CN109678918A

CN109678918A - 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法

Info

Publication number: CN109678918A
Application number: CN201910067336.2A
Authority: CN
Inventors: 金炜华; 潘建洪; 顾光志
Original assignee: TAIZHOU XIANJU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: TAIZHOU XIANJU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2019-01-24
Filing date: 2019-01-24
Publication date: 2019-04-26

Abstract

本发明公开了一种5α‑雄甾‑2‑烯‑17‑酮的制备方法，以表雄酮(式I)为原料，在质子酸与三氟甲磺酸盐共同催化下进行脱水反应，反应产物经后处理及重结晶分离得到5α‑雄甾‑2‑烯‑17‑酮(式II)，反应式为

Description

5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法。

背景技术

5α-雄甾-2-烯-17-酮是合成罗库溴铵、维库溴铵及泮库溴铵等肌松药物的重要中间体。包括罗库溴铵及维库溴铵等在内的甾醇溴铵类药物是近年来出现的一种新型的非去极化肌松药，具有起效快、体内无积聚、对心血管系统抑制作用弱及组胺释放小等临床优势，已成为有效的替代琥珀胆碱的新型麻醉药物。

由于5α-雄甾-2-烯-17-酮是合成这类甾醇肌松药物的共用中间体，因此研究其简便高效的工业化制备方法具有重要的现实意义。现有的常用制备5α-雄甾-2-烯-17-酮的方法一般分为两步：(1)在碱的作用下与磺酰氯反应制备得到磺酸酯；(2)在一定条件下经消除反应得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。具体反应式如下：

主要的合成方法有以下几种：(1)首先通过对表雄酮3-位羟基磺酰化，再在有机胺(如二异丙基乙醇胺)催化下通过消除反应得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(中国专利CN101225099A)；(2)同样首先制备中间体表雄酮磺酸酯，然后在甲基取代的吡啶类化合物作用下经消除得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(中国专利CN101684139；精细化工中间体，2013,43(3),35；化学试剂，2009,31(7),568-570)；(3)在制备得到表雄酮磺酸酯后，利用DMF直接作为溶剂高温回流发生消除反应得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(中国药物化学杂志，2008,18(1),61-63)；(4)在制备得到表雄酮磺酸酯后，利用醋酸/醋酸钠体系实现消除反应，得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(Asian journal of chemistry,2009,21(6),4399-4403.)。

总结已有的5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成方法，大多采用表雄酮作为原料，通过磺酰化/消除两步法制备。然后，现有方法普遍存在例如有机碱用量大，原子经济性低，反应选择性差及操作繁琐等缺点，导致相关方法无法产业化或在产业化过程中成本过高，三废量太大。因此开发一条高效、环保及低成本的5α-雄甾-2-烯-17-酮合成方法，具有重要的经济及社会效益。

发明内容

本发明的目的是为解决目前5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法有机碱用量大，原子经济性低，反应选择性差及操作繁琐，导致相关方法无法产业化或在产业化过程中成本过高，三废量太大的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，以表雄酮(式I)为原料，在质子酸与三氟甲磺酸盐共同催化下进行脱水反应，反应产物经后处理及重结晶分离得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(式II)，反应式为

进一步地，所述表雄酮(式I)与质子酸的投料物质的摩尔比为1:0.1-1。

进一步地，所述表雄酮(式I)与三氟甲磺酸盐的投料物质的摩尔比为1:0.02-0.2。

进一步地，所述质子酸为浓硫酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸及三氟乙酸中的一种。

进一步地，所述三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸镧或三氟甲磺酸镱。

进一步地，所述的脱水反应在60-160℃下进行，脱水反应的总时间为6-24h。

进一步地，所述脱水反应的溶剂为甲苯、乙酸乙酯、丙酮及环己酮中的一种。

进一步地，所述的后处理及重结晶方法为：将反应液倒入冰水中，加入有机溶剂萃取，有机层经用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥后，通过减压蒸馏回收有机溶剂，剩余物采用水和醇的混合溶剂进行重结晶。

进一步地，所述的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。

进一步地，所述的醇为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种。

本发明通过一步反应即可制备得到产物，缩短了反应步骤；从工艺源头避免了大量有机碱的使用，使得工艺更绿色清洁；操作简便，后处理简单，产品易于分离，减少了三废的排放量。

具体实施方式

现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。

实施例1

将表雄酮(10mmol,2.9g)，对甲苯磺酸(2mmol,0.34g)以及三氟甲磺酸镱(0.5mmol,310mg)加入50mL单口反应瓶中，甲苯(20mL)作为溶剂，110℃反应16h。将反应液冷却至室温后，倒入100mL冰水中，加入50mL二氯甲烷萃取，有机层经饱和碳酸氢钠溶液碱洗及干燥(无水硫酸钠)后，减压蒸馏浓缩得到深棕色油状物，剩余物经80％乙醇水溶液重结晶得到5α-雄甾-2-烯-17-酮2.4g，收率88％。

经检测，产物的具体特性如下：

熔点：108.2-110.1℃,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.67-5.55(m,2H),2.46(dd,J₁＝6.0Hz,J₂＝12.8Hz,1H),2.12-2.06(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.57-1.50(m,3H),1.46-1.40(m,2H),1.32-1.25(m,4H),1.02-0.97(m,1H),0.89(s,3H),0.80(s,3H)。

实施例2

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将表雄酮与对甲苯磺酸的摩尔比调整为1:0.1，反应时间调整为18h，收率为78％。

实施例3

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将表雄酮与三氟甲磺酸镱的摩尔比调整为1:0.1，反应时间调整为8h，收率为85％。

实施例4

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将反应溶剂调整为环己酮，反应温度调整为160℃，收率为91％。

实施例5

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将反应溶剂调整为丙酮，反应温度调整为60℃，反应时间调整为24h，收率为32％。

实施例6

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将质子酸改为三氟甲磺酸，收率为61％。

实施例7

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将质子酸改为浓硫酸，收率为38％。

实施例8

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将三氟甲磺酸盐改为三氟甲磺酸镧，收率为77％。

实施例9

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将重结晶溶剂改为80％甲醇水溶液，收率为80％。

实施例10

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将重结晶溶剂改为80％异丙醇水溶液，收率为57％。

实施例11

按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将后处理过程中的萃取溶剂改为乙酸乙酯，收率为85％。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims

1.5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，其特征在于，

以表雄酮(式I)为原料，在质子酸与三氟甲磺酸盐共同催化下进行脱水反应，反应产物经后处理及重结晶分离得到5α-雄甾-2-烯-17-酮(式II)，反应式为

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述表雄酮(式I)与质子酸的投料物质的摩尔比为1:0.1-1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述表雄酮(式I)与三氟甲磺酸盐的投料物质的摩尔比为1:0.02-0.2。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述质子酸为浓硫酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸及三氟乙酸中的一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸镧或三氟甲磺酸镱。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱水反应在60-160℃下进行，脱水反应的总时间为6-24h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水反应的溶剂为甲苯、乙酸乙酯、丙酮及环己酮中的一种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理及重结晶方法为：将反应液倒入冰水中，加入有机溶剂萃取，有机层经用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥后，通过减压蒸馏回收有机溶剂，剩余物采用水和醇的混合溶剂进行重结晶。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的醇为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种。