CN102633779B

CN102633779B - 法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN102633779B
Application number: CN201210125285.2A
Authority: CN
Inventors: 高永宏; 张明会; 张道广; 范传文; 王晶翼
Original assignee: Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: QILU PHARMACEUTICAL (HAINAN) Co.,Ltd.; Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-04-26
Filing date: 2012-04-26
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2032-04-26
Also published as: CN102633779A

Abstract

本发明涉及一种法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用，属于医药化工技术领域。本方法采用法舒地尔与冰乙酸反应制得法舒地尔乙酸盐，并利用该法舒地尔乙酸盐制得了高纯度的盐酸法舒地尔，有效地避免柱层析操作，解决了盐酸法舒地尔制备工艺中存在的需柱层析、毒性大、分离周期长的问题，使工艺更加适合工业化生产。

Description

法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种新化合物法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用，属于医药化工技术领域。

背景技术

法舒地尔为异喹啉磺胺类物质，化学名称为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1,4-二氮杂卓，英文名fasudil，由日本旭化成株式会社（Asahi Kasei Pharma）研究开发，具有强大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用，属于Rho-激酶抑制剂。法舒地尔于1995年在日本上市，目前上市药物为其单盐酸盐形式，用于改善蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。目前该药物新的适应症—急性脑血栓也在日本等待批准。

在已报道的盐酸法舒地尔的制备方法中，主要采用5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应得到法舒地尔的粗品，该粗品经柱层析分离纯化制得法舒地尔，最后与盐酸成盐制得目标产物盐酸法舒地尔。

在现有技术中，法舒地尔粗品中的主要杂质为式（II）所示的双酰化产物，为去除法舒地尔粗品中的双酰化产物及其他杂质，获得较好纯度的法舒地尔，工艺中一般采用柱层析方法。但该方法的硅胶用量大，需要毒性较高的氯仿或者二氯甲烷作为洗脱液，溶剂易挥发，损耗大，分离纯化周期长，成本高，更重要的是该方法大大限制了工艺规模，不适合规模化的工业生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的中间体化合物，六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1,4-二氮杂卓乙酸盐，即法舒地尔乙酸盐，结构式如式（I）所示：

其中n=1或2。

该法舒地尔乙酸盐的制备方法为：在有机溶剂中，将法舒地尔与冰乙酸于0-60℃反应制得，反应方程式如下：

反应完毕，缓慢降温至2-8℃范围内析晶6-8小时，抽滤，洗涤，干燥得法舒地尔乙酸盐。

其中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃中的一种或多种。

在制备过程中，由于冰乙酸为弱的有机酸，能够与法舒地尔游离碱成盐，但不能与碱性较弱的双酰化产物反应成盐。法舒地尔粗品中的法舒地尔通过与冰乙酸成盐后通过结晶析出，而双酰化杂质因不能与冰乙酸成盐而继续留在母液中，因此，该成盐过程可以有效去除法舒地尔粗品中的双酰化产物，得到高纯度的法舒地尔乙酸盐。为了保证法舒地尔粗品能够充分溶解，与冰乙酸反应成盐充分，反应温度控制在0-60℃，优选40-60℃。一般为了防止局部试剂过量和可能出现的放热效应，冰乙酸采用滴加的方式。另外，在该制备过程中，法舒地尔与冰乙酸的摩尔比不同，得到的法舒地尔的乙酸盐也不相同：当冰乙酸与法舒地尔的摩尔比为1-1.1：1时，得到法舒地尔单乙酸盐；当冰乙酸与法舒地尔的摩尔比为2-4：1时，得到法舒地尔双乙酸盐。

本发明中法舒地尔乙酸盐的分子式及其分子量如表1所列：

表1 法舒地尔乙酸盐的分子式及其分子量

名称	分子式	分子量
			法舒地尔单乙酸盐（n=1）	C₁₄H₁₇N₃O₂S·CH₃COOH	351.42
法舒地尔双乙酸盐（n=2）	C₁₄H₁₇N₃O₂S·2CH₃COOH	411.47

另外，本发明还提供了通过法舒地尔乙酸盐制备高纯度的盐酸法舒地尔的方法。采用法舒地尔乙酸盐制备盐酸法舒地尔可以有效地避免柱层析操作，解决了盐酸法舒地尔制备工艺中存在的需柱层析、毒性大、分离周期长的问题，使工艺更加适合工业化生产，包括如下步骤：

（1）向法舒地尔乙酸盐的有机溶剂中加入无机碱水溶液，调节反应液pH值9-11，保证法舒地尔充分游离出来，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得到高纯度的法舒地尔；

（2）将高纯度的法舒地尔溶于甲醇中，加入盐酸反应，调节反应液pH值4-5，保证法舒地尔充分成盐，降温至-5-5℃析晶，得到高纯度的盐酸法舒地尔。其中，pH值过大导致成盐不充分；pH值过小，产品中会产生双盐酸盐，导致目标产物法舒地尔单盐酸盐的收率降低。

上述高纯度盐酸法舒地尔的制备过程中所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯中的一种或多种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。

综上所述，本发明提供了一种法舒地尔乙酸盐及其制备方法，并利用该法舒地尔乙酸盐制得了高纯度的盐酸法舒地尔，经高效液相色谱（HPLC）法检测，盐酸法舒地尔纯度高于99.8%，有效地避免柱层析操作，解决了盐酸法舒地尔制备工艺中存在的需柱层析、毒性大、分离周期长的问题，使工艺更加适合工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。本发明的保护范围包括但不限于以下实施例的描述。以下实施例中法舒地尔粗品均采用专利CN1183782A报道的方法制备，其中杂质双酰化产物含量3.66%。

实施例1

称取法舒地尔粗品50.8g（0.174mol），加入50ml无水乙醇，于55-60℃滴加冰乙酸11ml(0.174mol)，滴加完毕，缓慢降温至5-8℃析晶7小时，抽滤，冷乙醇洗滤饼，得白色至类白色固体，干燥，得产品41.8g，产率68.4%，经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.92%，杂质双酰化产物未检出。产品为法舒地尔单乙酸盐。

元素分析：（C₁₄H₁₇N₃O₂S·CH₃COOH）：C,54.70;H,5.99; N,11.97;S,9.11；

理论值：C,54.68;H,6.02;N,11.96;S,9.12。

¹H-NMR(600 MHz, DMSO-d6)

：9.70(s, 2H) , 9.52(s, 1H), 8.73(d, J = 6Hz, 1H), 8.46(d, J = 6.0Hz, 1H), 8.35(d, J = 7.2Hz, 1H), 8.19(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.69(t, J = 7.8Hz, 1H), 3.51(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.46(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.00(t, J = 4.8Hz, 2H), 2.95(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.09(s, 3H) , 1.85(m, 2H)。

MS(ESI, m/z ), 292.1[M-CH₃COO]⁺, 314.3[M-CH₃COOH+Na]⁺。

　　IR(KBr)cm^-1:3433，3392，2950，1647，1619，1563，1404，1308，1130，1015，899，812，716，599。

实施例2　

称取法舒地尔粗品50.8g（0.174mol），加入150ml无水甲醇，于30-35℃滴加冰乙酸12ml(0.19mol)，滴加完毕，缓慢降温至2-5℃析晶6小时，抽滤，冷甲醇洗滤饼，得白色至类白色固体，干燥，得产品36.6g，产率59.9%，经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.94%，杂质双酰化产物未检出。产品为法舒地尔的单乙酸盐。

实施例3

称取法舒地尔粗品50.8g（0.174mol），加入100ml二氯甲烷，于40-45℃滴加冰乙酸12ml(0.19mol)，滴加完毕，缓慢降温至4-6℃析晶6小时，抽滤，冷二氯甲烷洗滤饼，得白色至类白色固体，干燥，得产品40.2g，产率65.8%，经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.95%，杂质双酰化产物未检出。产品为法舒地尔单乙酸盐。

实施例4

称取法舒地尔粗品50.8g（0.174mol），加入120ml丙酮，于0-20℃滴加冰乙酸11ml(0.174mol)，滴加完毕，缓慢降温至6-8℃析晶8小时，抽滤，冷丙酮洗滤饼，得白色至类白色固体，干燥，得产品41.8g，产率68.4%，经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.92%，杂质双酰化产物未检出。产品为法舒地尔单乙酸盐。

实施例5　

称取法舒地尔粗品200g（0.69mol），加入300ml无水乙醇，于30-40℃滴加冰乙酸86.4ml(1.51mol)，滴加完毕，缓慢降温至2-3℃析晶6小时，抽滤，冷乙醇洗滤饼，得白色至类白色固体，干燥，得产品192.4g，产率68.2%，（HPLC）纯度为99.97%，杂质双酰化产物未检出。产品为法舒地尔的双乙酸盐。

元素分析：（C₁₄H₁₇N₃O₂S·2CH₃COOH）：C,52.58;H,5.09;N,10.23;S,7.78；

理论值：C,52.54;H,6.12;N,10.21;S,7.79。

¹H-NMR(600 MHz, DMSO-d6)

：10.12(s, 1H), 9.65(s, 2H), 9.53(s, 1H), 8.81(d, J = 6Hz, 1H), 8.51(d, J = 6.0Hz, 1H), 8.37(d, J = 7.2Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.73(t, J = 7.8Hz, 1H), 3.51(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.49(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.11(t, J = 4.8Hz, 2H), 2.97(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.11(s, 6H) , 1.87(m, 2H)。

MS(ESI, m/z ), 292.1[M-2CH₃COOH+H]⁺, 314.3[M-2CH₃COOH+Na]⁺。

IR(KBr)cm^-1:3430，3393，2950，1690，1646，1620，1564，1403，1333，1130，1014，894，713，596。

实施例6

称取法舒地尔粗品200g（0.69mol），加入600ml无水甲醇，于10-20℃滴加冰乙酸158ml(2.76mol)，滴加完毕，，缓慢降温至6-8℃析晶8小时，抽滤，少量冷甲醇洗滤饼，得白色至类白色固体，干燥，得产品172.1g，产率61%，经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.96%，杂质双酰化产物未检出。产品为法舒地尔的双乙酸盐。

实施例7：

（1）称取实施例1制得的法舒地尔单乙酸盐35.1g（0.1mol，纯度99.92%），加入200ml二氯甲烷，搅拌下加入2mol/L的氢氧化钠溶液调节水相的pH为9，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得白色至类白色固体28.4g，即法舒地尔，经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.7%。

（2）将所得法舒地尔加入到110ml甲醇中，搅拌溶解后加入4mol/L的盐酸溶液，调节溶液的pH至4，并在-5-0℃下搅拌析晶4小时，抽滤，甲醇洗滤饼，所得滤饼经干燥后得到白色固体即为盐酸法舒地尔，共计29.4g，收率89.7%；经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.96%，杂质双酰化产物未检出。

实施例8：

（1）称取实施例5法舒地尔双乙酸盐41.1g（0.1mol，纯度99.97%），加入240ml二氯甲烷，搅拌下加入2mol/L的氢氧化钠溶液调节水相的pH为11，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得白色至类白色固体27.2g，即法舒地尔，经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.7%。

（2）将所得法舒地尔加入到100ml甲醇中，搅拌溶解后加入4mol/L的盐酸溶液，调节反应液pH至5，并在0-5℃下搅拌析晶6小时，抽滤，少量甲醇洗涤滤饼，所得滤饼经干燥后得到白色固体即为盐酸法舒地尔，共计27.5g，收率83.9%，；经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.98%，杂质双酰化产物未检出。

实施例9：

（1）称取实施例3制得的法舒地尔单乙酸盐35.1g（0.1mol，纯度99.95%），加入150ml乙酸乙酯，搅拌下加入2mol/L的氢氧化钾溶液调节水相的pH为9，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得白色至类白色固体29.2g，即法舒地尔，经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.7%。

（2）将所得法舒地尔加入到110ml甲醇中，搅拌溶解后加入4mol/L的盐酸溶液，调节溶液的pH至5，并在-5-0℃下搅拌析晶4小时，抽滤，甲醇洗滤饼，所得滤饼经干燥后得到白色固体即为盐酸法舒地尔，共计28.8g，收率87.9%；经高效液相色谱（HPLC）法检测，纯度为99.98%，杂质双酰化产物未检出。

Claims

1.应用法舒地尔乙酸盐制备高纯度盐酸法舒地尔的方法，其特征在于：包括如下步骤：

（1）向法舒地尔乙酸盐的有机溶剂中加入无机碱水溶液，调节反应液pH值9-11，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得到高纯度的法舒地尔；

（2）将上步获得的高纯度的法舒地尔溶于甲醇中，加入盐酸反应，调节反应液pH值4-5，降温至-5-5℃析晶，得到高纯度的盐酸法舒地尔；

其中所述法舒地尔乙酸盐具有式（I）所示的结构：

其中n=1或2。

2.根据权利要求1所述的制备高纯度盐酸法舒地尔的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯中的一种或多种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。