CN103524440A - 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新的Lesinurad中间体，为Lesinurad的制备提供一条更经济、更高效、更安全、更环保、适于大规模工业化生产的合成工艺。本发明同时还提供利用所提供的新的Lesinurad中间体来制备已知Lesinurad中间体以及Lesinurad的方法。采取本发明提供的新型Lesinurad中间体来合成Lesinurad，具有所需要的原料价格低廉，易得；可以不采用重金属和对环境有害的溶剂；中间体及产物分离纯化容易，操作简单；可以避免毒性很大且不易操作的硫光气的使用；反应总收率可以达到与现有技术相当或更高水平等优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种痛风治疗药Lesinurad的制备方法及其关键中间体。
背景技术
痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。全球痛风患者高达2000多万。Lesinurad(RDEA594)是一种促尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子URAT1。既往在痛风患者中进行的探索性研究显示，别嘌呤醇(ALLO)，联合lesinurad治疗可比单用ALLO更有效降低血清尿酸(SUA)。通过对超过500例健康人和痛风患者的研究发现，Lesinurad以剂量依赖性降低血尿酸，且Febuxostat耐受性良好。也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，被批准用于痛风的高尿酸治疗。Lesinurad与Febuxostat联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。
最初该化合物是由2006年Valeant合成的化合物5(RDEA806)发展而来并以专利的形式进行了报道(Patent：WO2006026356A2)，其合成路线如下。
不久之后Ardea Bio发现了对治疗痛风有更好效果的Lesinufad。现在Lesinurad的专利权利属于Astrazeneca。
目前为止，关于Lesinurad的合成报道还比较少。诸如专利WO2009070740A2、US2010056464A1、WO2011085009A2及其相关专利报道了Lesinurad(化合物8)的合成，其采用路线与RDEA806类似：
中国专利CN102040546A从4-环丙基-1-萘醛出发，经过三步，合成出了中间体异硫腈酸酯，避免了硫光气的使用。
综合分析已有的Lesinurad制备方法可知，Lesinurad结构上的溴都是通过氨基转化而来（从化合物6到7）。该步骤操作复杂且原料价格昂贵，不利于降低成本。此外，已有的Lesinurad制备方法大多使用硫光气，操作不便，安全性不好，而虽然中国专利CN102040546A采取了避免使用硫光气的方法，但是该方法大大延长了Lesinurad的合成路线，使工艺更加复杂，成本更高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的Lesinurad中间体，为Lesinurad的制备提供一条更经济、更高效、更安全、更环保、适于大规模工业化生产的合成工艺。
本发明同时还提供利用所提供的新的Lesinurad中间体来制备已知Lesinurad中间体以及Lesinurad的方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种Lesinurad中间体，该Lesinurad中间体为通式I表示的化合物，
式I中：
R代表H或COCH3；或者R代表CH2R1，其中R1代表酯基；CN；CH2OH；未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；
R2代表环丙烷基；卤素；OTf。
根据一个具体方面，式I中，R代表H，R2代表环丙烷基，结构式如式13所示：
本发明采取还提供一种Lesinurad中间体，该Lesinurad中间体为通式II表示的化合物，
式II中，R2代表环丙烷基；卤素；OTf。
根据一个具体方面：式II中，R2代表环丙烷基，Lesinurad中间体的结构式如式12所示：
本发明采取的又一技术方案是：一种式ＩＩＩ表示的Lesinurad中间体的制备方法，
R代表H或COCH3；或者R代表CH2R1，其中R1代表酯基；CN；CH2OH；未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；
R2代表环丙烷基；卤素；OTf。
优选地，式I和III中：R为COCH3或CH2R1，且R1代表酯基；CN；CH2OH；未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；R2代表环丙烷基。
根据本发明，所述溴化反应采用的溴源可以为液溴、溴水、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因。根据一个具体方面：溴化反应可实施如下：使式I化合物与溴源在溶剂中，在缚酸剂存在下发生溴化反应。
优选的，所述式I化合物为4-(4-环丙基萘)-3-硫代乙酸酯-1,2,4-三氮唑，结构式如式15所示：
进一步地，所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法还优选包括使化合物13
优选的，X为氯、溴、碘或OTf。
进一步地，所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法还优选包括还包括使化合物12
所述的N,N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛可以为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛。
进一步地，所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法还优选包括首先在溶剂中，由4-环丙基-1-萘胺、二硫化碳与碱反应生成N-(4-环丙基 -1-萘)二硫代氨基甲酸的盐，然后使N-(4-环丙基-1-萘)二硫代氨基甲酸的盐与水合肼反应生成化合物12的步骤。其中，所述的碱可以为例如氢氧化钠或氢氧化钾等或者为它们的组合。
本发明采取的又一技术方案是：一种Lesinurad的制备方法，其包括由式III表示的Lesinurad中间体合成Lesinurad的步骤，
式III中：
R代表H或COCH3；或者R代表CH2R1，其中R1代表酯基；CN；CH2OH；未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；
R2代表环丙烷基；卤素；OTf；
特别是：所述方法还包括采取本发明上述的方法来制备式III表示的Lesinurad中间体的步骤。
由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了新型Lesinurad中间体，为制备Lesinurad提供了一条新的合成路线。
采取本发明提供的新型Lesinurad中间体来合成Lesinurad，具有如下优势：
（1）所需要的原料价格低廉，易得；
（2）可以不采用重金属和对环境有害的溶剂；
（3）中间体及产物分离纯化容易，操作简单；
（4）可以避免毒性很大且不易操作的硫光气的使用；
（5）反应总收率可以达到与现有技术相当或更高水平。
具体实施方式
本发明涉及新型Lesinurad中间体及采取这些Lesinurad中间体来制备Lesinurad的方法。
在本发明的一个具体实施方式中：Lesinurad的制备方法可用反应方程式 表示如下：
上式中，R3可以是任意烷基，常见的如甲基，乙基。
R优选为COCH3或CH2R1，其中R1代表酯基；CN；CH2OH；未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基（例如苯基）。作为本发明更优选的实施方案，R为CH2R1，其中R1为酯基。最优选的，R为CH2R1，其中R1为乙酯基。
以下结合具体的实施例对本发明做进一步的说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1由化合物1制备化合物12
单口瓶中，加入4-环丙基-1-萘胺(化合物1，1.0eq)，加入DMF(8.2Vol)使之溶解，加入NaOH(1.2eq)和CS2(1.2eq)，室温下搅拌反应1h，加入水合肼(3.0eq)转入70℃油浴下搅拌回流4h，LC确认反应完毕，停止加热和搅拌，冷 却后每1g原料加入10mL水，抽滤，滤饼用95%乙醇重结晶，抽滤，固体干燥后得到化合物12，产率50%－70%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),8.43(d,J=7.8Hz,1H),7.98–7.89(m,1H),7.66-7.48(m,3H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),5.54–4.50(m,1H),2.46–2.34(m,1H),1.12–1.02(m,2H),0.80–0.69(m,2H).
实施例2由化合物12制备化合物13
单口瓶中加入化合物12(1.0eq)，加入1，4-二氧六环(7.5Vol)使之溶解，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.0eq)，在100℃下搅拌回流1.5－2h,LC确认反应完毕，反应液冷却至室温后，1g原料加10mL水，析出固体抽滤，滤饼用95%的乙醇洗涤两次，固体干燥后得到化合物13【Lesinurad中间体，化学名称：4-(4-环丙基萘)-3-巯基-1,2,4-三氮唑）】。产率70%－80%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.57(d,J=8.4Hz,1H),7.72(t,J=7.3Hz,1H),7.64(t,J=7.4Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),2.56–2.50(m,1H),1.19-1.09(m,2H),0.90–0.75(m,2H).
实施例3由化合物13制备化合物15
产物核磁数据如下：将化合物13(4g，1eq)加入到单口瓶中，加入溶剂DMF(67mL，16.8vol)溶解，室温搅拌，加入K2CO3(2.272g，1.1eq)，再逐滴加入化合物14(1.74mL，1.05eq)，控制滴速在0.5mL/min，室温搅拌2h后，反应 完全，加入EA(乙酸乙酯)和水稀释反应液，EA萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，无水MgSO4干燥。有机相旋干得到白色固体【即为化合物15，Lesinurad中间体，化学名称：4-(4-环丙基萘)-3-硫代乙酸乙酯-1,2,4-三氮唑】，干燥后得5.13g，产率97%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.30(s,1H),7.70-7.62(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.36(m,3H),4.22-4.15(m,2H),4.14-4.05(m,2H),2.47–2.36(m,1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.19-1.14(m,2H),0.93-0.78(m,2H).
实施例4由化合物15制备化合物16
例4-1以液溴为溴源，通过溴化反应制备化合物16
向装有化合物15的单口瓶中加入溶剂乙腈(5mL)，吡啶(0.24mL)，待溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液(3eq Br2溶于1mL乙腈)，滴加完毕，室温反应2h反应完成。向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯，用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，粗品过硅胶柱得产品1.27g，产率76%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J=8.4Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.69–7.60(m,2H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),4.13–3.99(m,4H),2.62–2.52(m,1H),1.16(t,J=7.1Hz,3H,0.87(q,J=5.4Hz,2H).
例4-2以N-溴代丁二酰亚胺为溴源，通过溴化反应制备化合物16
化合物15投料1mmol,NBS用量为6mmol,在60℃油浴下回流2h,反应完毕，将反应液用EA萃取,饱和食盐水洗,无水MgSO4干燥,减压浓缩后过柱分离纯化,以PE:EA=3:1加1%的TEA作为洗脱剂进行洗脱，得到产品0.3496g,收率为80.8%.
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J=8.4Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.69–7.60(m,2H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),4.13–3.99(m,4H),2.62–2.52(m,1H),1.16(t,J=7.1Hz,3H,0.87(q,J=5.4Hz,2H).
例4-3以二溴海因为溴源，通过溴化反应制备化合物16
化合物15投料1mmol,二溴海因用量为6mmol,在60℃油浴下回流2h,点板测定液相发现原料已经耗尽,反应液用EA萃取,饱和食盐水洗,无水MgSO4干燥,减压浓缩后过柱分离纯化,以PE:EA=3:1加1%的TEA作为洗脱剂进行洗脱，得到产品0.2328g,收率为53.9%.
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J=8.4Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.69–7.60(m,2H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),4.13–3.99(m,4H),2.62–2.52(m,1H),1.16(t,J=7.1Hz,3H,0.87(q,J=5.4Hz,2H).
例4-4以二氯甲烷为溶剂，通过溴化反应制备化合物16
向装有化合物15的单口瓶中加入溶剂二氯甲烷(5mL)，吡啶(0.24mL)，待溶解完全后缓慢滴加液溴的二氯甲烷溶液(3eq Br2溶于1mL二氯甲烷)，滴加完毕，室温反应2h反应完成。向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯，用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，粗品过硅胶柱得产品1.17g，产率70%。
该反应在溶剂THF、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等溶剂中均可以较好的发生。
实施例5由化合物16制备Lesinurad(化合物8)
向装有化合物16(1g)的单口瓶中加入95%乙醇(6.5mL)，THF(6.5mL)，搅拌至16全溶后将体系降温至-6℃左右，滴加LiOH(1.5eq)的水溶液(6.5mL)。滴加完毕在0℃下继续反应至反应完全。
反应结束后用0.5N盐酸调节pH值至中性，将体系中的有机相旋掉后继续用0.5N的盐酸溶液调节pH值至3到4左右。所得悬浊液用CH2Cl2萃取，有 机相旋干得目标产物，即为Lesinurad，产率99%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.98(s,1H),8.58(d,J=8.5Hz,1H),7.74(t,J=7.3Hz,1H),7.69–7.57(m,2H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),2.60-2.52(m,1H),1.22–1.10(m,2H),0.87(q,J=5.3Hz,2H).
实施例6Lesinurad中间体（化合物13）的制备
单口瓶中加入化合物12(1.0eq)，加入1，4-二氧六环(7.5Vbl)使之溶解，加入N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(1.0eq)，在100℃下搅拌回流1.5－2h,LC确认反应完毕，反应液冷却至室温后，1g原料加10mL水，析出固体抽滤，滤饼用95%的乙醇洗涤两次，干燥，得到化合物13。产率82%。
实施例7Lesinurad中间体（化合物15）的制备
将化合物13(1g，1eq)加入到单口瓶中，加入溶剂DMF(16.75mL)溶解，室温搅拌，加入K2CO3(569mg，1.1eq)，再逐滴加入化合物17(0.42mL,1.05eq)），控制滴速在0.5mL/min，室温搅拌2.5h后，反应完全，加入EA(乙酸乙酯)）和水稀释反应液，EA100mLx3萃取，饱和食盐水100mLx3洗涤，无水MgSO4干燥。有机相旋干得到白色固体(即为化合物15)，干燥得1.33g，产率>99%。
实施例8Lesinurad中间体（化合物19）的制备
将化合物13(1g，1eq)加入到单口瓶中，加入溶剂DMF(16.75mL)溶解，室温搅拌，加入K2CO3(569mg，1.1eq)，再逐滴加入化合物18(0.42mL，1.05eq)，控制滴速在0.5mL/min，室温搅拌2.5h后，反应完全，加入EA(乙酸乙酯)和水稀释反应液，EA100mLx3萃取，饱和食盐水100mLx3洗涤，无水MgSO4干燥。有机相旋干得到白色固体(即为化合物19)，干燥得1.37g，产率>99%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=8.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.66(t,J=7.7Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.43–7.30(m,3H),4.09(d,J=6.3Hz,2H),3.72(s,3H),2.49–2.35(m,1H),1.17(d,J=8.4Hz,2H),0.91–0.76(m,2H).
实施例9Lesinurad中间体（化合物20）的制备
向装有化合物19的单口瓶中加入溶剂乙腈(5mL)，吡啶(0.24mL)，待溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液(3eq Br2溶于1mL乙腈)，滴加完毕，室温反应2h反应完成。向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯，用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，粗品过硅胶柱得产品0.70g，产率56%。
产物核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=8.5Hz,1H),7.53(t,J=7.3Hz,1H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),7.27(dd,J=17.2,7.6Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),3.57(s,3H),2.38–2.24(m,1H),1.10-1.08(m,2H),0.79-0.69(m,2H).
实施例10Lesinurad中间体（化合物22）的制备
将化合物13(1g)加入到单口瓶中，加入溶剂DMF(16.8vol)溶解，室温搅拌，加入K2CO3(1.1eq)，再逐滴加入化合物21(1.05eq)，控制滴速在0.5mL/min，室温搅拌2h后，反应完全，加入EA(乙酸乙酯)和水稀释反应液，EA萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，无水MgSO4干燥。有机相旋干得到白色固体（即为化合物22），干燥得0.99g，产率87%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.58(d,J=8.4Hz,1H),7.80–7.71(m,1H),7.69–7.58(m,2H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),4.27(s,2H),2.53(m,1H),1.14(d,J=8.5Hz,2H),0.83(m,2H).
实施例11Lesinurad中间体（化合物23）的制备
向装有化合物22的单口瓶中加入溶剂乙腈(5mL)，吡啶(0.24mL)，待溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液(3eq Br2溶于1mL乙腈)，滴加完毕，室温反应20h，油浴60摄氏度反应3h。向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯，用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干过硅胶柱得产品(化合物23)0.63g，产率50%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.63–7.55(m,1H),7.38(s,2H),7.23–7.16(m,1H),4.01(d,J=1.9Hz,2H),2.50–2.40(m,1H),1.21–1.14(m,2H),0.92-0.84(m,2H).
化合物23可经过常规的水解反应，即可得到Lesinurad。
实施例12Lesinurad中间体（化合物25）的制备
将化合物13(1eq)加入到单口瓶中，加入溶剂DMF(16.8vol)溶解，室温搅拌，加入K2CO3(1.1eq)，再逐滴加入化合物24(1.05eq)，控制滴速在0.5mL/min，室温搅拌反应18h后，反应原料有剩余，补加1.05eq原料继续反应6h，反应完全。加入EA(乙酸乙酯)和水稀释反应液，EA萃取三次，饱和食盐水洗涤一次，无水MgSO4干燥。过硅胶柱分离得目标产物(化合物25)0.73g，产率62%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(s,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),7.73(t,J=7.4Hz,1H),7.64(t,J=7.4Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),4.96(t,J=5.5Hz,1H),3.62(q,J=6.2Hz,2H),3.21(t,J=6.5Hz,2H),2.59-2.51(m,1H),1.19-1.08(m,2H),0.92–0.71(m,2H).
实施例13Lesinurad中间体（化合物26）的制备
向装有化合物25的单口瓶中加入溶剂乙腈(5mL)，吡啶(0.24mL)，待 溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液(3eq Br2溶于1mL乙腈)，滴加完毕，室温反应41h原料有剩余，将反应停止。向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯，用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干过硅胶柱得产品（化合物26）0.13g，产率18%.
产物核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J=8.5Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.68–7.65(m,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),4.97(s,1H),3.61(t,J=6.5Hz,2H),3.20(t,J=6.4Hz,2H),2.60-2.52(m,1H),1.16–1.12(m,3H),0.89–0.83(m,2H).
化合物26经过常规的氧化反应将末端羟基氧化成酸，可得到Lesinurad。
实施例14Lesinurad中间体（化合物28）的制备
将化合物13(1eq)加入到单口瓶中，加入溶剂DMF(20vol)溶解，室温搅拌，加入Cs2CO3(2eq)，再逐滴加入化合物27(1eq)，控制滴速在0.5mL/min，室温搅拌2h后，反应完全，加入EA(乙酸乙酯)和水稀释反应液，EA萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，无水MgSO4干燥。过滤干燥得到白色固体(化合物28)，产率98%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J=8.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.62(t,J=7.3Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.30–7.12(m,8H),4.45(d,J=3.7Hz,2H),2.47–2.29(m,1H),1.19-1.07(m,2H),0.91-0.73(m,2H).
实施例15Lesinurad中间体（化合物29）的制备
向装有化合物28的单口瓶中加入溶剂乙腈(5mL)，吡啶(0.24mL)，待溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液(3eq Br2溶于1mL乙腈)，滴加完毕，室温反应20h原料有剩余，油浴60摄氏度反应3h，将反应停止。向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯，用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干过柱得产品(化合物29)0.89g,产率73%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J=8.5Hz,1H),7.62–7.53(m,1H),7.43(t,J=7.3Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.22–7.12(m,5H),7.06(m,2H),4.42–4.32(m,2H),2.42–2.27(m,1H),1.14–1.05(m,2H),0.82–0.75(m,2H).
化合物29经过硫醚脱苄基保护得硫醇，再制备硫醚衍生物，水解，即可得到Lesinurad。
实施例16Lesinurad中间体（化合物31）的制备
将化合物13(1eq)加入到单口瓶中，加入溶剂乙酸酐(化合物30，4.5vol)，溶解，室温搅拌，加入K2CO3(2eq)，室温搅拌2h，加入EA(乙酸乙酯)和水稀释反应液，EA萃取三次，饱和食盐水洗涤三次，无水MgSO4干燥。有机相旋干得到白色固体(化合物31)1.12g，产率97%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.68–7.61(m,1H),7.61–7.54(m,1H),7.48-7.34(m,3H),2.84(s,3H),2.47–2.34(m,1H),1.19-1.09(m,2H),0.91–0.79(m,2H).
化合物31经过溴化，硫乙酰基脱保护，制备硫醚衍生物后水解，即可得到Lesinurad。
实施例17
单口瓶中，加入化合物32(1.0eq)，加入DMF(8.2eq)使之溶解，加入NaOH(1.2eq)和CS2(1.2eq),室温下搅拌反应1h,加入水合肼(3.0eq)转入70℃油浴下搅拌回流4h，LC确认反应完毕，停止加热和搅拌，冷却后每1g原料加入10mL水，抽滤，滤饼用4mL/（g原料）的95%乙醇重结晶，抽滤，固体用油泵拉干，得到化合物33，产率27%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),8.15(d,J=8.3Hz,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.75–7.61(m,2H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),6.62(br,2H).
单口瓶中加入化合物33(1.0eq)，加入1,4-二氧六环(7.5Vol)使之溶解，加入N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(1.0eq)，在100℃下搅拌回流3h,反应完毕冷却至室温后，1g原料加10mL水，析出固体抽滤，滤饼用95%的乙醇洗涤两次，干燥，得到化合物34。产率69%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.09(s,1H),8.72(s,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=7.9Hz,1H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H).
将化合物34（0.98g，1eq）加入到单口瓶中，加入溶剂DMF（16.5mL）溶解，室温搅拌，加入K2CO3（486mg，1.1eq），再逐滴加入化合物19（0.37mL，1.05eq），控制滴速在0.5mL/min，室温搅拌3h后，反应完全，加入EA（乙酸乙酯）和水稀释反应液，EA60mLx3萃取，饱和食盐水60mLx3洗涤，无水MgSO4干燥。有机相旋干得到白色固体（即为化合物35），干燥得1.36g，产率>99%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=8.5Hz,1H),8.32(s,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.78–7.69(m,1H),7.68–7.59(m,1H),7.37(m,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),4.09(d,J=5.8Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
向装有化合物35(0.78g)的单口瓶中加入溶剂乙腈（4mL），吡啶(0.48mL),待溶解完全后缓慢滴加液溴的乙腈溶液（3eq Br2in1mL乙腈），滴加完毕，室温反应1h将反应停止。向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯，用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用Brine洗涤，无水硫酸镁干燥旋干过柱得产品360.71g,产率75%。
产物核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=8.5Hz,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.78–7.70(m,1H),7.65(dd,J=11.3,4.0Hz,1H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),7.26(t,J=4.2Hz,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),4.10–3.98(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
化合物32-36都可以通过偶联反应将Br转换成环丙基，再经与本申请路线类似的反应制得目标化合物8。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (16)
1.一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式I表示的化合物，
式I中：
R代表H或COCH3；或者R代表CH2R1，其中R1代表酯基；CN；CH2OH；未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；
R2代表环丙烷基；卤素；OTf。
2.根据权利要求1所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式I中，R代表H，R2代表环丙烷基，结构式如式13所示：
3.一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式II表示的化合物，
式II中，R2代表环丙烷基；卤素；OTf。
4.根据权利要求3所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式II中，R2代表环丙烷基，结构式如式12所示：
5.一种式III表示的Lesinufad中间体的制备方法，
R代表H或COCH3；或者R代表CH2R1，其中R1代表酯基；CN；CH2OH；未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；
R2代表环丙烷基；卤素；OTf。
6.根据权利要求5所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于：式I和III中：R为COCH3或CH2R1，且R1代表酯基；CN；CH2OH；未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；R2代表环丙烷基。
7.根据权利要求6所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于：所述溴化反应采用的溴源为液溴、溴水、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因。
8.根据权利要求7所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于，所述溴化反应实施如下：使式I化合物与所述溴源在溶剂中，在缚酸剂存在下发生溴化反应。
9.根据权利要求6所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于：所述式I化合物为4-(4-环丙基萘)-3-硫代乙酸酯-1,2,4-三氮唑，结构式如式15所示：
10.根据权利要求6至9中任一项权利要求所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于：所述方法还包括使化合物13
11.根据权利要求10所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于：X为氯、溴、碘或OTf。
12.根据权利要求10所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于：所述方法还包括使化合物12
13.根据权利要求12所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于：所述的N,N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛或N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛。
14.根据权利要求12所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于：所述方法还包括首先在溶剂中，由4-环丙基-1-萘胺、二硫化碳与碱反应生成N-(4-环丙基-1-萘)二硫代氨基甲酸的盐，然后使N-(4-环丙基-1-萘)二硫代氨基甲酸的盐与水合肼反应生成化合物12的步骤。
15.根据权利要求14所述的式III表示的Lesinurad中间体的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或二者的组合。
16.一种Lesinurad的制备方法，其包括由式III表示的Lesinurad中间体合成Lesinurad的步骤，
式III中：
R代表H或COCH3；或者R代表CH2R1，其中R1代表酯基；CN；CH2OH；未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；
R2代表环丙烷基；卤素；OTf；
其特征在于：所述方法还包括采取权利要求5～15中任一项权利要求所述的方法来制备式III表示的Lesinurad中间体的步骤。
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