CN104725349A - 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了阿格列汀盐酸盐多晶A型晶体和其制备方法。所得晶体能以高纯度从体系中析出，并有效的去除反应中的二聚副产物，提高生产效率，降低生产成本。多晶A型晶体为无水四氢呋喃溶剂化合物，其稳定性好，方便贮存和运输。

Description

阿格列汀盐酸盐多晶A型晶体、其制备方法及生产用途

技术领域

本发明涉及药物化合物的晶体，具体地，本发明涉及阿格列汀盐酸盐多晶A型晶体、其制备方法及生产用途。 

背景技术

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。化学结构如下： 

分子式：C₁₈H₂₁N₅O₂·C₇H₆O₂分子量：461.51 

阿格列汀化学名：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈。 

Alogliptin高度选择性地显著抑制DPP-IV，对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响。在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例，也没有病人因不良反应而中途退出。在已发现的不良反应中，最常见的为头痛，此外还有便秘和低血糖。 

因此开发一个好的苯甲酸阿格列汀生产工艺，可以大大减少生产成本，降低药品的价格，为糖尿病病人带来更多的福利。 

阿格列汀盐酸盐是苯甲酸阿格列汀生产工艺中的一个关键中间体，根据国际专利WO2007035629，阿格列汀优选在由2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)苯甲腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐开始的合成方法之后以加成盐分离，例如以盐酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐分离。但这种制备方法通常会导致通式(A)的二聚副产物的产生，且难以从目标产物中除去： 

中国专利CN102942556则采用昂贵的N-Boc-3-氨基哌啶盐酸盐或N-Boc-3-氨基哌啶原料代替物料(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐，来避免工艺中产生通式(A)的二聚副产物，但是其成本大大提高了。 

因此我们需要生产2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈酸加成盐的改进方法，尤其是有效除去通式(A)的二聚副产物并同时适合以低成本进行大规模生产的方法。 

通式(A)的二聚副产物在终产品苯甲酸阿格列汀的要求是不得超过0.1%，所以在中间体中控制该杂质的量尤为重要，其直接影响药品质量，若中间体中该杂质的量已经符合药品要求，那么就直接控制了质量风险。 

多晶型现象是指元素或化合物以不同的晶型形成具有不同物理化学性质的固体状态的现象。不同的多晶型体在结构和性质方面有所不同。各种物理性质，如溶解度、密度、稳定性、熔点等都随晶型不同而变化。药物固体通常形成分子晶体，很容易得到多晶型的变体。同时，在药物研究领域，多晶型还包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。这些不同晶体形式的不同的物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容，其直接影响药品的最终质量。 

发明内容

本发明的一方面提供了式Ⅰ所示化合物的多晶A型晶体 

所述多晶A型晶体使用Cu-Kα辐射的XRPD（X-射线粉末衍射）光谱如图1所示， 其X射线粉末衍射数据如下表： 

衍射角2θ(°)	d-值(0.1nm)	相对强度(%)
			9.03	9.79	100
12.94	6.83	11.9
			15.37	5.76	18.2
16.93	5.23	11.8
			18.24	4.86	54.4
18.66	4.75	61.6
			21.24	4.18	21.6
21.99	4.04	69.5
			23.08	3.85	15.1
24.44	3.64	13.9
			25.34	3.51	19.3
25.78	3.45	27.7
			28.56	3.12	15.9
29.95	2.98	11.7

所述多晶A型的IR（红外吸收）光谱如附图2所示，在3077、2961、2848、2224、1703、1597、1513、1381、1207、1127、869cm-¹处有吸收峰。 

所述多晶A型的DSC（差示扫描量热测定）图谱如附图3所示，其中吸热转变温度的起始值在82.9℃；第二吸热转变温度在180.9℃，同时热失重分析（TGA）测得值为11.5%，样品水分检测结果为0.1%，溶剂四氢呋喃含量检测结果11%，样品减少的重量应为溶剂挥发，从DSC图谱上可以看出溶剂四氢呋喃挥发出去的温度在约180.9℃，四氢呋喃的沸点为65-66℃，因此判定四氢呋喃在样品中不是游离溶剂，是和化合物形成了溶剂化合物，所以可以判定多晶A型晶体为无水四氢呋喃溶剂化合物。 

热分析（TGA和DSC）仪器和检测条件信息如下： 

仪器型号：美国PerkinElmer Thermal Analysis差热分析仪 

测定条件：升温速率：15℃/min；气氛：氮气； 

X-射线衍射仪信息如下： 

仪器型号：日本Rigaku Corporation D/max-γA型衍射仪 

测定条件：Cu靶Kα射线；管压：40KV；管流：50mA；狭缝：DS1°，RS：0.15mm，SS:1°。 

本发明还涉及阿格列汀盐酸盐多晶A型的制备方法，其中： 

所述多晶A型按照如下的方法制备： 

（1）将阿格列汀溶于醚类溶剂中； 

（2）搅拌降温至-5～20℃下，加入1～5当量酸； 

（3）-5～20℃析晶； 

（4）步骤（3）所得固体在40～80℃、0～10KPa条件下真空干燥6～8个小时。 

进一步，本发明制备方法步骤（1）中所述的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或其混合物，优选四氢呋喃； 

进一步，本发明制备方法步骤（1）中所述的醚类溶剂用量为1～10倍体积；优选4～6倍体积； 

进一步，本发明制备方法步骤（1）中所述的酸为盐酸、乙酸、苯甲酸、草酸或氢溴酸，优选为盐酸； 

进一步，本发明制备方法步骤（2）中所述的盐酸用量为1～5当量，优选1～2当量； 

进一步，本发明制备方法步骤（2）的降温条件为：降温温度在-5～20℃，优选0～10℃； 

进一步，本发明制备方法步骤（3）的析晶条件为：析晶温度在-5～20℃，优选0～10℃； 

进一步，以通过多晶A型晶体的制备方法制得的样品，其所含通式(A)的二聚杂质少于0.1%，以该样品为原料，可制备出高纯度的苯甲酸阿格列汀原料药。 

HPLC检测条件： 

色谱柱：Thermo BDS C8（250×4.6mm，5μm），柱温：30℃，检测波长：278nm， 

流速：1.0ml/min，进样量：10μl，运行时间：30min， 

流动相A：0.04mol/L的磷酸二氢钾溶液（含0.3%三乙胺），用浓磷酸调pH至3.0 

流动相B：乙腈 

按下表进行梯度洗脱： 

Time(min)	A(%)	B(%)
			0	85	15
3	85	15
			20	50	50
25	50	50
			26	85	15
30	85	15

运行时间：30分钟 

附图8为通式(A)的二聚副产物对照品HPLC图谱，出峰时间为19.5min，该杂质外购于TLC PHARMACHEM公司。 

附图说明

图1为本发明的实施例5的多晶A型晶体的X-衍射粉末衍射光谱图； 

图2为本发明的实施例5的多晶A型晶体的红外光谱图； 

图3为本发明的实施例5的多晶A型晶体的差热扫描分析图和热失重分析图； 

图4为本发明的实施例1的滤液HPLC检测图谱； 

图5为本发明的实施例2的多晶A型晶体的HPLC检测图谱； 

图6为本发明的实施例7的多晶A型晶体的HPLC检测图谱； 

图7为本发明的实施例8的多晶A型晶体的HPLC检测图谱； 

图8为通式(A)的二聚副产物对照品的HPLC检测图谱。 

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。 

实施例1阿格列汀反应液制备 

将400ml无水乙醇加入1L三口反应瓶中，搅拌，然后加入80.5g2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)苯甲腈、53.1g的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和68.1g碳酸钠，将体系升温至75℃反应，直接原料反应完成。 

反应完后将体系冷却至40℃以下，过滤除去无机盐，分别用80ml无水醇洗涤滤饼2次。收集母液备用。 

HPLC检测结果如附图4：母液中有(B)的二聚副产物百分比3.8%，19.5min为通式(A)的二聚副产物的出峰时间。 

实施例2阿格列汀盐酸盐的多晶A型制备 

将112ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入80.5ml四氢呋喃溶解，转移到250ml三品反应瓶，磁力搅拌，将体系降温至0～5℃，滴加1.5当量盐酸，温度控制在0-10℃。滴毕，0～10℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，50～60℃真空干燥得阿格列汀盐酸盐的多晶B型产物18.6g。 

HPLC检测结果见附图5：产品中有通式(A)的二聚副产物未检出，19.5min为通式(A)的二聚副产物的出峰时间。 

实施例3阿格列汀盐酸盐的A晶型制备 

将56ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入48.3ml四氢呋喃溶解，转移到100ml三品反应瓶，磁力搅拌，将体系降温至0～5℃，滴加1当量盐酸，温度控制在-5～0℃。滴毕，-5～0℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，50～60℃真空干燥得阿格列汀盐 酸盐的多晶B型产物9.0g。 

HPLC检测结果：产品中有通式(A)的二聚副产物百分比≤0.1%。 

实施例4阿格列汀盐酸盐的A晶型制备 

取56ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入32.2ml2-甲基四氢呋喃溶解，转移到100ml三品反应瓶，搅拌溶清，将体系降温至0～5℃，滴加2当量盐酸，温度保持低于10℃。滴毕，0～10℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，70～80℃真空干燥得阿格列汀盐酸盐的多晶B型产物9.5g。 

HPLC检测结果：产品中有通式(A)的二聚副产物百分比≤0.1%。 

实施例5阿格列汀盐酸盐的多晶A型制备 

取56ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入80.5ml四氢呋喃溶解，转移到100ml三品反应瓶，搅拌溶清，将体系降温至0～5℃，滴加5当量盐酸，温度控制在0～10℃。滴毕，10～20℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，40～50℃真空干燥得阿格列汀盐酸盐的多晶B型产物9.5g。 

HPLC检测结果：产品中有通式(A)的二聚副产物百分比≤0.1%。 

实施例6阿格列汀盐酸盐的A晶型制备 

将50ml实施例1的母液，浓缩去除溶剂，加入40.3ml2-甲基四氢呋喃，搅拌溶清，将体系降温至0～5℃，滴加盐酸3当量，温度保持低于10℃。滴毕，0～10℃保温1h。抽滤，用10ml无水乙醇将滤饼洗涤两次，50～60℃真空干燥得阿格列汀盐酸盐的多晶A型产物8.9g。 

HPLC检测结果：产品中有(B)的二聚副产物百分比≤0.1%。 

实施例7阿格列汀盐酸盐的多晶A型制备 

往100L反应釜中加入30.2L无水乙醇，搅拌开启后加7.9kg2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)苯甲腈，(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐5.4kg和碳酸钠6.7kg。升温至75℃反应20小时。 

反应结束后，降温至40℃，过滤。滤液转移至100L搪瓷反应釜中；将滤液控制内温≤50℃浓缩出乙醇。加入35Kg四氢呋喃，降温到0～10℃，滴加盐酸1.5当量，控制内温0～10℃。滴完0～10℃保温1小时，离心，真空干燥得10.3kg白色固体。 

检测结果见附图6：产品HPLC纯度99.7%，19.5min为二聚副产物百分比0.1%，含水0.15%。 

实施例8苯甲酸阿格列汀制备 

取实施例7的产物9.3kg加到37.2kg水中搅拌，再加入3.9kg碳酸钠，搅拌澄清。用30L二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷，浓缩去除二氯甲烷，加入45L无水乙醇和3.6kg苯甲酸，升温至70-80℃反应3h。降温至室温，抽滤，得9.9kg白色固体。 

HPLC检测结果见附图7：产品中未检出通式(A)的二聚副产物，19.5min为通式(A)的二聚副产物的出峰时间。 

实施例9稳定性实验 

为考察阿格列汀盐酸盐的多晶A型晶体的稳定，对其进行了加速实验进行考察。 

取实施例7制备的阿格列汀盐酸盐，放置在40℃/75%R.H.条件下30天，考察其稳定性，结果见表1。 

具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法；晶型的检测同实施例的方法。 

表1多晶A型的稳定性试验 

以上数据表明，本发明得到的无水多晶A型晶体，在通常条件下其纯度具有良好的稳定性，方便贮存和运输，可降低生产过程中贮存风险。 

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。 

Claims (9)

1.一种阿格列汀盐酸盐的多晶A型晶体，其特征在于：所述多晶A型晶体使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射方法，其X射线粉末衍射包含2θ为9.03°±0.2°、12.94°±0.2°、15.37°±0.2°、16.93°±0.2°、18.24°±0.2°、18.66°±0.2°、21.24°±0.2°、21.99°±0.2°、23.08°±0.2°、24.44°±0.2°、25.34°±0.2°、25.78°±0.2°、28.56°±0.2°、29.95°±0.2°的特征峰。 

2.根据权利要求1所述的多晶A型晶体，其特征在于：红外光谱在3077、2961、2848、2224、1703、1597、1513、1381、1207、1127、869cm^-1处有吸收峰，其DSC吸热转变温度的起始值在82.9℃，第二吸热转变温度在180.9℃，同时TGA热失重分析数据为11.5%。 

3.根据权利要求1或2所述的多晶A型晶体，其中所述A型晶体形式为无水四氢呋喃溶剂化合物。 

4.权利要求1-3中任一项所述的多晶A型晶体的制备方法，其中， 

所述多晶A型晶体按照如下的方法制备： 

（1）将阿格列汀溶于醚类溶剂中； 

（2）搅拌降温至-5～20℃下，加入1～5当量的酸； 

（3）-5～20℃析晶； 

（4）步骤（3）所得固体在40-80℃、0-10KPa条件下真空干燥6-8个小时。 

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或其混合物，优选为四氢呋喃；所述醚类溶剂用量为1～10倍体积，优选为4～6倍体积。 

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述酸为盐酸、乙酸、苯甲酸、草酸或氢溴酸，优选为盐酸；所述盐酸用量为1～5当量，优选1～2当量。 

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）的降温温度为0～10℃。 

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）的析晶温度为0～10℃。 

9.根据权利要求1或2所述的多晶A形晶体在制造含有少于0.1％通式(A)的二聚杂质的2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈盐酸盐的应用。