，特别是1至20mg/kg/天，例如0.4至16mg/kg/天的日剂量比率，作为单剂量或以分剂量施用伴侣(a)时，获得了令人满意的结果。组合伴侣(a)和伴侣(b)可以通过任何常规途径施用，特别是肠内施用，例如口服施用，例如以片剂、胶囊、饮料溶液的形式，或胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬剂的形式。用于口服施用的合适单位剂型包含约0.02至50mg的每种活性成分(组合伴侣(a)或(b))，或约0.1至30mg，或约2至25mg，或约4至20mg，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
组合伴侣(b)可以0.5至1000mg的日剂量范围施用于人。用于口服施用的合适的单位剂型包含约0.1至500mg活性成分，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。递送PARP抑制剂的方法和施用方案是临床技术人员已知的。
例如，施用方案可包括在(21天周期的)第1天和第8天静脉内加入指定剂量水平的Wnt调节剂(例如式I的化合物)，其中PARP抑制剂(例如式II的化合物)以口服日剂量(例如10mg/天)施用。在该实施方案中，式(I)的化合物可以2至24mg/kg的水平施用。
在一个实施方案中，当式(II)的化合物以每剂约100mg至约400mg施用时，式(I)的化合物以每剂约50mg至约2000mg施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约60mg至约1800mg施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约70mg至约1600mg施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约80mg至约1400mg施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约90mg至约1200mg施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约100mg至约1000mg施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约100mg至约800mg施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约100mg至约600mg施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约100mg至约500mg施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约100mg至约400mg施用。在另一个实施方案中，式(I)的化合物以每剂约100mg至约300mg施用。
与仅应用本发明组合中使用的一种药学活性成分的单一疗法相比，施用本发明的药物组合不仅产生例如关于抑制肿瘤生长的有益效果，例如累加或协同治疗效果，而且还产生另外的令人惊讶的有益效果，例如副作用更少、生活质量改善或发病率降低。
另一个益处是可以使用较低剂量的本发明的组合的活性成分，例如，剂量通常不仅可以更小，而且施用频率可以更低，或者可以用于减少副作用的发生率。这符合待治疗患者的愿望和要求。
组分(a)和(b)的组合可以独立地或一起与一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它常规的药物助剂组合，并且以片剂、胶囊、囊片等形式肠内施用，例如口服施用，或以无菌注射溶液或混悬液形式肠胃外施用，例如腹膜内或静脉内施用。肠内和肠胃外组合物可以通过常规方法制备。
用于分开施用组合伴侣(a)和伴侣(b)或用于以固定组合(即组合物)施用的根据本发明的药物组合物可以以本领域已知的方式制备，并且是适于肠内(例如口服或直肠)和肠胃外施用于哺乳动物(温血动物)，特别是人的那些，其包含治疗有效量的至少一种单独的，例如如上所述的药理学活性组合伴侣，或与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂组合，尤其适于肠内或肠胃外施用。
合适的药物组合物包含例如约0.1％至约99.9％，优选约1％至约60％的活性成分。
组合物可以含有任何合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常规溶剂、分散介质、填充剂、固体载体、包衣、抗真菌剂和抗细菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。应当理解，本发明的组合物还可以包含其它补充的生理活性剂。
载体必须是药学上“可接受的”，即与组合物的其它成分相容并且对受试者无害。组合物包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括含服和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些。组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。这些方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要将产品成型来制备组合物。
适于口服施用的本发明的组合物可以作为离散单元存在，例如胶囊、袋装剂型(sachet)或片剂，其各自含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒存在；作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
片剂可以通过压制或模制来制备，任选地与一种或多种辅助成分一起。压制片可以通过在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备，所述活性成分任选地与粘合剂(例如惰性稀释剂)、防腐剂崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制以便于提供其中活性成分的缓慢或受控释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线。片剂可以任选地具有肠溶衣，以在肠而不是胃的部分中提供释放。
适于在口腔中局部施用的组合物包括锭剂，其包含在调味基质中的活性成分，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的糖锭剂；和包含在合适的液体载体中的活性成分的漱口剂。
适于局部施用于皮肤的组合物可包含溶解或悬浮在任何合适的载体或基质中的化合物，并且可以是洗剂、凝胶、乳膏、糊剂、软膏等形式。合适的载体包括矿物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。经皮贴片也可用于施用本发明的化合物。
用于直肠施用的组合物可以作为栓剂提供，其具有合适的基质，包括例如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇。
适于阴道施用的组合物可以是阴道栓、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其除了活性成分之外，还含有本领域已知的合适载体。
适于肠胃外施用的组合物包括水性和非水性等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、杀菌剂和使组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可以包含助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬剂。组合物可以存在于单位剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前临时添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬剂可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
优选的单位剂量组合物是含有活性成分的如上文所述的每日剂量或单位、每日亚剂量或其适当部分的那些。
应当理解，除了以上特别提到的活性成分外，本发明的组合物可以包含本领域常规的与关注的组合物类型有关的其它药剂，例如，适于口服施用的那些可以包括另外的药剂如粘合剂、甜味剂、增稠剂、调味剂、崩解剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、海藻酸或琼脂。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃调味剂、桔子调味剂或覆盆子调味剂。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米醇溶蛋白、虫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
本领域技术人员将理解，本文所述的发明易于进行除具体描述的那些以外的变化和修改。应当理解，本发明包括所有这些落入本发明精神和范围内的变化和修改。本发明还包括本说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征中的任何两个或更多个的任何和所有组合。
现在将参考以下实施例描述本发明的某些实施方案，这些实施例仅用于说明的目的，而不旨在限制上文描述的一般性的范围。
实施例
式(I)的化合物的合成
6-苯基哒嗪-3-胺的合成：
Figure BDA0003810798570000241
将芳基卤(1当量)、硼酸(1.5当量)和碳酸钠(2当量)在甲苯(0.08M)和水(0.32M)中的搅拌溶液用氩气脱气15分钟。向反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)，并将反应混合物加热回流16小时，在起始原料耗尽后，浓缩反应混合物，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗化合物，得到纯化的产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.96-7.94(d,J＝8Hz,2H),7.82-7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.48-7.35(m,3H),6.86-6.84(m,1H),6.64(br s,2H).LC-MS:m/z 172.0(M+H)，纯度为82％。
2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-苯基哒嗪-3-基)乙酰胺(或者命名为2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-苯基哒嗪-3-基)乙酰胺)的合成(实施例1)：
Figure BDA0003810798570000242
向搅拌着的市售2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酸1(1当量)的二氯甲烷(0.01M)溶液中加入HATU(1.3当量)、三乙胺(1.5当量)和相应的胺(1当量)。将反应混合物在室温下搅拌。反应完成后，将水加入到反应混合物中，并将混合物用二氯甲烷萃取。有机层用盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产物。粗产物进一步通过柱色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.77(s,1H),8.32-8.25(m,2H),8.12-8.10(m,3H),7.57-7.49(m,3H),5.37(s,2H),3.46(s,3H),3.19(s,3H).LC-MS:m/z 390.1(M+H)，纯度为99％.
式(II)的化合物
式(II)的化合物可以购自Selleckchem(奥拉帕尼；AZD2281，Ku-0059436；目录号S1060)。
组合的生物学研究
材料
1. 3％琼脂(Sigma；A1296-500G)：将3克琼脂粉溶解在100毫升MilliQ水中。通过高压灭菌对琼脂进行灭菌，并将其在室温下储存。
2. 5mg/ml 3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴化物(MTT)染色液：将250mg MTT粉末(Sigma目录号M5655)溶解在50ml PBS中，制成等分试样并将它们储存在-20℃下。
3.式(I)的化合物和奥拉帕尼(AZD2281，Selleckchem：目录号S1060)：将化合物溶解在DMSO中并在-20℃下作为10mM储备液储存。
4. 48孔细胞培养板(Greiner；677102)：每个板仅使用36个孔。用500μl无菌水或磷酸盐缓冲盐水填充孔的第一列和最后一列。
5.将水浴设定在37℃，使所有介质在水浴中温热。
6.所用细胞系和每孔接种的细胞数
细胞系 培养基 每孔接种的细胞
EGI-1 MEM+10％FBS 10,000
HPAF-II MEM+10％FBS 7000
MCAS MEM+20％FBS 6000
CFPAC-1 IMDM+10％FBS 5000
TFK-1 RPMI+10％FBS 5000
PA-TU-8988T MEM+5％FBS+5％马血清 5000
程序
(1)底层-0.6％琼脂/300μL/孔。
对于2个板：5.4ml 3％琼脂+21.6ml培养基(总体积27ml)
微波处理琼脂1-2分钟，使其完全融化。将5.4ml融化的琼脂加入21.6ml预热的培养基中(所有培养基和琼脂制备物过量制备用于2.5个平板的量)。将300μl悬浮液等分至每个孔中，避开平板的第一和最后一列。用500μl无菌水或磷酸盐缓冲盐水填充孔的第一列和最后一列。将板在37℃培养箱中孵育45分钟-1小时以使琼脂固化。
(2)中间层-0.3％琼脂加上每孔相应的细胞数
对于2个板：2.43ml 3％琼脂+20.07ml含细胞的培养基(总体积22.5ml)
胰蛋白酶消化粘附的细胞并将它们悬浮在5ml培养基中。测定悬浮液中的细胞数目并计算接种所需的细胞悬液体积。首先将琼脂和培养基混合在一起，不包括细胞悬液的体积。最后将细胞悬液加入到混合物中。混合均匀，并将250μl等分试样加入到含有底层的各孔中。将平板在37℃培养箱中孵育1-1.5小时以使琼脂固化。
(3)顶层-6个药物剂量点：0x、0.25x、0.5x、1x、2x和4x IC50。
如下所示地设置平板。
基于每种药物的IC50值制备所需浓度的化合物。(使用剂量-反应测定法预先确定每种药物对相应细胞系的IC50值)
A和B行：每孔等分250μl稀释的药物A
C和D行：每孔等分250μl稀释的药物B
E和F行：每孔等分250μl稀释的药物A和B，以1:1的比例混合
图1示出了基于每种化合物的IC50值，测试不同浓度的化合物的剂量-反应测定板的实例。
测定结果分析方法
1. 2至3周后根据不同细胞系的集落形成状态对集落进行评分。
2.在对集落评分之前，向含有细胞的孔中加入35μl MTT(5mg/ml)，并根据显色的强度在37℃下孵育2-3小时。
3.一旦集落被染色，使用Oxford Optronix
Figure BDA0003810798570000261
仪器对形成的集落的总数进行计数。
4.对每个药物剂量点获得的集落总数求平均值，并将其表示为相对于对照的分数。这代表集落生长的分数。因此，抑制分数＝1-集落生长分数。
5.将抑制分数和相应的剂量值引入在线可获得的Chou Talalay软件(http://www.combosyn.com/)中以获得组合指数值。
6.组合指数值将给出组合药物在处理细胞中是否是协同的、拮抗的或累加的指示，如下表2所示。
表2：组合指数和组合效果类型
Figure BDA0003810798570000271
小鼠异种移植物模型
通过在NSG小鼠中皮下注射HPAF-II细胞建立小鼠异种移植模型。将重悬于50％基质胶中的5×106个HPAF-II细胞用于注射。在肿瘤建立后，用式(I)的化合物和/或奥拉帕尼处理小鼠。将式(I)的化合物配制在50％PEG-400(体积/体积)的水溶液中，通过口服灌胃以10μL/g体重的给药体积施用。常规地用卡尺测量肿瘤尺寸，并将肿瘤体积计算为0.5×长度×宽度2。最后一次给药后8小时处死所有小鼠。
RNA分离和qRT-PCR
使用Polytron匀浆器在RLT缓冲液中匀浆肿瘤。根据制造商的方案，使用RNAeasy试剂盒(Qiagen，德国)分离总RNA。对于qPT-PCR，用iScript逆转录酶(BioRAD，Hercules，CA，USA)逆转录RNA。使用来自BioRad(Hercules，CA，USA)的SsoFast EvaGreen assaySupermix进行实时定量PCR(qPCR)。EPN1和ACTB用作管家基因。所用的引物列于下表中。
BRCA1-F 5′-CAACATGCCCACAGATCAAC-3′
BRCA1-R 5′-ATGGAAGCCATTGTCCTCTG-3′
BRCA2-F 5′-CAGAAGCCCTTTGAGAGTGG-3′
BRCA2-R 5′-TCCATCTGGGCTCCATTTAG-3″
FANCD2-F 5′-CCCTGAGCTGCTTTTCTTGC-3′
FANCD2-R 5′-CGGCTTCCTTTGTTCTTGAG-3′
FANCG-F 5′-CTGTTCTTCCCTTGGAGCTG-3′
FANCG-R 5′-TCTCTAGGCTCCGCTGGATA-3′
RAD51-F 5′-TTTGGAGAATTCCGAACTGG-3′
RAD51-R 5′-TACATGGCCTTTCCTTCACC-3′
XRCC3-F 5′-GTGCATCAACCAGGTGACAG-3′
XRCC3-R 5′-TTAGCCCAGGTTATGCCAAG-3′
结果
实施例1)EGI-1细胞(测试1)
Figure BDA0003810798570000281
图2示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有EGI-1细胞的剂量-反应测定板(测试1)。EGI-1是由胆管癌(胆管腺癌)建立的细胞系。
EGI-1细胞(测试2)
Figure BDA0003810798570000282
图3示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有EGI-1细胞的剂量-反应测定板(测试2)。
由Compusyn软件计算的针对EGI-1细胞的组合指数值：
Figure BDA0003810798570000291
实施例2)HPAF-II细胞(测试1)
Figure BDA0003810798570000292
图4示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有HPAF-II细胞的剂量-反应测定板(测试1)。HPAF-II是由胰腺导管腺癌(胰腺癌)建立的细胞系。
HPAF-II细胞(测试2)
Figure BDA0003810798570000293
图5示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有HPAF-II细胞的剂量-反应测定板(测试2)。
由Compusyn软件计算的针对HPAF-II细胞的组合指数值：
Figure BDA0003810798570000294
实施例3)MCAS细胞(测试1)
Figure BDA0003810798570000301
图6示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有MCAS细胞的剂量-反应测定板(测试1)。MCAS是一种由卵巢粘液性囊腺癌(卵巢癌)建立的细胞系。
MCAS细胞(测试2)
Figure BDA0003810798570000302
图7示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有MCAS细胞的剂量-反应测定板(测试2)。
由Compusyn软件计算的针对MCAS细胞的组合指数值：
Figure BDA0003810798570000303
实施例4)CFPAC-1细胞(测试1)
Figure BDA0003810798570000304
图8示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有CFPAC-1细胞的剂量-反应测定板(测试1)。CFPAC-1是由囊性纤维化和胰腺导管腺癌建立的细胞系。
CFPAC-1细胞(测试2)
Figure BDA0003810798570000311
图9示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有CFPAC-1细胞的剂量-反应测定板(测试2)。
由Compusyn软件计算的针对CFPAC-1细胞的组合指数值：
Figure BDA0003810798570000312
实施例5)TFK-1细胞(测试1)
Figure BDA0003810798570000313
图10示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有TFK-1细胞的剂量-反应测定板(测试1)。TFK-1是由胆管癌(胆管腺癌)建立的细胞系。
TFK-1细胞(测试2)
Figure BDA0003810798570000314
图11示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有TFK-1细胞的剂量-反应测定板(测试2)。
由Compusyn软件计算的针对TFK-1细胞的组合指数值：
Figure BDA0003810798570000321
实施例6)PA-TU-8988T细胞(测试1)
Figure BDA0003810798570000322
图12示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有PA-TU-8988T细胞的剂量-反应测定板(测试1)。MCAS是由胰腺腺癌(胰腺癌)建立的细胞系。
PA-TU-8988T细胞(测试2)
Figure BDA0003810798570000323
图13示出了基于每种化合物的IC50值，在测试不同浓度的化合物后含有PA-TU-8988T细胞的剂量-反应测定板(测试2)。
由Compusyn软件计算的针对PA-TU-8988T细胞的组合指数值：
Figure BDA0003810798570000324
实施例7)Wnt信号传导的抑制降低DNA修复基因的表达
Wnt信号传导的抑制降低DNA修复基因的表达：HPAF-II、AsPC-1或PaTu899S细胞用DMSO或100nM式(I)的化合物处理48小时。通过qRT-PCR测量所示基因的表达。图14-16示出了结果。
实施例8)组合协同作用以防止HPAF-II异种移植物的生长
式(I)的化合物和PARP抑制剂(奥拉帕尼)的组合协同作用以防止HPAF-II异种移植物的生长。将建立HPAF-II皮下异种移植物的NSG小鼠随机分成五组。每天给小鼠灌胃指定剂量的式(I)的化合物、奥拉帕尼(50mg/kg)或其组合。在注射HPAF-II细胞10天后开始治疗，并继续治疗21天。治疗开始时和治疗过程中测量的肿瘤体积示于图17，数据表示n＝10-12个肿瘤/组，并表示平均值±SD。
结论
用式(I)的化合物和奥拉帕尼治疗与胰腺癌、卵巢癌和胆管癌有关的六种不同的细胞系。使用体外软琼脂集落形成测定法测试这些药物组合的效果。在所有细胞系中，使用Compusyn软件获得组合指数值。发现通过独立实验获得的针对所有细胞系的组合指数值小于0.9，这表明式(I)的化合物和奥拉帕尼的组合是协同的。
用式(I)的化合物、PARP抑制剂或两者的组合治疗具有皮下HPAF-II皮下异种移植物的小鼠。与单独的任一种化合物相比，用低剂量的式(I)的化合物和奥拉帕尼治疗更有效地抑制异种移植物的生长。
用式(I)的化合物处理三种胰腺癌细胞系。通过q-RT-PCR测量DNA修复基因的表达。在所有三种测试的细胞系中，用式(I)的化合物处理抑制了DNA修复基因BRCA1、BRCA2、FANCD2、FANCG、RAD51和XRCC3的表达。

Claims (15)

1.一种用于治疗癌症的药物组合，其包含：(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
Figure FDA0003810798560000011
和(b)PARP抑制剂。
2.一种治疗癌症的方法，包括向有需要的患者施用以下的步骤：(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
Figure FDA0003810798560000012
和(b)PARP抑制剂。
3.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和(b)PARP抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途
Figure FDA0003810798560000013
4.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途，
Figure FDA0003810798560000014
其中式(I)的化合物与(b)PARP抑制剂组合使用。
5.(b)PARP抑制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述PARP抑制剂与(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药组合使用
Figure FDA0003810798560000021
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合、方法或用途，其中(a)式(I)的化合物和(b)PARP抑制剂同时或以任何顺序依次添加。
7.一种药物组合物，其包含(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
Figure FDA0003810798560000022
和(b)PARP抑制剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合、方法、用途或组合物，其中所述PARP抑制剂为奥拉帕尼。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的组合、方法、用途或组合物，其中所述癌症选自宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、黑色素瘤、胰腺癌、基底细胞癌、骨肉瘤、肝细胞癌、Wilm氏瘤、成神经管细胞瘤和胆管癌。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合、方法、用途或组合物，其中所述式(I)的化合物处于其IC50值的约0.25倍至5倍。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合、方法、用途或组合物，其中所述式(I)的化合物处于其EC50值的约0.25倍至5倍。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合、方法、用途或组合物，其中所述PARP抑制剂处于其IC50值的约0.25倍至5倍。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合、方法、用途或组合物，其中所述PARP抑制剂处于其EC50值的约0.25倍至5倍。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合、方法、用途或组合物，其中所述式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的归一化EC50值与所述PARP抑制剂的归一化EC50值的比率为约5:1至约1:5。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合、方法、用途或组合物，其中所述式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的归一化EC50值与奥拉帕尼的归一化EC50值的比值为约5:1至约1:5。
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