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CN106457205B - 去除组蛋白的吸附材料和生物来源液体净化设备 - Google Patents

去除组蛋白的吸附材料和生物来源液体净化设备 Download PDF

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CN106457205B
CN106457205B CN201580032247.4A CN201580032247A CN106457205B CN 106457205 B CN106457205 B CN 106457205B CN 201580032247 A CN201580032247 A CN 201580032247A CN 106457205 B CN106457205 B CN 106457205B
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blood
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Asahi Kasei Medical Co Ltd
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Abstract

提供一种吸附材料，其为从生物来源液体中去除组蛋白的吸附材料，具备：水溶性载体和生物适应性聚合物。载体为活性炭、聚酯、聚砜、或具备阳离子性官能团。另外，提供一种生物来源液体净化设备，其为用于从生物来源液体中去除组蛋白的生物来源液体净化设备，具备：具有生物来源液体的入口和出口的壳体；和，收纳于壳体内的上述吸附材料。通过在生物来源液体净化设备的壳体内流通生物来源液体，从而从生物来源液体去除组蛋白。

Description

去除组蛋白的吸附材料和生物来源液体净化设备
技术领域
本发明涉及用于吸附生物来源液体中等的组蛋白的吸附材料和使用其的生物来源液体净化设备。
背景技术
全身炎症反应综合征(SIRS)被定义为：感染等成为诱因而细胞因子等物质过剩地释放、全身的炎症状态亢进的状态，世界上每年死亡1800万人，是没有有效的治疗法的病患。
目前为止，对于伴随着SIRS的疾病，为了中和过剩地产生的炎症性细胞因子，尝试了抗TNF-α抗体、IL-1Ra等的临床试验，但尚没有证明有效性。
认为，以单独的炎症性细胞因子为靶的治疗的尝试没有显示出有效的结果的理由在于，SIRS的背景和症状各种各样，而且引起SIRS的细胞因子不仅仅是1种，形成非常复杂的细胞因子网络。
以往，从血液中网罗性地去除这些病因物质的血液过滤等血液净化疗法受到关注，提出了去除包含中分子区域的细胞因子的蛋白质的技术。例如，通过利用过滤·透析的血液净化疗法，尝试了去除参与复杂的细胞因子网络的全部介质。然而，还考虑了基于与对于多器官衰竭的细胞因子的单克隆抗体给予不同的机制的有效性，但能够去除的量存在极限。
因此，近年来，已有通过从血中吸附去除这些炎症性细胞因子，以进行SIRS的治疗为目的的、关于炎症性细胞因子吸附材料的报道(例如参照专利文献1)。
进而最近，作为SIRS的病因物质，新公开了组蛋白是非常重要的研究结果(例如参照非专利文献1、2)。
该结果也可以由SIRS患者的血中组蛋白浓度与健康人相比处于数十倍～数百倍的水平、且炎症模型小鼠通过给予组蛋白抗体而得以恢复来验证(例如参照非专利文献3)。
组蛋白是构成真核生物的染色质的主要蛋白，具有如下作用：由于包含大量的碱性蛋白质，因此带有正电荷，将具有来自磷酸基的负电荷的脱氧核糖核酸(DNA)链卷绕约二次，折叠长的DNA分子而收纳于核内。组蛋白被分为H2A、H2B、H3、H4这4种，将在形成各2个分别结合而成的八聚体的组蛋白八聚体上卷绕DNA而得到的物质称为核小体。另一方面，与核小体间的DNA(连接体DNA)结合的组蛋白被称为连接体组蛋白，其代表性的例子被称为组蛋白H1。
对于这些组蛋白，已知为阳离子性，实际上如专利文献2、3所公开那样，是利用硫酸化纤维素、羟基磷灰石等碱性吸附材料的去除靶蛋白质之一。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2013-523772号公报
专利文献2：日本特开2007-92034号公报
专利文献3：日本特开平8-71412号公报
非专利文献
非专利文献1：Xu J1，Zhang X，Pelayo R，Monestier M，Ammollo CT，Semeraro F，Taylor FB，Esmon NL，Lupu F，Esmon CT、“Extracellular histoes are major mediatorsof death in sepsis”、Nature Medicine、2009年11月、15，1318-1321，1
非专利文献2：射场敏明、村井美和、长冈功、田部阳子、“敗血症におけるneutrophil extracellular traps(NETs),damage-associated molecular patterns(DAMPs),そして細胞死(败血症中的neutrophil extracellular traps(NETs)，damage-associated molecular patterns(DAMPs)，以及细胞死亡)”、日救急医会志、2013年、24、827-36
非专利文献3：伊藤隆史、丸山征郎、科学研究费扶助事业(学术研究扶助基金扶助金)研究成果报告书“敗血症の新規メディエーター“細胞外Histone”のダイナミズムの解析(败血症的新型介质‘细胞外Histone’的活力的解析)”
发明内容
发明要解决的问题
如此，组蛋白具有生物体本身所需的功能，如败血症那样的病患中，过剩地释放至细胞外而引起病患恶化，是导致生物体死亡的物质。然而，组蛋白是构成真核生物的染色质的主要的蛋白，具有折叠DNA分子而收纳于核内的非常重要的作用，认为具有在细胞内生物体所需的功能时，抑制组蛋白活性的药剂的给予有在生物体中引起严重的副作用的担心。因此，期望选择性地从体内去除对生物体不期望的细胞外的组蛋白的方法。因此，考虑了利用体外循环的组蛋白去除，但存在如下课题：难以在生物适应性良好的状态下、即不会引起血栓生成地有效地去除组蛋白。
例如，关于专利文献2所述的吸附材料中利用的硫酸化纤维素，认为由于其强的阴离子性，因此，第XII因子被活化，血液凝固级联被活化，引起血栓形成。另外，关于专利文献3所述的吸附材料中所利用的羟基磷灰石，已知强的蛋白质吸附性，认为甚至吸附去除血中的有用蛋白质，认为引起血栓形成。当然，对于血液净化用途中使用的医疗材料，作为生物适应性之一，抗血栓性是必须的，如此认为，专利文献2、3所述的吸附材料在抗血栓性方面不适于血液净化用途，不具有生物适应性。
用于解决问题的方案
因此，本发明人等为了选择性吸附去除生物来源液体中的组蛋白、提供生物适应性优异的血液净化疗法用设备而进行了深入研究。其结果表明：组蛋白吸附材料具有生物适应性聚合物时，可以抑制血细胞的附着，生物适应性良好地去除组蛋白而不生成血栓。具有这样的组蛋白吸附材料的血液净化疗法用设备可以用于以组蛋白为原因的SIRS等的治疗。另外，通过使这样的组蛋白吸附材料与生物来源液体接触，生物来源液体中的组蛋白被生物适应性良好地吸附于组蛋白吸附材料，可以从生物来源液体中去除组蛋白，可以去除对生物体不期望的细胞外的组蛋白。
即，本发明为以下的(1)～(15)所示的组蛋白吸附材料和生物来源液体净化设备。
(1)一种吸附材料，其为从生物来源液体中去除组蛋白的吸附材料，具备：水不溶性载体和生物适应性聚合物，载体为活性炭、聚酯、聚砜、或具备阳离子性官能团的载体中的任一者。
(2)根据(1)所述的吸附材料，其中，生物适应性聚合物具备阳离子性官能团。
(3)根据(1)或(2)所述的吸附材料，其中，载体的形状为颗粒状、无纺布状或中空纤维膜状。
(4)根据(1)所述的吸附材料，其中，载体具备：阳离子性官能团；和，聚对苯二甲酸乙二醇酯或苯乙烯二乙烯基苯系共聚物中的任一者。
(5)根据(4)所述的吸附材料，其中，阳离子性官能团为氨基。
(6)根据(5)所述的吸附材料，其中，氨基为季铵基。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的吸附材料，其中，生物适应性聚合物为亲水性聚合物。
(8)根据(7)所述的吸附材料，其中，亲水性聚合物为甲基丙烯酸羟乙酯系聚合物。
(9)根据(1)～(7)中任一项所述的吸附材料，其中，生物适应性聚合物为包含10摩尔％以上的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的聚合物。
(10)根据(1)～(9)中任一项所述的吸附材料，其中，组蛋白为组蛋白H3。
(11)一种从生物来源液体中去除组蛋白的生物来源液体净化设备，其具备：具有体液入口、出口的壳体；和，收纳于壳体内的(1)～(10)中任一项所述的吸附材料，通过在壳体内使生物来源液体流通，从生物来源液体中去除组蛋白。
(12)根据(11)所述的生物来源液体净化设备，其中，生物来源液体为体液。
(13)根据(12)所述的生物来源液体净化设备，其中，体液为血液。
(14)一种组蛋白去除方法，其使用(11)～(13)中任一项所述的设备，从生物来源液体中去除组蛋白。
(15)一种治疗全身炎症反应综合征的治疗方法，其使用(11)～(13)中任一项所述的设备，使血液或血浆通过，从血液或血浆中减少组蛋白含量。
发明的效果
根据本发明，可以提供：能够抑制血栓生成、且能够去除组蛋白的组蛋白吸附材料和生物来源液体净化设备。
附图说明
图1为示出设备的一个实施方式的截面图。
图2为示出设备的另一实施方式的截面图。
具体实施方式
以下，对本发明的优选实施方式(以下中，称为“本实施方式”)进行详细说明。需要说明的是，以下所示的本实施方式示例用于使本发明的技术构思具体化的装置、方法，本发明的技术构思并不将构成构件的组合等不限定于下述的情况。本发明的技术构思在权利要求的范围内可以加以各种变更。
本实施方式的吸附材料为从生物来源液体中去除组蛋白的吸附材料，具备：水不溶性载体和生物适应性聚合物。吸附材料的载体本质由活性炭、聚酯、或聚砜形成；或者，具备阳离子性官能团。另外，本实施方式的生物来源液体净化设备是用于从生物来源液体中去除组蛋白的生物来源液体净化设备，具备：具有生物来源液体的入口和出口的壳体；和，收纳于壳体内的从生物来源液体中去除组蛋白的上述吸附材料，通过在壳体内使生物来源液体流通，从生物来源液体中去除组蛋白。
(水不溶性载体)
本实施方式的吸附材料所具备的载体为对水为不溶性的。通过载体为对水为不溶性，吸附材料与血液接触时可以防止载体向血液中溶出。本实施方式中，“水不溶性”是指，使干燥了24小时的干燥状态的吸附材料浸渍于纯水24小时，之后取出，在60℃下干燥24小时后的减重为10.0wt％以下。
(载体的材料)
作为对水不溶性的载体的材料，可以使用：活性炭系(也简单称为“活性炭”)、聚酯系(也简单称为“聚酯”)和聚砜系(也简单称为“聚砜”)。使用活性炭系、聚酯系和聚砜系时，有工业制品的生产率等优异的倾向。
另外，载体被阳离子性官能团修饰的情况下，作为载体的材料，只要为活性炭、苯乙烯二乙烯基苯系、聚酰胺系、聚酯系、聚氨酯系、聚砜系、聚苯乙烯系、聚乙烯系、聚丙烯系、纤维素系、纤维素乙酸酯系、聚(甲基)丙烯酸酯系、纤维素系、纤维素乙酸酯系、聚丙烯腈系、聚甲基丙烯酸甲酯系、乙烯乙烯醇共聚物等乙烯基化合物的聚合物、纤维素系凝胶、葡聚糖系凝胶、琼脂糖系凝胶、聚丙烯酰胺系凝胶和多孔质玻璃等能够采用多孔性结构的公知的聚合物、且为水不溶性就均可以使用。其中，使用活性炭系、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等聚酯系、聚砜系和苯乙烯二乙烯基苯系(也简单称为“苯乙烯二乙烯基苯”)时，有工业制品的生产率等优异的倾向。
此处，聚酯系是指，多元羧酸(二羧酸)与多元醇(二醇)的缩聚物，例如可以举出：PET、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯等，从工业制品的生产率等出发，特别优选PET、PBT。
聚砜系是指，以包含下述化学式(1)所示的重复单元的结构为特征的聚芳基醚砜聚合物。例如可以举出包含下述化学式(1)所示的重复单元的聚合物和包含下述化学式(2)所示的重复单元的聚合物作为聚砜系。
Figure BDA0001181560860000071
Figure BDA0001181560860000072
苯乙烯二乙烯基苯系是指，将苯乙烯与二乙烯基苯混合并使其共聚而得到的共聚物，是通过二乙烯基苯交联的具有苯乙烯骨架的苯乙烯二乙烯基苯共聚物。例如可以举出包含下述化学式(3)、(4)所示的重复单元的聚合物等作为苯乙烯二乙烯基苯系。
Figure BDA0001181560860000073
Figure BDA0001181560860000074
(载体的形状)
载体的形状没有特别限定，可以为颗粒状、中空纤维状、无纺布状、纤维状、片状和海绵状均可。颗粒状的载体有与生物来源液体的接触表面积良好的倾向。
作为颗粒状的载体的材料，可以使用上述全部载体，活性炭和苯乙烯二乙烯基苯系珠有容易控制孔径、表面积、而且容易确保制成医疗用具时的耐灭菌性等安全性的倾向。
作为无纺布状的载体的材料，可以使用上述全部载体，PET无纺布和PBT无纺布有容易确保制成医疗用具时的耐灭菌性等安全性、而且作为工业制品的生产率等良好的倾向。
作为中空纤维状的载体的材料，可以使用上述全部载体，聚砜系、乙烯乙烯醇共聚物和聚甲基丙烯酸甲酯系的聚合物有容易确保制成医疗用具时的耐灭菌性等安全性、而且作为工业制品的生产率等良好的倾向。
颗粒状的载体考虑其比表面积和生物来源液体的流通性时，优选平均粒径50～1500μm，使全血通过的用途的情况下，进一步优选100～1000μm。此处，粒径是指，连接用显微镜观察时的载体的轮廓上的任意2个点的直线中的最长直线的长度。另外，平均粒径是指，随机选择的100个颗粒状载体的粒径的算术平均值。
从确保充分的组蛋白吸附性能的观点出发，颗粒载体的表面积优选为1m2/g以上，特别优选为5m2/g以上。载体的表面积如后述那样可以在从吸附材料去除涂层聚合物后进行测定。
吸附材料的表面积是指，测定液氮温度(77K)下的氮气吸附等温线后，利用BET(JIS Z 8830；基于气体吸附的粉体(固体)的比表面积测定方法)解析法算出的表面积。氮气吸附等温线的测定法包括：根据填充于单元内的氮气的压力降低而算出吸附于载体的氮气的量的容量法；测定载体的重量变化的重量法这2种，均可以使用来进行测定。需要说明的是，只要为能够测定表面积的方法均可以使用。
使用中空纤维状的载体时，在中空纤维内部使血液流动的观点出发，中空纤维的内径优选为10～1000μm，进一步优选为100～300μm。
此处，中空纤维内径是指，从构成过滤器载体的中空纤维取样一部分，根据利用电子显微镜观察到的照片测定的平均直径。
载体为无纺布或织布的情况下，其平均纤维直径可以设为0.3μm～10μm，优选为0.3μm～3μm，进一步优选为0.5μm～1.8μm。平均纤维直径为0.3μm以上时，有过滤血液时的压力损失变适度，而且红血细胞难以溶血的倾向。
此处，平均纤维直径是指，从构成过滤器载体的无纺布或织布取样一部分，根据利用电子显微镜观察到的照片测定而得到的平均直径。
示例这些载体时，作为颗粒状载体的例子，可以举出：Diaion(三菱化学株式会社制造)、旭化成Microcarrier(旭化成株式会社制造)、CM-Cellufine(注册商标)CH(排阻极限蛋白质分子量：约3×106、生化学工业株式会社销售)等纤维素系载体、日本特公平1-44725号公报中记载的全多孔质活化凝胶、CM-TOYOPEARL(注册商标)650C(排阻极限蛋白质分子量：5×106、东曹株式会社制造)等聚乙烯醇系载体、CM-Trisacryl M(CM-TrisacrylM)〔排阻极限蛋白质分子量：1×107、瑞典国Pharmacia-LKB(Pharmacia-LKB)公司制造〕等聚丙烯酰胺系载体、Sepharose CL-4B(SepharoseCL-4B)〔排阻极限蛋白质分子量：2×107、瑞典国Pharmacia-LKB(Pharmacia-LKB)公司制造〕等琼脂糖系载体等有机质载体以及CPG-10-1000〔排阻极限蛋白质分子量：1×108、平均孔径：100nm、美国Electro-Nucleonics(Electro-Nucleonics)公司制造〕等多孔性玻璃等无机质载体。
作为中空纤维状载体的例子，可以举出：APS(Asahi Kasei Medical Co.,Ltd.制造)、KF-C(Asahi Kasei Medical Co.,Ltd.制造)、TORAYLIGHT NV(东丽株式会社制造)、YHF(Yuasa Membrane Systems Co.,Ltd.制造)和Sterapore(Mitsubishi Rayon AquaSolutions Co.,Ltd.制造)等。
作为无纺布状载体的例子，可以举出：Sepacell(Asahi Kasei Medical Co.,Ltd.制造)、Bemliese(旭化成纤维株式会社制造)、Eltas(旭化成纤维株式会社制造)、Microweb(旭化成纤维株式会社制造)、Axtar(东丽株式会社制造)、CLAREX(KURARAY CO.,LTD制造)、Delpore(三晶株式会社制造)、和シャイファイン(东洋纺株式会社制造)等。
(生物适应性聚合物)
对于血液净化用途中使用的吸附材料，由于无法避免与血液的接触，因此优选的是以尽量不引起血液中的无用的反应的方式在吸附材料表面具有生物适应性，优选吸附材料具有生物适应性聚合物的覆盖层。此处所谓生物适应性是指，例如血液不以异物的形式识别吸附材料的状态。吸附材料的表面为生物适应性时，例如可以得到血小板、白血细胞的附着等被抑制、难以生成血栓的效果。
本实施方式的吸附材料具有载体和生物适应性聚合物。本实施方式中的“生物适应性聚合物”是指，存在于吸附材料的载体表面以使吸附材料的生物适应性提高的聚合物。更具体而言，是指，通过将生物适应性聚合物以物理方式涂布于吸附材料的载体，或者以化学方式结合于吸附材料的载体，从而与赋予生物适应性聚合物之前的载体相比，载体的抗血栓性提高的聚合物。
吸附材料中所含的聚合物的至少一部分是否为生物适应性聚合物可以通过以下的步骤来评价。
1)以物理方式涂布聚合物的情况下
测定吸附材料的抗血栓性后，使所含的聚合物溶解于二甲基亚砜等适当的溶剂。从吸附材料去除聚合物，使所得载体在60℃的干燥机中干燥1小时以上，然后在干燥器内放置1小时以上。之后，测定从吸附材料去除了聚合物的载体的抗血栓性。比较吸附材料的抗血栓性与载体的抗血栓性时，变为
吸附材料的抗血栓性＞从吸附材料去除了聚合物的载体的抗血栓性
的情况下，吸附材料中所含的聚合物为生物适应性聚合物。需要说明的是，抗血栓性的测定如后述那样，通过利用肉眼或扫描型电子显微镜观察吸附材料表面，直接计数附着于吸附材料表面的血小板附着数，或测定附着于吸附材料表面的血细胞的LDH活性的方法等，从而可以进行评价。在通过能够测定抗血栓性的任意方法而可以评价为与载体相比吸附材料的抗血栓性提高的情况下，该吸附材料中所含的聚合物为生物适应性聚合物。
另外，将吸附材料中所含的聚合物溶解于二甲基亚砜等适当的溶剂后，进行质子核磁共振(1H-NMR)测定等，鉴定吸附材料中所含的聚合物时，所鉴定的聚合物为相当于后述示例的生物适应性聚合物的聚合物的情况下，也可以判断为生物适应性聚合物。鉴定聚合物的方法不限定于1H-NMR，可以使用全部公知的鉴定方法。
2)以化学方式结合聚合物的情况
测定吸附材料的抗血栓性后，例如使吸附材料浸渍于强酸和/或强碱一定时间，去除聚合物。在处理前后测定接触角，或者进行X射线光电子能谱分析(XPS)等表面解析等，从而可以确认生物适应性聚合物是否从吸附材料表面被去除。之后，利用上述方法，评价抗血栓性，
吸附材料的抗血栓性＞从吸附材料去除了聚合物的载体的抗血栓性
成立的情况下，吸附材料中所含的聚合物为生物适应性聚合物。
需要说明的是，聚合物的组成可以通过综合判断XPS、飞行时间型质谱仪(TOF-SIMS)等的结果来推定，但测定方法不限定于这些。
另外，本实施方式的组蛋白吸附材料中，只要在赋予生物适应性聚合物后具有组蛋白吸附能力即可，本实施方式的吸附体还包括：通过对原本不具有组蛋白吸附能力的载体赋予生物适应性聚合物来体现组蛋白吸附能力的材料。
制造包含生物适应性聚合物的吸附材料的方法可以利用对载体表面赋予生物适应性聚合物的方法等公知技术。
作为生物适应性聚合物的例子，可以举出：具有聚亚烷基二醇链的单体、聚合物或接枝共聚物、乙烯-乙烯醇、聚酯、聚-2-甲氧基乙基丙烯酸酯(p-MEA)、以及聚-2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱(PMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。其中，聚合物中具有羟基时，由于可以防止血小板的过剩的捕捉，故特别优选，特别优选聚甲基丙烯酸羟乙酯(p-HEMA)等HEMA系亲水性聚合物。HEMA系是指，聚合物成分中包含HEMA的聚合物，其他成分也可以使用任意成分。例如，生物适应性聚合物包含10摩尔％以上的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯作为包含碱性含氮部分的单体单元时，有组蛋白去除率变高的倾向。另外，从吸附组蛋白等的观点出发，生物适应性聚合物优选具有阳离子性的官能团。对于阳离子性的官能团，如后述。
(生物适应性聚合物量)
吸附材料中所含的聚合物的量可以通过以下的步骤算出。
使载带有生物适应性聚合物前的载体在设定为60℃的干燥机中干燥1小时以上，然后在干燥器内放置1小时以上，然后测定重量，将其作为A。另外，使载带有生物适应性聚合物的载体同样地在60℃的干燥机中干燥1小时以上，然后在干燥器内放置1小时以上，然后测定重量，将其作为B。A和B的单位为克。聚合物量通过以下的算出式算出。
聚合物量(mg/g载体)＝(B-A)×1000/A
另外，聚合物的量也可以通过以下的步骤算出。
使吸附材料在设定为60℃的干燥机中干燥1小时以上，然后在干燥器内放置1小时以上，然后测定重量，将其作为C。另外，将生物适应性聚合物溶解于二甲基亚砜等适当的溶剂，然后同样地使其在60℃的干燥机中干燥1小时以上，然后在干燥器内放置1小时以上，然后测定重量，将其作为D。C和D的单位为克。聚合物量通过以下的算出式算出。
聚合物量(mg/g载体)＝(C-D)×1000/D
包含多种成分的生物适应性聚合物中所含的各单体单元的摩尔比可以如下算出：将涂布聚合物溶解于二甲基亚砜等适当的溶剂，然后进行1H-NMR测定，根据所得1H-NMR的峰之比而算出。
(抗血栓性)
抗血栓性可以如下考察：通过肉眼或扫描型电子显微镜(SEM)观察吸附材料表面，直接计数附着于吸附材料表面的血小板附着数、或利用图像解析进行定量化，从而可以考察。
进行SEM观察的情况下，可以通过以下的步骤，进行抗血栓性的评价。首先，使用蠕动泵，使健康人的血液在包含用生理盐水填充后的状态的吸附材料的设备中循环一定时间。之后，用生理盐水清洗包含吸附材料的设备内部的血液，然后拆卸设备，取出内部的吸附材料。使取出的吸附材料冻干，然后观察利用离子溅射进行蒸镀而得到的SEM样品，可以进行抗血栓性的评价。
或者，抗血栓性可以以血小板对吸附材料表面的附着量为指标进行测定，例如，对在体外(in vitro)使PRP(多血小板血浆)与材料接触一定时间后的附着于吸附材料的血小板用表面活性剂进行处理，测定血小板内乳酸脱氢酶(LDH)活性，从而求出。其中，附着于材料的血小板数与LDH活性之间有较强的相关性，因此，可以通过LDH活性测定附着的血小板数。另外，使用全血的抗血栓性的评价中，使全血与吸附材料接触一定时间后，用生理盐水或PBS等缓冲剂进行清洗，从而去除红血细胞成分，用表面活性剂处理残留于材料表面的红血细胞以外的成分(主要为血小板和白血细胞成分)，由此测定溶出的LDH活性，可以测定吸附材料的抗血栓性。
具体而言，通过以下的方法进行。
在无纺布、颗粒状吸附材料的评价的情况下：
1)制作多个具备吸附材料量的小型组件。此处，“小型组件”是指，为了以少的血液量评价吸附材料，以实际制品的1/200等比例制成的、小比例的组件，例如可以使用：在内径9mm的2.5mL容量的实验室柱(Mobitec)中填充吸附材料而制成的吸附材料填充柱等。
2)向该小型组件中通入生理盐水并清洗。
3)向该小型组件中通入加入了肝素的人血液，然后用生理盐水清洗。
4)从清洗后的小型组件取出吸附材料，在作为表面活化剂的Triton-X100溶液中使LDH从血小板溶出。
5)LDH在β-还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸脂(β-Nicotinamide adeninedinucleotide reduced form(β-NADH))的存在下以丙酮酸为基质时生成乳酸，因此，根据吸光度变化测定此时的NADH的减少速度，算出LDH活性，换算为血小板数。本方法中，其减少幅度越大，意味着LDH活性越高，即对吸附材料表面的血细胞(主要为血小板和白血细胞)的附着量越多，从而进行评价。
在中空纤维状吸附材料的评价的情况下：
1)制作多个具备膜内表面积的小型组件。此处，“小型组件”可以使用：将中空纤维的吸附材料的两端以有效长度15cm、膜内表面的面积变为50mm2的方式用环氧粘接剂粘接而制成的柱等。
2)向该小型组件中通入生理盐水并清洗。
3)向该小型组件中通入加入了肝素的人血液，然后用生理盐水清洗。
4)从清洗后的小型组件取出中空纤维状的吸附材料，在作为表面活化剂的Triton-X100溶液中使LDH从血小板溶出。
5)LDH在β-还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸脂(β-Nicotinamide adeninedinucleotide reduced form(β-NADH))的存在下以丙酮酸为基质时生成乳酸，因此，根据吸光度变化测定此时的NADH的减少速度，算出LDH活性，换算为血小板数。本方法中，其减少幅度越大，意味着LDH活性越高，即对吸附材料表面的血细胞(主要为血小板和白血细胞)的附着量越多，从而进行评价。
(阳离子性的官能团)
组蛋白为阳离子性，以往，考虑了利用阴离子性吸附材料进行分离纯化靶蛋白质之一。然而，本发明人等发现：阳离子性材料上吸附有组蛋白。因此，吸附材料优选在表面具有阳离子性官能团。例如，载体的材料可以具有阳离子性官能团，生物适应性聚合物也可以具有阳离子性官能团。作为导入至载体表面的阳离子性官能团，可以举出：伯氨基、仲氨基、叔氨基、亚胺基、季铵基等官能团，优选使用季铵基。需要说明的是，仲氨基、叔氨基和季氨基也可以分别称为单烷基取代氨基、二烷基取代氨基和三烷基取代氨基。另外，通过将包含上述阳离子性官能团的聚合物涂布于载体，从而可以对吸附材料表面赋予阳离子性。也可以在涂布有生物适应性聚合物的载体上进一步涂布用于导入阳离子性官能团的聚合物，或者在涂布有用于导入阳离子性官能团的聚合物的载体上进一步涂布生物适应性聚合物。其中，在进行阶段性涂布的情况下，在第2阶段的涂布时，认为1阶段的涂层聚合物会溶出，因此，优选涂布具有生物适应性和阳离子性官能团这两种性质的聚合物。
(氨基)
作为氨基，例如可以举出：源自氨基己烷、单甲基氨基己烷、氨基辛烷、氨基十二烷、氨基二苯基甲烷、1-(3-氨基丙基)咪唑、3-氨基1-丙烯、氨基吡啶、氨基苯磺酸、三(2-氨基乙基)胺、二甲基胺或二氨基乙烷、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、二亚丙基三胺、聚乙烯亚胺、N-甲基-2,2’-二氨基二乙基胺、N-乙酰基乙二胺和1,2-双(2-氨基乙氧基乙烷)等化合物的氨基，只要为氨基就全部可以使用。
(季铵基)
季铵基是指，NR4 +所示的带有正电荷的取代基，例如可以举出下述化学式(5)、(6)所示的基团等。
Figure BDA0001181560860000151
Figure BDA0001181560860000152
(交换容量和zeta(ζ)电位)
作为表示上述阳离子性的强度的指标之一，使用交换容量。具有阳离子性官能团的吸附材料的交换容量从得到高吸附性能的观点出发，优选每1mL水不溶性载体为0.05mEq以上，更优选0.5mEq以上。另外，作为阳离子性的评价指标，也可以适合使用zeta电位，以zeta电位为评价指标时，也可以为0mV以上。
交换容量可以利用以下的步骤测定。首先，计量吸附材料，将其用脱盐水移至过滤管，在该过滤管中依次流过1mol/L-NaOH、脱盐水，使树脂再生，清洗，接着，流过5％NaCl，将流出液用200mL容量瓶定容。将其使用甲基红·亚甲基蓝混合指示剂以0.1mol/L-HCl进行滴定，从而可以求出，但测定方法不限定于此。
吸附材料的表面的zeta电位的测定方法例如可以通过流动电位测定法来测定，流动电位测定法是指如下方法：在一对流动电位测定电极间填充粉体、纤维等固体试样，测定使流动液在该填充层中透过时在电极间产生的电位差即流动电位，从而求出zeta电位，但测定方法不限定于此。
(组蛋白)
组蛋白是指，生物来源液体中存在的DNA结合蛋白，可以举出：组蛋白H1，组蛋白H2A，组蛋白H2B，组蛋白H3，组蛋白H4，以SIRS等的治疗为目的时，优选从生物来源液体中去除组蛋白H3和组蛋白H4。
(生物来源液体)
生物来源液体包含全部的源自生物体的液体和/或含有生物体来源成分的液体，具体而言，包含：血液、血浆、血清和腹水等体液、细胞培养液等。
生物来源液体与本发明的吸附材料的接触认为有各种方式。例如可以举出：在填充有本发明的吸附材料的血袋中加入采血的患者血液或腹水，在其中使患者血液中、腹水中的组蛋白吸附的方法；使血液在填充有本发明的吸附材料的设备中循环的方法；等。血液也可以不是全血而在分离血浆后对血浆进行处理。经过处理的血液返回至患者，或者也可以根据需要保存在血袋中等。
另外，在细胞培养液的情况下，例如可以举出：在填充有本发明的吸附材料的袋中加入采集的培养液，在其中使培养液中的组蛋白吸附的方法；使培养液在填充有本发明的吸附材料的设备中循环的方法；等。培养液可以在分离细胞后对细胞培养液上清进行处理。经过处理的培养液也可以再次用于细胞培养。
(设备)
图1为示出设备的一个实施方式的截面图。设备100例如为与血液体外循环回路连接的组件。在圆筒110的一端开口部，在内侧介由粘贴有过滤器120的密封件130，将具有入口孔140的盖150进行螺纹嵌合，在圆筒110的另一端开口部，在内侧介由粘贴有过滤器120’的密封件130’，将具有出口孔160的盖170进行螺纹嵌合，从而形成容器。进而，使吸附材料填充并保持于过滤器120和120’的间隙，形成组蛋白吸附材料层180。
组蛋白吸附材料层180中，可以单独填充上述本实施方式的吸附材料，也可以混合或层叠其他吸附材料。作为其他吸附材料，例如可以使用：细胞因子等其他恶性物质的吸附材料、具有广泛吸附能力的吸附材料等。由此，可以期待基于吸附材料的协同效果的宽范围的临床效果。组蛋白吸附载体层180的容积可以设为5mL～3000mL，从组蛋白吸附容量和血液的体外循环时的体外血液量的观点出发，优选为50mL～1000mL，更优选为100mL～500mL。
与血液体外循环回路连接的组件以与治疗对象的生物来源液体相接触的方式配置于血液体外循环回路，可以在全身炎症性疾病治疗用途等中利用。
图2为示出设备的其他实施方式的截面图。设备200例如为与血液体外循环回路连接的组件。中空纤维状的吸附材料220由封装剂230保持于圆筒210的两端。中空纤维状的吸附材料220的两端面有开口。将具有入口孔240的盖250和具有出口孔260的盖250’与圆筒210嵌合，使中空纤维状的吸附材料220填充并保持。另外，在圆筒210的侧面具备透析液导入口270和透析液导出口280。
用于基于血液体外循环的血液净化法时，使从治疗对象的体内导出的血液从入口孔240导入，使其通过中空纤维状的吸附材料220，通过出口孔260，返回至治疗对象的体内，从而可以进行基于血液体外循环的血液净化法。此时，从透析液导入口270导入透析液，从透析液导出口280导出透析液，使设备200内的透析液循环，从而可以在血液体外循环中进行透析。另外，也可以不进行该透析液的循环，也可以使透析液导入口270、透析液导出口280开放。上述情况下，进行血液的过滤。另外，将透析液导入口270和透析液导出口280用栓等堵塞，抑制血液的过滤，也可以进行基于血液体外循环的血液净化法。
上述本实施方式的吸附材料和设备在组蛋白介导的疾病中可以为了抑制或治疗全身炎症而有效地使用。作为具体的疾病名，可以举出：败血症、败血症性休克、弥散性血管内凝血综合征(DIC)、毒素休克综合征、缺血再灌注障碍、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、佩吉特病、骨质疏松症、多发性骨髓瘤、急性和慢性髓性白血病、胰腺β细胞破坏、炎症性肠疾病、牛皮癣、克隆病、溃疡性大肠炎、过敏性反应、接触性皮炎、哮喘、肌变性症、恶液质、赖特综合征、I型和II型糖尿病、骨吸收症、移植片对宿主反应、粥样性动脈硬化、脑外伤、多发性硬化症、脑型疟疾、发热、以及由感染导致的肌肉痛等。
(治疗方法)
作为使用本实施方式的吸附材料和生物来源液体净化设备的治疗方法，例如，将本发明的生物来源液体净化设备与患者通过血液回路连接，使从患者取出的血液在本发明的生物来源液体净化设备中通过，从血液中减少组蛋白含量，将其返回至患者，从而可以治疗全身炎症反应综合征。
另外，将从患者向体外取出的血液通过血浆分离膜分离为血细胞成分和血浆成分，然后使经过分离的血浆在本发明的生物来源液体净化设备中通过，从血浆中减少组蛋白含量，将其返回至患者，从而可以治疗全身炎症反应综合征。
上述本实施方式的吸附材料和设备也可以与其他体液处理方法、医疗仪器组合使用。作为其他体液处理方法、医疗仪器，例如可以举出：连续缓慢式血液过滤(CRRT)、血浆交换、腹膜透析、血浆分离机、血液过滤器、人工心肺、ECMO。
另外，上述本实施方式的吸附材料和设备可以适合用于：使包含组蛋白的生物来源液体通过、通过设备出口排出的、获得减少了组蛋白含量的生物来源液体的处理方法。
使本实施方式的组蛋白吸附材料与生物来源液体等接触一定时间时，处理前后的组蛋白的吸附率通过以下的式子算出。
组蛋白吸附率(％)＝(C0-C)/C0×100
C0：处理前溶液中的组蛋白浓度
C：处理后溶液中的组蛋白浓度
为了评价利用本实施方式的吸附材料的组蛋白吸附率，作为与生物来源液体等接触的方法，可以举出如下方法：在从健康志愿者采血的血液中添加源自大肠杆菌(Escherichi coli)的脂多糖(LPS)，使用振荡机使其振荡，使用离心机进行离心，获得上清作为血浆样品，将获得的血浆样品和吸附材料在聚丙烯(PP)制的管内混合，使用振荡机使其振荡。
另外，可以举出如下方法：在从健康志愿者采血的血液中添加源自E.coli的脂多糖，使用注射泵，将使用振荡机振荡而得到的血液在内径9mm的2.5mL容量的实验室柱(Mobitec)中填充有吸附材料而制成的吸附材料填充柱中通液。
进而，作为跟与制品为相同比例的完整组件接触的方法，可以举出如下方法：在从健康志愿者采血的血液中添加源自E.coli的脂多糖，使用蠕动泵，使得使用振荡机振荡而得到的血液在填充有吸附材料的图1那样的设备中循环。此时，为了减少使用的血液量，优选使包括设备的循环回路整体的容量实施少容量化。
以下，列举实施例具体地进行说明，但本发明不受这些的任何限定。
＜实施例1＞
(吸附材料制作和评价)
在包含苯乙烯二乙烯基苯系共聚物的、具有三甲基铵基的强碱性阴离子交换树脂(Diaion；三菱化学株式会社制)中加入超滤(UF)水，加热至95℃，进行22小时以上的热水清洗。接着，使以聚合物浓度变为0.75％的方式溶解于乙醇的、作为生物适应性聚合物的p-HEMA的涂布液浸渍于强碱性阴离子交换树脂中4小时，进行一次涂布。之后，在70℃下进行一晩热风干燥，在120℃下进行2小时热风加热交联。对经过送风冷却的一次涂布强碱性阴离子交换树脂以与一次涂布同样的步骤进行p-HEMA涂布液的二次涂布。将经过二次涂布的强碱性阴离子交换树脂进行送风冷却，制成吸附材料A。
(血浆组蛋白H3吸附试验)
在从健康志愿者采血的血液中添加源自大肠杆菌0127：B8的脂多糖(LPS)(Sigma-Aldrich公司制造)使其变为0.1μg/ml浓度，使用振荡机在39℃下使其振荡24小时。之后，使用离心机，以2000g进行10分钟离心，获得上清作为血浆样品。将获得的血浆样品3ml与吸附材料A 0.5ml在聚丙烯(PP)制的管内混合，使用振荡机在39℃下使其振荡1小时。使用离心机，以2000g对振荡后的PP制管进行1分钟离心，获得上清作为载体接触后血浆样品。
(组蛋白H3去除性能评价)
使用获得的载体接触后血浆样品，算出吸附材料A的组蛋白H3吸附率。将组蛋白H3吸附率(％)设为A、吸附材料处理前组蛋白H3浓度设为C0、吸附材料处理后组蛋白H3浓度设为CA，以下示出组蛋白H3吸附率算出式。以下的实施例2至9和比较例1至3中，也使用同一组蛋白H3吸附率算出式。组蛋白H3的浓度使用EpiQuik(注册商标)Total Histone H3Quantification Kit(EPIGENTEK公司制造)测定。将结果示于表1。
Figure BDA0001181560860000201
(抗血栓性的测定)
抗血栓性以血细胞对吸附载体表面的附着量为指标。具体而言，将以终浓度变为1IU/ml的方式添加肝素而得到的健康人的血液添加至用生理盐水湿润的状态的树脂0.5ml中，在37℃下放置30分钟，之后，将吸附材料分离，用生理盐水清洗后，进行肉眼观察。将结果示于表1。
＜实施例2＞
(生物适应性聚合物的合成)
作为聚合溶剂，使用乙醇，边在氮气气氛下、于78℃进行搅拌，边滴加溶解有聚合性单体和重氮系引发剂的乙醇溶液，进行聚合。各聚合性单体的投入为：作为疏水性聚合性单体的甲基丙烯酸甲酯(以下，简记作“MMA”)25摩尔％，作为包含碱性含氮部分的聚合性单体的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(以下，简记作“DM”)13摩尔％，作为包含质子性中性亲水性部分的单体的甲基丙烯酸2-羟乙酯(以下，简记作“HEMA”)62摩尔％。将聚合液用过剩的水纯化，减压干燥，形成合成聚合物A。
(吸附材料制作和评价)
在强碱性阴离子交换树脂(Diaion；三菱化学株式会社制造)中加入UF水，加热至95℃，进行22小时以上的热水清洗。接着，使上述合成聚合物A涂布液浸渍于强碱性阴离子交换树脂4小时，进行一次涂布。之后，在70℃下进行一晩热风干燥，在120℃下进行2小时热风加热交联。对经过送风冷却的一次涂布强碱性阴离子交换树脂以与一次涂布同样的步骤进行合成聚合物A涂布液的二次涂布。将经过二次涂布的强碱性阴离子交换树脂进行送风冷却，制成吸附材料B。将使用该吸附材料B进行与实施例1同样的吸附实验的结果示于表1。
＜实施例3＞
(生物适应性聚合物的合成)
使各聚合单体的投入比为DM 3摩尔％、HEMA 97摩尔％，在与实施例2同样的条件下进行聚合、纯化、干燥，得到合成聚合物B。
(吸附材料制作和评价)
在强碱性阴离子交换树脂(Diaion；三菱化学株式会社制造)中加入UF水，加热至95℃，进行22小时以上的热水清洗。接着，使上述合成聚合物B涂布液浸渍于强碱性阴离子交换树脂4小时，进行一次涂布。之后，在70℃下进行一晩热风干燥，在120℃下进行2小时热风加热交联。对经过送风冷却的一次涂布强碱性阴离子交换树脂以与一次涂布同样的步骤进行合成聚合物B涂布液的二次涂布。将经过二次涂布的强碱性阴离子交换树脂进行送风冷却，制成吸附材料C。将使用该吸附材料C进行与实施例1同样的吸附实验的结果示于表1。
＜实施例4＞
(吸附材料制作和评价)
对珠状活性炭(KUREHA CO.,LTD.制造)用0.1N盐酸进行清洗，用UF水进一步进行清洗，然后用60-65℃的温水进行40小时以上的清洗。接着，使以聚合物浓度变为0.75％的方式溶解于乙醇的p-HEMA涂布液浸渍于珠状活性炭4小时，进行一次涂布。之后，在70℃下进行一晩热风干燥，在120℃下进行2小时热风加热交联。对经过送风冷却的一次涂布珠状活性炭以与一次涂布同样的步骤进行p-HEMA涂布液的二次涂布。将经过二次涂布的珠状活性炭进行送风冷却，制成吸附材料D。将使用该吸附材料D进行与实施例1同样的吸附实验的结果示于表1。
＜实施例5＞
(吸附材料制作和评价)
对珠状活性炭(KUREHA CO.,LTD.制造)用0.1N盐酸进行清洗，用UF水进一步进行清洗，然后用60-65℃的温水进行40小时以上的清洗。接着，使上述合成聚合物A涂布液浸渍于珠状活性炭4小时，进行一次涂布。之后，在70℃下进行一晩热风干燥，在120℃下进行2小时热风加热交联。对经过送风冷却的一次涂布珠状活性炭以与一次涂布同样的步骤进行合成聚合物A涂布液的二次涂布。将经过二次涂布的珠状活性炭进行送风冷却，制成吸附材料E。将使用该吸附材料E进行与实施例1同样的吸附实验的结果示于表1。
＜实施例6＞
(吸附材料制作和评价)
对珠状活性炭(KUREHA CO.,LTD.制造)用0.1N盐酸进行清洗，用UF水进一步进行清洗，然后用60-65℃的温水进行40小时以上的清洗。接着，使上述合成聚合物B涂布液浸渍于珠状活性炭4小时，进行一次涂布。之后，在70℃下进行一晩热风干燥，在120℃下进行2小时热风加热交联。对经过送风冷却的一次涂布珠状活性炭以与一次涂布同样的步骤进行合成聚合物B涂布液的二次涂布。将经过二次涂布的珠状活性炭进行送风冷却，制成吸附材料F。将使用该吸附材料F进行与实施例1同样的吸附实验的结果示于表1。
＜实施例7＞
(吸附材料制作和评价)
将上述合成聚合物A涂布于作为原材料的平均纤维直径1.3μm的PET制无纺布，得到吸附材料G。将使用吸附材料G进行与实施例1同样的吸附试验的结果示于表1。
＜实施例8＞
(生物适应性聚合物的合成)
使各聚合单体的投入比为MMA 30摩尔％、DM 10摩尔％、HEMA 60摩尔％，在与实施例2同样的条件下进行聚合、纯化、干燥，得到合成聚合物C。
(吸附材料制作和评价)
将上述合成聚合物C涂布于作为原材料的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制无纺布，得到吸附材料H。将使用吸附材料H进行与实施例1同样的吸附试验的结果示于表1。
＜实施例9＞
(吸附材料制作和评价)
将上述合成聚合物B涂布于作为原材料的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制无纺布，得到吸附材料I。将使用吸附材料I进行与实施例1同样的吸附试验的结果示于表1。
＜比较例1＞
对与实施例1相同的强碱性阴离子交换树脂不实施p-HEMA涂布，除此之外，使用与实施例1同样的吸附载体L进行吸附试验的结果示于表1。
＜比较例2＞
对与实施例4相同的珠状活性炭不实施p-HEMA涂布，除此之外，使用与实施例4同样的吸附载体M进行吸附试验的结果示于表1。
＜比较例3＞
对与实施例7相同的PET制无纺布不实施合成聚合物A液涂布，除此之外，使用与实施例7同样的吸附载体N进行吸附试验的结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0001181560860000241
由表1的结果表明，载体表面涂布有生物适应性聚合物的吸附载体A、B、C、D、E、F、G、H、I的抗血栓性良好，且去除了组蛋白H3。另一方面表明，未涂布生物适应性聚合物的吸附载体L、M、N的血细胞的附着均多(抗血栓性低)，不满足作为组蛋白去除设备用的吸附载体的应满足最低限的生物适应性。
＜实施例10＞
(中空纤维状吸附材料制作和评价)
以包含聚砜和聚乙烯吡咯烷酮的中空纤维膜变为有效长度17cm、膜内表面的面积为100mm2(由于使用了内径185μm的中空纤维膜因此为100个长丝)的方式，用环氧粘接剂粘接两端，从而制作设备。从该设备的血液的入口孔使上述合成聚合物A以5[mL/分钟]流通20秒，在中空纤维内表面涂布合成聚合物A，制作包含吸附材料J的设备。
(血浆组蛋白H3吸附试验)
在从健康志愿者采血的血液中添加源自大肠杆菌0127：B8的脂多糖(LPS)(Sigma-Aldrich公司制造)使其变为0.1μg/ml浓度，使用振荡机在39℃下使其振荡24小时。之后，使用离心机，以2000g进行10分钟离心，获得上清作为血浆样品。使用蠕动泵，在包含吸附材料J的设备中在39℃下使获得的血浆样品10ml以流速1.2ml/分钟循环60分钟。之后，获得循环的血浆作为载体接触后血浆样品。
(组蛋白H3去除性能评价)
使用获得的载体接触后血浆样品，对于处理后的组蛋白H3吸附率分别算出。将组蛋白H3吸附率(％)设为AH、用未涂布的中空纤维处理后的组蛋白H3浓度设为CH0、用涂布了的中空纤维处理后的组蛋白H3浓度设为CHA，以下示出组蛋白H3吸附率算出式。以下的实施例11和比较例4、5中，也使用同一组蛋白H3吸附率算出式。组蛋白H3的浓度使用EpiQuik(注册商标)Total Histone H3Quantification Kit(EPIGENTEK公司制造)测定。将结果示于表2。
Figure BDA0001181560860000251
(抗血栓性的测定)
抗血栓性以血细胞对中空纤维载体表面的附着量为指标。具体而言，使用蠕动泵，在37℃下，以1.2ml/分钟的流速，使以终浓度变为1IU/ml的方式添加肝素而得到的健康人的血液在包含以生理盐水填充的状态的吸附材料J的设备中循环60分钟，之后，将中空纤维内部的血液用生理盐水清洗后，拆卸设备，取出内部的中空纤维，使其浸渍于2.5％戊二醛，进行血细胞的固定化。使该中空纤维依次浸渍于25％、50％、60％、70％、80％、90％、99％乙醇(和光纯药工业株式会社制造)溶液，进行脱水，然后使其浸渍于叔丁醇(和光纯药工业株式会社制造)。从中空纤维充分除去叔丁醇，然后使其冷冻，进行一晩冻干。将该中空纤维倾斜地切割，然后进行基于离子溅射的蒸镀，得到中空纤维SEM样品。之后，进行SEM观察，评价血细胞附着。将结果示于表2。
＜实施例11＞
以包含聚砜和聚乙烯吡咯烷酮的中空纤维膜变为有效长度17cm、膜内表面的面积为100mm2(由于使用了内径185μm的中空纤维膜因此为100个长丝)的方式，用环氧粘接剂粘接两端，从而制作设备。从该设备的血液的入口孔使上述合成聚合物B流通，在中空纤维内表面涂布合成聚合物B，制作包含吸附材料K的设备。将使用包含该吸附材料K的设备进行吸附试验的结果示于表2。
＜比较例4＞
(中空纤维状的吸附材料制作和评价)
以包含聚砜和聚乙烯吡咯烷酮的中空纤维膜变为有效长度17cm、膜内表面的面积为100mm2(由于使用了内径185μm的中空纤维膜因此为100个长丝)的方式，用环氧粘接剂粘接两端，从而制作设备。将使用包含该制作好的吸附材料O的设备进行吸附试验的结果示于表2。
＜比较例5＞
(中空纤维状的吸附材料制作和评价)
以包含聚砜和聚乙烯吡咯烷酮的中空纤维膜变为有效长度17cm、膜内表面的面积为100mm2(由于使用了内径185μm的中空纤维膜因此为100个长丝)的方式，用环氧粘接剂粘接两端，从而制作设备。将使用包含该吸附材料P的设备进行吸附试验的结果示于表2。
[表2]
Figure BDA0001181560860000261
由表2的结果表明，包含在载体表面涂布有生物适应性聚合物的吸附材料J、K的设备的抗血栓性良好，且去除了组蛋白H3。另一方面，包含未涂布生物适应性聚合物的吸附材料O的设备的血细胞的附着多(抗血栓性低)，不满足作为组蛋白去除设备的应满足的最低限的生物适应性。进而，包含用不具有阳离子性官能团的PVP涂布的吸附材料P的设备的抗血栓性高，但不吸附组蛋白。
＜实施例12＞
(水系组蛋白H4吸附试验)
在PP制管内制备在生理用盐水中添加有EpiQuik(注册商标)Total HistoneH4Quantification Kit(EPIGENTEK公司制造)附带的标准品(组蛋白H4(初始浓度：50μg/mL)的溶液0.2mL。向其中加入吸附材料A 0.1mL，使用振荡机在39℃下使其振荡1小时。使用离心机，以2000g将振荡后的PP制管离心1分钟，获得上清作为载体接触后血浆样品。
(组蛋白H4去除性能评价)
使用获得的载体接触后血浆样品，算出吸附材料A的组蛋白H4吸附率。将组蛋白H4吸附率(％)设为A4、吸附材料处理前组蛋白H3浓度设为C40、吸附材料处理后组蛋白H3浓度设为C4A，以下示出组蛋白H4吸附率算出式。以下的实施例13、14和比较例6中，也使用同一组蛋白H4吸附率算出式。组蛋白H4的浓度使用EpiQuik(注册商标)Total HistoneH4Quantification Kit(EPIGENTEK公司制造)测定。将结果示于表3。
Figure BDA0001181560860000271
＜实施例13＞
将使用吸附材料D进行与实施例12同样的吸附试验的结果示于表3。
＜实施例14＞
将使用吸附材料G进行与实施例12同样的吸附试验的结果示于表3。
＜比较例6＞
(水系组蛋白H4吸附试验)
在PP制管内制备在生理用盐水中添加有EpiQuik(注册商标)Total HistoneH4Quantification Kit(EPIGENTEK公司制造)附带的标准品(组蛋白H4(初始浓度：50μg/mL)的溶液0.2mL。在其中不加入吸附材料，使用振荡机，在39℃下使其振荡1小时。使用离心机，以2000g将振荡后的PP制管离心1分钟，获得上清作为血浆样品。
(组蛋白H4去除性能评价)
使用获得的血浆样品，对处理后的组蛋白H4吸附率分别算出。以下示出组蛋白H4吸附率算出式。组蛋白H4的浓度使用EpiQuik(注册商标)Total HistoneH4Quantification Kit(EPIGENTEK公司制造)测定。将结果示于表3。
[表3]
Figure BDA0001181560860000281
由表3的结果表明，包含在载体表面涂布有生物适应性聚合物的吸附材料A、D、G的设备去除了组蛋白H4。需要说明的是，比较例6中，组蛋白H4非特异性地吸附于PP制管。
产业上的可利用性
本实施方式的吸附材料和生物来源液体净化设备可以从生物来源液体中生物适应性良好地去除组蛋白H3，在以SIRS为代表的组蛋白介导而发病或恶化的疾病的治疗用途等中是有用的。
利用该生物来源液体净化用设备，可以用于以组蛋白为原因的SIRS等的治疗。通过使本实施方式的吸附材料与生物来源液体接触，从而生物来源液体中的组蛋白被生物适应性良好地吸附于该吸附材料，可以从生物来源液体中去除组蛋白，可以去除对生物体不理想的细胞外的组蛋白，因此，在组蛋白介导的疾病中，为了抑制或治疗全身炎症而可以有效地使用。作为具体的疾病名，可以举出：败血症、败血症性休克、弥散性血管内凝血综合征(DIC)、毒素休克综合征、缺血再灌注障碍、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、佩吉特病、骨质疏松症、多发性骨髓瘤、急性和慢性髓性白血病、胰腺β细胞破坏、炎症性肠疾病、牛皮癣、克隆病、溃疡性大肠炎、过敏性反应、接触性皮炎、哮喘、肌变性症、恶液质、赖特综合征、I型和II型糖尿病、骨吸收症、移植片对宿主反应、粥样性动脈硬化、脑外伤、多发性硬化症、脑型疟疾、发热、以及由感染所导致的肌肉痛等。特别适合用于改善败血症等全身炎症反应综合征(SIRS：systemic inflammatory response syndrome)的病患的用途。
更具体而言，作为基于血液体外循环的方法，从患者除去血液后，使全血不变地或使用血浆分离(1次)膜、离心分离法分离得到的血浆例如导入至图1的设备的入口孔140，从出口孔160导出，从而可以适合用于向患者体内返回组蛋白含量减少了的血液或血浆的体外循环疗法。
另外，上述本实施方式的吸附材料和设备可以适合用于：使包含组蛋白的生物来源液体通过、从设备出口排出的、获得减少了组蛋白含量的生物来源液体的处理方法。
例如可以举出：在填充有本发明的吸附材料的血袋中加入经过采血的患者血液或腹水，在其中使患者血液中、腹水中的组蛋白吸附的方法等。血液可以是将血浆分离后对血浆进行处理而不是全血。经过处理的血液返回至患者或也可以根据需要保存在血袋中等。
报道了组蛋白具有细胞障碍性，该生物来源液体净化用设备可以适合用于从细胞培养液中去除具有细胞障碍性的组蛋白的用途。
例如可以举出：在填充有本发明的吸附材料的袋中加入经过采集的培养液，在其中使培养液中的组蛋白吸附的方法；使培养液在填充有本发明的吸附材料的设备中循环的方法；等。培养液也可以将细胞分离后对细胞培养液上清进行处理。经过处理的培养液也可以再次用于细胞培养。需要说明的是，本发明的产业上可利用的领域当然不限定于上述。
附图标记说明
100、200…设备、110、210…圆筒、120、120’…过滤器、130、130’…密封件、140、240…入口孔、150、170、250、250’…盖、160、260…出口孔、180…全身炎症抑制用载体层、220…载体(吸附载体)、230…封装剂、270…透析液导入口、280…透析液导出口。

Claims (10)

1.一种非治疗目的的从生物来源液体中去除组蛋白的体外方法，所述方法通过将所述液体与吸附材料接触，所述吸附材料具备：水不溶性载体和生物适应性聚合物，所述载体为下述载体中的任一者：
平均粒径100～1000μm的颗粒状且为活性炭的载体；或
平均粒径100～1000μm的颗粒状且为具备阳离子性官能团和苯乙烯二乙烯基苯系共聚物的载体，所述阳离子性官能团为三甲基铵，
所述载体的表面积为1m2/g以上。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述生物适应性聚合物具备阳离子性官能团。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述生物适应性聚合物为包含3摩尔％以上的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的聚合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述载体具备：所述阳离子性官能团；和，聚对苯二甲酸乙二醇酯。
5.根据权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中，所述生物适应性聚合物为亲水性聚合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述亲水性聚合物为甲基丙烯酸羟乙酯系聚合物。
7.根据权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中，所述生物适应性聚合物为包含10摩尔％以上的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的聚合物。
8.根据权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中，所述组蛋白为组蛋白H3。
9.一种组蛋白去除方法，其使用如下所述的设备从细胞培养液中去除组蛋白，所述设备具备：具有体液入口、出口的壳体；和，收纳于所述壳体内的权利要求1～8中任一项所述的吸附材料，通过在所述壳体内使所述细胞培养液流通，从所述细胞培养液中去除所述组蛋白。
10.一种非治疗目的的从生物来源液体中去除组蛋白的体外方法，所述方法通过将所述液体与吸附材料接触，所述吸附材料具备：水不溶性载体和生物适应性聚合物，所述载体为聚酯，所述生物适应性聚合物为HEMA系亲水性聚合物。
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