CN106467535A - 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式（I）所示的噻托溴铵关键中间体2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺。简化了纯化步骤，提高了产品的质量和收率。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体设计一种噻托溴铵关键中间体2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备及后处理方法。。
背景技术
噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，是目前唯一一个长效、高选择性M3受体阻滞剂，为慢性阻塞性肺病就诊指南推荐的一线维持药物。作为目前治疗慢性阻塞性肺病的最好药物之一，自2001年11约在荷兰获准上市以来，噻托溴铵一直被视为重磅炸弹，国际上对其合成的研究也一直是研究的热点。
而作为噻托溴铵合成的关键中间体，2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的合成研究也倍受青睐。寻找一种操作简单、反应安全、成本低、质量好、收率高、适合工业化生产的2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备和精制方法非常重要。
现有报道的制备2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的方法一般都是以2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯或其类似化合物和东莨菪醇反应生成。
如欧洲专利EP0418716中首先报道了东莨菪醇与2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在金属钠等危险试剂的作用下发生酯交换反应生成2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。该方法危险性大，且制备所得的2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯产率低，HPLC纯度也仅为45-50%。
又如美国专利US5610163中报道的合成方法为，2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇在金属钠或甲醇钠的作用下于甲苯或无溶剂的熔融状态下反应生成2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。该反应产率在44-70%，但反应所用的试剂较为危险，后处理也相对较为麻烦，不适宜工业化生产。
中国专利CN200810081019中则提到了东莨菪醇与2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在微波作用下反应制备2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，但微波条件不适宜工业化生产。
另外，中国专利CN201010190930公开了将东莨菪醇与2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有机溶剂中、惰性气氛下、120-150℃加热回流反应生成2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。此法虽收率可高达65-81%，但由于其反应温度过高，后期需要大量浓缩高沸点溶剂，能耗大，不具备工业化生产的现实意义。
而美国专利US2010305146A1中报道的2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇在Na12Al12Si12O36×nH2O和叔丁醇钾共同作用下室温反应15小时得到2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的方法，产率仅为31.5%，不具备现实工业化生产价值。
WO2013/117886同样的存在收率过低的问题，仅为25.5%，且后处理条件苛刻，不适合工业化生产。
WO2013046138中所报道的方法，对催化剂NHC与分子筛的要求过高，工艺可控性低，且产率不高，不具备现实意义。
此外，中国专利CN104557905A中报道的一种以路易斯酸-硅藻土为催化剂2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的合成方法，该方法制备的2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯收率、纯度较高，但反应过程中产生的三废较多，且后处理涉及多次物料转移，操作较为繁琐，不利于工业化生产。
另外，还有世界专利WO2011123077和WO2011123080分别报道了以东莨菪醇和2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸衍生物为原料合成2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，但反应过程中需使用DCC、DCI或EDC等缩合剂，且需要使用DMF、DMSO等高沸点溶剂，导致后处理极为繁琐，同时也提高了成本。
综合上述相关的专利报道可见，目前2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法基本均存在一定的弊端，或为试剂危险、或为条件苛刻、或为收率过低、或为操作繁琐、或为环境压力大，不利于放大生产。需开发一种操作简单、反应安全、成本低、污染少、质量好、收率高、工艺可控、适合工业化生产的2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备和后处理方法。
发明内容
本发明旨在解决当下2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法中存在的不适合工业化生产的弊端，提供一种操作简单、反应安全、成本低、污染少、质量好、收率高、工艺可控、适合工业化生产的2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备和后处理方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种式（I）
所示的噻托溴铵中间体2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、式（II）
所示的化合物，即东莨菪醇，在甲苯中，在碱性化合物的作用下，微负压条件下，与式（III）
所示的化合物，即2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯加热反应；
步骤二、反应完毕，冷却体系后，加入稀释溶剂与洗涤溶剂搅拌，并用酸性试剂调节体系pH；
步骤三、分液，取有机相，减压浓缩，得类白色固体粗品或类白色浊液；
步骤四、粗品中补加重结晶溶剂，加热溶解后，降温析晶；
步骤五、过滤分离，固体干燥，得白色或类白色粉末状固体，即为2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。
根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，甲苯的用量为相对于东莨菪醇的10-16倍体积。
根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，所用的碱性化合物选自叔丁醇钾和叔丁醇钠。
根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，碱性化合物的用量为相对于东莨菪醇用量的0.2-1.1倍当量。
根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，微负压大小为0.05MPa -0.09MPa。
根据上述反应步骤一中所述的方法，其中，反应温度为40-80℃。
根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，稀释溶剂为二氯甲烷。
根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，稀释溶剂的用量为相对于东莨菪醇用量的10-16倍体积。
根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，洗涤溶剂为水。
根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，洗涤溶剂的用量为相对于东莨菪醇用量 的10-16倍体积。
根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，酸性试剂为盐酸。
根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，酸性试剂的浓度为2%-36%。
根据上述反应步骤二中所述的方法，其中，调节体系pH至3-8，优选为6-8。
根据上述反应步骤三中所述的方法，其中，减压浓缩的温度为30-70℃。
根据上述反应步骤三中所述的方法，其中，减压浓缩至溶剂剩余量为东莨菪醇用量的0-15倍体积。
根据上述反应步骤四中所述的方法，其中，补加的重结晶溶剂为甲苯或乙腈。
根据上述反应步骤四中所述的方法，其中，补加重结晶溶剂后，溶剂为相对于东莨菪醇质量的8-15倍体积。
根据上述反应步骤四中所述的方法，其中，析晶温度为5-25℃。
根据上述反应步骤四中所述的方法，其中，析晶时间为2-8小时。
根据上述反应步骤五中所述的方法，其中，干燥方式为电热鼓风干燥。
根据上述反应步骤五中所述的方法，其中，干燥温度为60-80℃。
根据上述反应步骤五中所述的方法，其中，干燥时间为2-6小时。
本发明使用叔丁醇钾和叔丁醇钠作为反应催化剂，保证了反应的安全性。
反应过程中，产物和原料之间相互作用将会产生黏性不溶物，这种情况在体系冷却之后更加明显，现有的制备工艺中，往往在此阶段直接用盐酸调节体系pH至2-3，将会导致黏性不溶物成团附着于容器，大大影响产品的质量与收率。
本发明通过加入二氯甲烷和水溶解不溶物后再调节体系pH，一方面解决了黏性不溶物附着的困扰，另一方面能有效的去除由2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯水解产生的杂质，避免了类似专利文献报道中所涉及的反复萃取、洗涤工序，有效的提高了产品的质量与收率。
本发明借助甲苯的带水功能，除去了干燥有机相的步骤，进一步简化了工序。
另外，本发明通过重结晶的方式分离纯化制得2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，相比之下，产品质量及工艺可控性更高。
通过本发明提供的制备及精制工艺，得到的噻托溴铵中间体2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯HPLC纯度≥99.5%，收率可达78-89%。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例来详细说明本发明的技术内容，需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
参考例：参考专利US5610163A合成2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯：
干燥的250ml三口烧瓶中加入12.7g 2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯，7.7g东莨菪醇，搅拌，控制体系负压稳定至0.09-0.10MPa，缓缓加热至70℃，待体系溶解后，加入2.7g甲醇钠保温反应1小时，继续加热至90℃反应1小时。反应结束，冷却体系至30℃，加入100ml二氯甲烷和100ml水。分液，取水相。二氯甲烷层反复用50ml水萃取3次后，继续以50ml的4%稀盐酸萃取。合并水相，加入150ml二氯甲烷，以碳酸钠调节体系pH至7-8，分液，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后，旋干。得到的黄色固体用20ml丙酮室温浆洗后过滤，35℃减压干燥2小时，得8.3g淡黄色固体，HPLC纯度82.4%，收率44.0%。
专利US5610163A所述的制备方法，在无溶剂条件下以甲醇钠为催化剂合成2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，但后处理操作过于繁琐，需反复萃取分液，涉及多次物料转移及酸碱操作，不适合工业化生产。且相对收率和产品质量均偏低，不具备现实意义。
实施例1：
干燥的250ml三口烧瓶中加入65ml甲苯，4.65g(30mmol)东莨菪醇，9.15g 2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(36mmol)，搅拌下加入2.02g叔丁醇钠（21mmol），控制负压0.07±0.005MPa，60℃保温反应5小时。反应结束，降温至25℃，加入65ml水与65ml二氯甲烷，搅拌溶解，滴加9%的稀盐酸至pH=7-8。分液，取有机层， 35℃转70℃浓缩体系至干，得类白色固体，加30ml乙腈，加热溶解后，降温至20℃析晶2小时，过滤分离，固体60℃鼓风干燥4小时，得8.91g类白色粉末，即为2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，HPLC纯度99.74%，收率78.8%。
实施例2：
干燥的500ml三口烧瓶中加入120ml甲苯，7.75g(50mmol)东莨菪醇，16.51g 2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(65mmol)，搅拌下加入2.80g叔丁醇钾（25mmol），控制负压0.06±0.005MPa，75℃保温反应2小时。反应结束，降温至30℃，加入120ml水与120ml二氯甲烷，搅拌溶解，滴加浓盐酸调节pH至5-6。分液，取有机层， 35℃浓缩体系，得类白色浊液，取少许定量得需补加甲苯28ml（共计15V），加热溶解后，降温至15℃析晶4小时，过滤分离，固体60℃鼓风干燥4小时，得16.28g白色粉末，即为2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，HPLC纯度99.67%，收率86.4%。
实施例3：
干燥的500ml三口烧瓶中加入250ml甲苯，15.5g(0.10mol)东莨菪醇，30.5g 2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(0.12mol)，搅拌下加入6.7g叔丁醇钾（0.06mol），控制负压0.07±0.005MPa，70℃保温反应3小时。反应结束，降温至30℃，加入250ml水与250ml二氯甲烷，搅拌溶解，滴加4%的稀盐酸调节pH至6-7。分液，取有机层， 35℃转70℃浓缩体系至干，得类白色固体，加入180ml甲苯加热溶解后，降温至20℃析晶4小时，过滤分离，固体60℃鼓风干燥6小时，得33.2g类白色粉末，即为2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，HPLC纯度99.83%，收率88.1%。
总结：
对比现和有报道的专利文献（对比结果见下表1）可知，现有报道的制备2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的方法一般都存在后处理操作过于繁琐，涉及物料转移、萃取、洗涤和酸碱中和反应过多等问题，不利于工业化生产放大。
本发明在反应结束后，直接加入二氯甲烷和水搅拌，以稀盐酸调节体系pH后，分离得有机相，浓缩后，补加溶剂重结晶，过滤得到的固体60℃干燥后得2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯产品，收率在78%-89%，HPLC纯度＞99.5%。
表1 各专利文献中2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯质量收率对比表
本发明所述的后处理没有经过反复洗涤和转相，提高产品收率和纯度优势显著。
Claims (6)
1.一种2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，包括以下步骤：步骤一、东莨菪醇，在甲苯中，在碱性化合物的作用下，微负压条件下，与2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸甲酯加热反应；步骤二、反应完毕，冷却体系后，加入稀释溶剂与洗涤溶剂搅拌，并用酸性试剂调节体系pH；步骤三、分液，取有机相，减压浓缩，得类白色固体粗品或类白色浊液；步骤四、粗品中补加重结晶溶剂，加热溶解后，降温析晶；步骤五、过滤分离，固体干燥，得白色或类白色粉末状固体，即为2,2-双(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。
2.根据权利要求书1中步骤二中所述的方法，其中，碱性化合物选自叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种。
3.根据权利要求书1中步骤二中所述的方法，其中，稀释溶剂为二氯甲烷，洗涤溶剂为水，稀释溶剂和洗涤溶剂的用量为相对于东莨菪醇质量的10-16倍体积。
4.根据权利要求书1中步骤二中所述的方法，其中，酸性试剂为盐酸，浓度为2%-36%。
5.根据权利要求书1中步骤二中所述的方法，其中，调节体系pH至3-8，优选为6-8。
6.根据权利要求书1中步骤四中所述的方法，其中，补加的重结晶溶剂为甲苯或乙腈，补加重结晶溶剂后，溶剂为相对于东莨菪醇质量的8-15倍体积。
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Citations (4)
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