CN112375120A - 一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5a‑雄甾‑2‑烯‑17‑酮的制备方法，该方法按照以下两个步骤进行：⑴采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂；⑵表雄酮在负载型杂多酸催化剂的催化下和一种有机溶剂中回流脱去3‑羟基而得到5a‑雄甾‑2‑烯‑17‑酮及其异构体，乙醇重结晶得到其纯品。收率可达90%以上，HPLC为98%以上，并可以实现绿色环保的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法包括采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂和表雄酮在负载型杂多酸催化剂的催化下和一种有机溶剂中回流脱去3-羟基而得到5a- 雄甾-2- 烯-17- 酮及其异构体，乙醇重结晶得到其纯品。
背景技术
甾体药物有多种药学活性，约占整个药物市场的6%，且需求量每年以6%-10%的速率增加。5a-雄甾-2-烯-17-酮是合成甾体药物的重要原料，如絆库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵和环硫雄醇等，因此，对5a-雄甾-2-烯-17-酮的合成研究具有重要意义。
目前，国内外报道的合成方法主要有：⑴ Johns W F，Mueller G P Theretropinacol rearrangement of 17ß-hydroxyandrostanes[J]．J Org Chem，1963，28：1854-1856中描述的17ß-羟基雄甾-2-酮于310-380℃经硼酸作用后，高真空蒸馏得到产品；⑵Nagata W，Sugasawa T，Narisada M，eta1．Stemids and their o-2alkyl derivatives[J]．Chem Pharm BuR，1966，14：174—186中描述的表雄酮与对甲苯磺酰氯室温反应得对甲苯磺酯产品，再经2，4，6-三甲基吡啶回流得目标物；⑶ 左前近，吴来喜等5a-雄甾-2-烯-17-酮的合成[J]．《工业催化》2010年12月第18卷第12期中描述的以表雄酮为原料，经苯磺酰氯磺酰化，在二甲基甲酰胺溶剂中用4-二甲氨基吡啶作为催化剂消除苯磺酸，合成了5a-雄甾-2-烯-17-酮；这些合成方法要么反应条件苛刻，收率不高，要么原辅材料贵，而且均需通过两步反应才能完成。
为了能使5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备工艺更适应于工业化规模生产，提高5a-雄甾-2-烯-17-酮的质量和收率，简化处理步骤，降低生产成本，尽量避免使用毒性较大的物料和高沸点的溶剂，降低反应温度减少副产物的生成比例.本发明人在翻阅了前人大量的相关资料，并结合自己丰富的实践经验的基础上，对5a-雄甾-2-烯-17-酮的合成方法进行了改进，改进后的制备方法不仅高沸点、高毒性物料的使用，而且通过制备负载杂多酸催化剂并应用于由表雄酮脱3ß羟基制备5a-雄甾-2-烯-17-酮的反应，既减少了反应步骤，也降低了反应温度，有效减少了异构体的生成，提高了目标物的纯度（≥98%）和产率（≥90%），大大降低了生产成本。
发明内容
本发明提供了一种操作简单、安全环保、质优价廉、适合于工业化生产的5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法。本发明的技术解决方案：⑴采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂，其中所述负载催化剂中的杂多酸包括磷钨酸、磷钼酸、钒磷钨酸、钒磷钼酸、硅钨酸、硅钼酸、钒硅钨酸、钒硅钼酸等。⑵表雄酮（式1）在负载型杂多酸催化剂的催化下和一种有机溶剂中回流脱去3-羟基而得到5a-雄甾-2-烯-17-酮（式2）及其异构体（式3），用醇类溶剂重结晶，即得5a-雄甾-2-烯-17-酮纯品；制备反应式如下：
步骤⑴采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂，即在一定量的5A分子筛中，搅拌下加入2mol/L的硫酸，浸泡12h后用蒸馏水洗涤至中性，加入干燥箱于100℃烘干2h，再在360℃焙烧活化5h，取出后降至室温备用。取一定量的磷钼酸溶于蒸馏水中，用此溶液浸渍已活化的分子筛并加热回流，然后于120℃干燥2h，在焙烧活化，即得负载型杂多酸催化剂。
步骤⑴采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂，其中所述负载催化剂中的杂多酸包括磷钨酸、磷钼酸、钒磷钨酸、钒磷钼酸、硅钨酸、硅钼酸、钒硅钨酸、钒硅钼酸等，优选磷钼酸。磷钼酸浓度0.0005-0.020，优选0.006-0.005。浸渍已活化的分子筛并加热回流，回流时间为12-36h，优选24-30h。浸渍已活化的分子筛焙烧，焙烧温度为300-500℃，优选350-450℃，焙烧时间为2-10h，优选3-7h。
步骤⑵表雄酮在负载型杂多酸催化剂的催化下和一种有机溶剂中回流脱去3-羟基而得到5a- 雄甾-2- 烯-17- 酮及其异构体，其有机溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、乙酸、丙酮、异丙醇等，优选丙酮、异丙醇，用量优选10-14w。
步骤⑵表雄酮在负载型杂多酸催化剂的催化下和一种有机溶剂中回流脱去3-羟基而得到5a- 雄甾-2- 烯-17- 酮及其异构体，其重结晶溶剂可为二氯甲烷/石油醚，二氯甲烷/正己烷及醇类，优选乙醇、甲醇，用量优选2-4w。
本发明与现有技术相比，具有以下创新点：
⑴介绍了一种新型催化剂的制备方法，并将其运用于由表雄酮制备5a- 雄甾-2- 烯-17- 酮中，简化了合成步骤（由两步反应缩短为一步）及操作；
⑵ 本反应中使用的负载杂多酸催化剂通过过滤后可重复使用；
⑶ 整个反应操作绿色环保、安全、简单，所得产品收率高，纯度高。
具体实施方法。
实施例1 采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂。
取5A分子筛一定量加入2mol/L的硫酸，浸泡12h后用蒸馏水洗涤至中性，加入干燥箱于100℃烘干2h，再在360℃焙烧活化5h，取出后降至室温备用。取一定量的磷钼酸溶于蒸馏水中，用此溶液（磷钼酸浓度0.003）浸渍已活化的分子筛并加热回流24h，然后于120℃干燥2h，在400℃下焙烧4h活化，即得负载型杂多酸催化剂。
实施例2 5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备。
在洁净干燥1000ml四口瓶中，加入30g表雄酮，500ml丙酮，快速加入15g负载型杂多酸催化剂，回流反应8h。反应毕，自来水冷却至50℃以下，过滤，洗涤，浓缩至干。乙醇重结晶。得白色结晶性粉末25.3g，收率90%，熔点109-110℃，HPLC 98.7%。
实施例3 5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备。
在洁净干燥1000ml四口瓶中，加入30g表雄酮，500ml异丙醇，快速加入15g负载型杂多酸催化剂，回流反应8h。反应毕，自来水冷却至50℃以下，过滤，洗涤，浓缩至干。乙醇重结晶。得白色结晶性粉末24g，收率85.4%，熔点108-110℃，HPLC 98%。
实施例4 5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备。
在洁净干燥1000ml四口瓶中，加入30g表雄酮，500ml丙酮，快速加入15g负载型杂多酸催化剂，回流反应8h。反应毕，自来水冷却至50℃以下，过滤，洗涤，浓缩至干。甲醇重结晶。得白色结晶性粉末25.4g，收率90.36%，熔点108-110℃，HPLC 98.2%。
实施例5 采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂。
取5A分子筛一定量加入2mol/L的硫酸，浸泡12h后用蒸馏水洗涤至中性，加入干燥箱于100℃烘干2h，再在360℃焙烧活化5h，取出后降至室温备用。取一定量的磷钼酸溶于蒸馏水中，用此溶液（磷钼酸浓度0.005）浸渍已活化的分子筛并加热回流24h，然后于120℃干燥2h，在400℃下焙烧4h活化，即得负载型杂多酸催化剂。
实施例6 5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备。
在洁净干燥1000ml四口瓶中，加入30g表雄酮，500ml丙酮，快速加入15g负载型杂多酸催化剂，回流反应8h。反应毕，自来水冷却至50℃以下，过滤，洗涤，浓缩至干。乙醇重结晶。得白色结晶性粉末25.5g，收率90.7%，熔点109-110℃，HPLC 98.78%。
Claims (8)
1.一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法按照以下两个步骤进行：⑴采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂，其中所述负载催化剂中的杂多酸包括磷钨酸、磷钼酸、钒磷钨酸、钒磷钼酸、硅钨酸、硅钼酸、钒硅钨酸、钒硅钼酸等；
⑵表雄酮（式1）在负载型杂多酸催化剂的催化下和一种有机溶剂中回流脱去3-羟基而得到5a-雄甾-2- 烯-17-酮（式2）及其异构体（式3），用醇类溶剂重结晶，即得5a-雄甾-2-烯-17- 酮纯品；制备反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法,其特征在于：步骤⑴采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂，即在一定量的5A分子筛中，搅拌下加入2mol/L的硫酸，浸泡12h后用蒸馏水洗涤至中性，加入干燥箱于100℃烘干2h，再在360℃焙烧活化5h，取出后降至室温备用；取一定量的磷钼酸溶于蒸馏水中，用此溶液浸渍已活化的分子筛并加热回流，然后于120℃干燥2h，在焙烧活化，即得负载型杂多酸催化剂。
3.根据权利要求1所述的一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法,其特征在于：步骤⑴采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂，其中所述负载催化剂中的杂多酸包括磷钨酸、磷钼酸、钒磷钨酸、钒磷钼酸、硅钨酸、硅钼酸、钒硅钨酸、钒硅钼酸等，优选磷钼酸。
4.根据权利要求2所述的采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂的制备方法，其特征在于磷钼酸浓度0.0005-0.020，优选0.006-0.005。
5.根据权利要求2所述的采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂的制备方法，其特征在于浸渍已活化的分子筛并加热回流，回流时间为12-36h，优选24-30h。
6.根据权利要求2所述的采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂的制备方法，其特征在于浸渍已活化的分子筛焙烧，焙烧温度为300-500℃，优选350-450℃，焙烧时间为2-10h，优选3-7h。
7.根据权利要求1所述的一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法,其特征在于：步骤⑵表雄酮在负载型杂多酸催化剂的催化下和一种有机溶剂中回流脱去3-羟基而得到5a-雄甾-2-烯-17-酮及其异构体，其有机溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、乙酸、丙酮、异丙醇等，优选丙酮、异丙醇，用量优选10-14w。
8.根据权利要求1所述的一种5a-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法,其特征在于：步骤⑵表雄酮在负载型杂多酸催化剂的催化下和一种有机溶剂中回流脱去3-羟基而得到5a- 雄甾-2-烯-17- 酮及其异构体，其重结晶溶剂可为二氯甲烷/石油醚，二氯甲烷/正己烷及醇类，优选乙醇、甲醇，用量优选2-4w。
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Denomination of invention: A preparation method of 5a androsten-2-en-17-ketone Effective date of registration: 20230828 Granted publication date: 20220125 Pledgee: Bank of China Limited Shaoyang Branch Pledgor: Hunan Province Xiangzhong Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980054088 |