CN115819222A - 一种丙戊酸的制备方法 - Google Patents
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本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种丙戊酸的制备方法,步骤为，在杂多酸催化下，丙二酸和丙酮在醋酸酐中进行反应，得到丙二酸环异丙酯；在相转移催化剂和碳酸钾催化下，丙二酸环异丙酯和卤代丙烷反应，反应完毕后回收溶剂，然后先加碱水解，再加酸中和，得到2,2‑二丙基丙二酸；2,2‑二丙基丙二酸加热脱羧，得到丙戊酸；本申请整个反应操作绿色环保，安全，简单，所得产品收率高，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种丙戊酸的制备方法。
背景技术
丙戊酸钠化学名为2-丙基戊酸钠，分子式：C8H15O2Na，分子量为166.2，为白色无臭易溶于水的结晶性粉末，具有极强的吸湿性，适用于多种类型的癫痫发作，如局灶性发作、精神运动性发作、混合性发作、癫痫持续状态以及癫痫造成的性格行为障碍的预防和治疗。
丙戊酸作为制备丙戊酸钠的前体，其制备方法被广泛研究。例如：专利US4127604中，以氰乙酸酯、溴丙烷为起始物料，醇钠为碱试剂催化反应制备2-氰基-2-丙基戊酸甲酯，经过水解、酸化、高温脱酸得到丙戊腈；丙戊腈经过80％硫酸的水解变为丙戊酰胺，进一步在反应体系加入亚硝酸氧化后得到丙戊酸，反应方程式如下：
在反应过程中亚硝酸钠和酸，比如硫酸反应生成亚硝酸，然后进一步分解为一氧化氮和二氧化氮，一氧化氮和二氧化氮为酸性有毒氧化物，不仅对金属设备有腐蚀，同时对环境造成较大的污染，而且从操作角度考虑也有一定的危险性。
例如：专利CN111349003A中，以戊酸乙酯为起始物料，在醚溶液中以吡咯金属催化剂中进行催化反应，生成2-丙基-戊酸乙酯，然后2-丙基-戊酸乙酯使用氢氧化钠水解为丙戊酸钠粗品，经过蒸馏出掉乙醇、酸化除盐得到丙戊酸，反应方程式如下：
但上述方法使用醚作为溶剂，工业化有一定的危险性，同时使用吡咯金属作为催化剂，吡咯金属工业上不常见且有一定的危险性，另外第一步反应容易生产三丙基乙酸酯杂质。
文献Journal of the Chemical Society,1927,p.1554中，以4-庚醇为起始物料通过氢溴酸溴化、氰化钾氰基取代、再经还原得到2-丙基戊酸。
在合成过程中用到剧毒氰化钾，后处理过程遇酸产生氰化氢剧毒气体，比较危险，不适合工业化生产。
CN102241582B中，以丙二酸二乙酯、溴丙烷为起始物料经过乙醇钠烷基化、氢氧化钾水解，盐酸酸化、再加热脱羧制备目标产物。
上述方法中使用的丙二酸二乙酯、溴丙烷价格较贵，且在第一步反应过程中易产生丙基丙二酸二乙酯和三丙基丙二酸二乙酯杂质，影响产品的质量和收率。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种丙戊酸的制备方法，提高丙戊酸的制备收率、纯度，降低产物杂质和生产成本。
本发明提供一种丙戊酸的制备方法，步骤为，在杂多酸催化下，丙二酸和丙酮在醋酸酐中进行反应，得到丙二酸环异丙酯；在相转移催化剂和碳酸钾催化下，丙二酸环异丙酯和卤代丙烷反应，反应完毕后回收溶剂，然后先加碱水解，再加酸中和，得到2,2-二丙基丙二酸；2,2-二丙基丙二酸加热脱羧，得到丙戊酸。
反应路线如下：
可选的，杂多酸为磷钨酸、磷钼酸、钒磷钨酸、钒磷钼酸、硅钨酸、硅钼酸、钒硅钨酸、钒硅钼酸中的一种或多种，优选为磷钼酸。杂多酸的浓度可选为0.0005-0.020mol/L，优选0.0006-0.005mol/L。
可选的，所述杂多酸为负载型杂多酸，负载型杂多酸的制备方法为，杂多酸水溶液和活化的分子筛混合，加热回流，干燥(干燥温度可选为120℃)，焙烧活化，得负载型杂多酸；活化的分子筛的制备方法为，在分子筛(优选5A分子筛)中加入硫酸(浓度为2mol/L)，浸泡后洗涤至中性，烘干(烘干温度可选为100℃)，焙烧(焙烧温度可选为360℃)活化，得到活化的分子筛。
可选的，丙二酸和醋酸酐在丙酮中进行反应的反应温度为20-30℃。
可选的，相转移催化剂为聚乙二醇400、氯化三乙基苄基铵(TEBA)、溴化四丁基铵(TBAB)、碘化四丁基铵(TBAI)中的一种或多种，优选为溴化四丁基铵(TBAB)或碘化四丁基铵(TBAI)。
可选的，所述卤代丙烷为1-氯丙烷。
可选的，在相转移催化剂和碳酸钾催化下，丙二酸环异丙酯和卤代丙烷反应，反应完毕且回收溶剂后，在氢氧化钾或氢氧化钠(优选氢氧化钾)作用下水解，再加酸中和，得到2,2-二丙基丙二酸。
可选的，丙二酸环异丙酯和卤代丙烷反应时的溶剂为甲苯、二甲苯、DMF或DMSO，优选为DMF，用量优选为丙二酸环异丙酯的4-6倍，即溶剂的体积与丙二酸环异丙酯的重量比为4-6ml:1mg。
可选的，丙二酸环异丙酯和卤代丙烷反应的温度为40～100℃，优选为70～100℃。
可选的，反应完毕后在碱作用下水解，碱水解温度为70～100℃，优选80～90℃。
可选的，2,2-二丙基丙二酸加热脱羧的温度为100～190℃，优选130～150℃。
本发明的有益效果是，本申请选用杂多酸为催化剂，将其运用于由丙二酸制备2-丙基戊酸中，可以高收率(97％)地制备得到高纯度(99％)的丙二酸环异丙酯，由于它的亚甲基受到相邻酯基的影响而显示较强的酸性(pKa为4.83)，遇碱易失去质子形成碳负离子，与卤烷容易发生双烷基化反应，减少了单烷基化杂质的产生机遇，同时由于环异丙酯空间位阻的影响，使得三烷基化杂质生成非常困难，因此所得的中间体二丙基丙二酸的质量和收率改善明显。本申请特别将杂多酸制备得到负载型杂多酸，通过过滤后可重复使用(5次)，极大降低成本，提高收率和纯度。
本申请在丙二酸环异丙酯和卤代丙烷反应中，使用相转移催化剂和碳酸钾做催化剂，特别是选用碳酸钾，既可以做催化剂，又可以做吸水剂(生成碳酸氢钾，其流动性较好)，可以极大的提高收率和纯度，降低成本。
本申请整个反应操作绿色环保，安全，简单，所得产品收率高，纯度高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限度。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以互相组合。
实施例1采用浸渍法制备负载型杂多酸催化剂
取5A分子筛一定量加入2mol/L的硫酸，浸泡12h后用蒸馏水洗涤至中性，加入干燥箱于100℃烘干2h，再在360℃焙烧活化5h，取出后降至室温备用。取一定量的磷钼酸溶于蒸馏水中，用此溶液(磷钼酸浓度为0.003mol/L)浸渍已活化的分子筛并加热回流24h，然后于120℃干燥2h，在400℃下焙烧4h活化，即得负载型杂多酸催化剂。
实施例2丙二酸环(亚)异丙酯(3)的制备
在洁净干燥250ml四口瓶中，依次加入52g(0.5mol)丙二酸、60ml(0.6mol)乙酸酐和26g负载型杂多酸催化剂，冷却至10℃，搅拌30min后开始滴加40ml(0.55mol)的丙酮，期间控温不得超过20℃，滴毕，继续搅拌15min后，控温25℃搅拌反应10h，HPLC监控反应终点，反应毕，过滤，洗涤，抽干，滤饼收集，干燥。滤液加入1000ml冰水中并搅拌2h，抽滤得白色固体丙二酸环(亚)异丙酯，丙酮-冰水中重结晶，HPLC 99.42％，收率99.2％。mp：95～96℃(文献值94～95℃)。
实施例3 2,2-二丙基丙二酸环异亚丙酯(4)的制备
在洁净干燥的250m1三口瓶中投入丙二酸环(亚)异丙酯(3)14.4g(100mmol)，TBAB6.4g(20mmol)，粉状无水碳酸钾30.4g(220mmol)，18.8g(240mmol)1-氯丙烷，N,N-二甲基甲酰胺58ml。85℃搅拌反应，反应体系内温度2h内逐渐升至98℃，反应完成时温度降至88℃，共计反应6.5h，HPLC监控反应终点。
反应毕，降温至40℃左右，过滤无机盐(KCl和KHCO3)；滤液经减压蒸馏(内温不超过90℃)回收DMF；在残留物中加石油醚300ml溶解，分别用2.0mol/L KOH水溶液(150ml)和水洗涤(至水相呈浅色)，蒸馏回收石油醚。回收毕，粗品减压蒸馏收集112～115℃/5mmHg的馏分，得20.9g类白色2,2-二丙基丙二酸环异亚丙酯(4)，HPLC 99.52％，收率92％，mp47～48℃。
实施例4 2,2-二丙基丙二酸(5)的制备
在洁净250ml反应瓶中投入2,2-二丙基丙二酸环异亚丙酯(4)18.24g(80mmol)和氢氧化钾溶液(30％)50ml，85℃搅拌反应3h。反应毕，改回收丙酮至净，加入50ml自来水，继续控温85℃搅拌1h，冷却至50℃以下，滴加50ml盐酸至pH为1.2，过滤，洗涤，干燥，得类白色结晶性粉末13.85g，收率92％，熔点153-155℃，HPLC 99.2％。
实施例5 2-丙基戊酸(1)的制备
将2,2-二丙基丙二酸(5)10g加入50ml反应瓶中，搅拌升温至135℃，反应4h，140℃以下，减压蒸出低沸物，再改收丙戊酸，蒸馏完全后，停止蒸馏，得无色2-丙基戊酸7.55g，收率98.5％，纯度99.82％，最大单杂0.01％，总杂0.08％。
实施例6用回收的负载型杂多酸催化剂(第1次)制备丙二酸环(亚)异丙酯
在洁净干燥250ml四口瓶中，依次加入52g(0.5mol)丙二酸、60ml(0.6mol)乙酸酐和26g负载型杂多酸催化剂，冷却至10℃，搅拌30min后开始滴加40ml(0.55mol)的丙酮，期间控温不得超过20℃，滴毕，继续搅拌15min后，控温25℃搅拌反应10h，HPLC监控反应终点，反应毕，过滤，洗涤，抽干，滤饼收集，干燥。滤液加入1000ml冰水中并搅拌2h，抽滤得白色固体丙二酸环(亚)异丙酯，丙酮-冰水中重结晶，HPLC 99.38％，收率98.9％。mp：95～96℃(文献值94～95℃)。
实施例7用回收的负载型杂多酸催化剂(第2次)制备丙二酸环(亚)异丙酯
在洁净干燥250ml四口瓶中，依次加入52g(0.5mol)丙二酸、60ml(0.6mol)乙酸酐和26g负载型杂多酸催化剂，冷却至10℃，搅拌30min后开始滴加40ml(0.55mol)的丙酮，期间控温不得超过20℃，滴毕，继续搅拌15min后，控温25℃搅拌反应10h，HPLC监控反应终点，反应毕，过滤，洗涤，抽干，滤饼收集，干燥。滤液加入1000ml冰水中并搅拌2h，抽滤得白色固体丙二酸环(亚)异丙酯，丙酮-冰水中重结晶，HPLC 99.40％，收率98.7％。mp：95～96℃(文献值94～95℃)。
实施例8用回收的负载型杂多酸催化剂(第5次)制备丙二酸环(亚)异丙酯
在洁净干燥250ml四口瓶中，依次加入52g(0.5mol)丙二酸、60ml(0.6mol)乙酸酐和26g负载型杂多酸催化剂，冷却至10℃，搅拌30min后开始滴加40ml(0.55mol)的丙酮，期间控温不得超过20℃，滴毕，继续搅拌15min后，控温25℃搅拌反应10h，HPLC监控反应终点，反应毕，过滤，洗涤，抽干，滤饼收集，干燥。滤液加入1000ml冰水中并搅拌2h，抽滤得白色固体丙二酸环(亚)异丙酯，丙酮-冰水中重结晶，HPLC 99.34％，收率96.7％。mp：94～96℃(文献值94～95℃)。
对比例1丙二酸环(亚)异丙酯的制备
52g(0.5mol)丙二酸溶于60ml(0.6mol)乙酸酐中，在冰水冷却搅拌下加入1.5ml浓硫酸，10min后滴加40ml(0.55mol)的丙酮，冰浴条件下继续搅拌15min后，使其升至常温，将混合物置于冰箱中过夜，减压抽滤得白色固体丙二酸环(亚)异丙酯，丙酮-冰水中重结晶，收率72.2％。mp：95～96℃(文献值94～95℃)。
对比例2
和实施例2相比，对比例2和实施例2的区别在于，添加溶剂甲苯60ml和脱水剂98％硫酸20g，以替代乙酸酐，其他和实施例2相同。产物的收率为83.4％，纯度为98.9％。
对比例3
和实施例3相比，对比例3和实施例3的区别在于，以乙醇钠15g替代30.4g碳酸钾，其他和实施例3相同。得20g类白色2,2-二丙基丙二酸环异亚丙酯(4)，收率为87.7％，纯度为99.2％。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子；在本申请的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种丙戊酸的制备方法，其特征是，步骤为，在杂多酸催化下，丙二酸和丙酮在醋酸酐中进行反应，得到丙二酸环异丙酯；在相转移催化剂和碳酸钾催化下，丙二酸环异丙酯和卤代丙烷反应，反应完毕后回收溶剂，然后先加碱水解，再加酸中和，得到2,2-二丙基丙二酸；2,2-二丙基丙二酸加热脱羧，得到丙戊酸。
2.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征是，杂多酸为磷钨酸、磷钼酸、钒磷钨酸、钒磷钼酸、硅钨酸、硅钼酸、钒硅钨酸、钒硅钼酸中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的丙戊酸的制备方法，其特征是，杂多酸为磷钼酸。
4.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征是，所述杂多酸为负载型杂多酸，负载型杂多酸的制备方法为，杂多酸水溶液和活化的分子筛混合，加热回流，干燥，焙烧活化，得负载型杂多酸；活化的分子筛的制备方法为，在分子筛中加入硫酸，浸泡后洗涤至中性，烘干，焙烧活化，得到活化的分子筛。
5.如权利要求1所述的丙戊酸的制备方法，其特征是，杂多酸的浓度为0.0006-0.005mol/L，丙二酸和丙酮在醋酸酐中进行反应的反应温度为20-30℃。
6.如权利要求1-5任一项所述的丙戊酸的制备方法，其特征是，相转移催化剂为聚乙二醇400、氯化三乙基苄基铵、溴化四丁基铵、碘化四丁基铵中的一种或多种。
7.如权利要求1-5任一项所述的丙戊酸的制备方法，其特征是，卤代丙烷为1-氯丙烷。
8.如权利要求1-5任一项所述的丙戊酸的制备方法，其特征是，在相转移催化剂和碳酸钾催化下，丙二酸环异丙酯和卤代丙烷反应，反应完毕后在氢氧化钾或氢氧化钠作用下，得到2,2-二丙基丙二酸。
9.如权利要求1-5任一项所述的丙戊酸的制备方法，其特征是，丙二酸环异丙酯和卤代丙烷反应时的溶剂为甲苯、二甲苯、DMF或DMSO。
10.如权利要求1-5任一项所述的丙戊酸的制备方法，其特征是，丙二酸环异丙酯和卤代丙烷反应的温度为40～100℃。
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