CN103492392B

CN103492392B - 噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其用于治疗心律失常的用途

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Publication number: CN103492392B
Application number: CN201280016323.9A
Authority: CN
Inventors: D·E·约翰; J·福特
Original assignee: Sen Shen Co Ltd
Current assignee: Sen Shen Co Ltd
Priority date: 2011-04-01
Filing date: 2012-03-29
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2032-03-29
Also published as: GB201105659D0; CN103492392A; MX2013011301A; CA2831493A1; EP2694518B1; TW201244720A; CU24173B1; AP2013007198A0; HK1193806A1; DK2694518T3; AR088735A1; EA201301111A1; CY1117025T1; NI201300100A; SMT201500322B; JP2014509637A; MX335937B; NZ615621A; GT201300225A; ECSP13012988A

Abstract

本发明涉及作为钾通道抑制剂的噻吩并嘧啶化合物。还描述了包含该化合物的药物组合物及其在治疗心律失常中的用途。

Description

噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其用于治疗心律失常的用途

技术领域

本发明涉及作为钾通道抑制剂的噻吩并嘧啶化合物。还提供了包含该化合物的药物组合物及其在治疗心律失常中的用途。

现有技术

离子通道是跨越细胞膜脂双层的蛋白质，它们提供了含水通路，通过该含水通路，特定的离子诸如Na⁺、K⁺、Ca²⁺和Cl^-能够穿过(Herbert,1998)。钾通道是离子通道中最大且最多样化的亚组，它们在调节膜电位和控制细胞兴奋性中发挥首要的作用(Armstrong&Hille,1998)。根据钾通道的氨基酸序列和它们的生物物理学特性，钾通道已经被分类成多个基因家族(其命名参见Gutman等人，2003)。

调节钾通道的化合物在多种疾病领域具有多种治疗应用，这些疾病包括心血管疾病、神经疾病、听觉疾病、肾脏疾病、代谢疾病和细胞增殖性疾病(Shieh等人，2000；Ford等人，2002)。更具体地讲，钾通道诸如Kv4.3、Kir2.1、hERG、KCNQ1/minK和Kv1.5参与心肌细胞动作电位的复极化期。这些钾通道亚型与心血管疾病和障碍有关，包括QT间期延长综合症、心脏肥大、心室纤维性颤动和心房纤维性颤动，所有这些心血管疾病和障碍都会引起心脏衰竭和死亡(Marban，2002)。

人延迟整流电压门控钾通道亚单元Kv1.5仅在心房肌细胞中表达，并且基于下述多种不同的理由，相信其为控制心房纤维性颤动提供了治疗机会(参见Brendel和Peukert的综述，2002)：(i)有证据表明，基于类似的生物物理学和药理学特性，Kv1.5构成了人类心脏超速延时整流(Kv_(ur))生理电流的基础(Wang等人，1993；和Fedida等人，1993)。这已经得到Kv1.5的反义寡核苷酸的支持，已经表明Kv1.5的反义寡核苷酸可以降低人心房肌细胞的Kv_(ur)幅度(Feng等人，1997)；(ii)电生理学记录已经显示，Kv_(ur)选择性地出现在心房肌细胞中，因此通过干扰心室复极化，可避免诱导潜在致命性的室性心率失常(Amos等人，1996；Li等人，1996；和Nattel，2002)；(iii)相比起正常健康人的心房肌细胞，抑制心房纤颤型人心房肌细胞中的Kv_(ur)可延长动作电位时程(Courtemanche等人，1999)；(iv)相比起传统的III类抗心律失常药，通过延长心房不应期而保持心室不应性不变，选择性地抑制Kv1.5来延长动作电位时程可以提供更为安全的药理学干预以预防心房折返型心律失常，诸如心房纤颤和心房扑动(Nattel等人，1999，Knobloch等人，2002；和Wirth等人，2003)。已经广泛报道III类抗心律失常药是治疗心脏心律失常的优选方法(Colatsky等人，1990)。

已有报道，传统和新型的III类抗心律失常钾通道阻滞剂具有直接调节Kv1.5或Kv_(ur)的作用机理。已有报道，已知的III类抗心律失常药氨巴利特(Feng等人，1997)、奎尼丁(Wang等人，1995)、氯非铵(Malayev等人，1995)和柏托沙米(Godreau等人，2002)都是人心房肌细胞Kv_(ur)的钾通道阻滞剂。新型的苯并吡喃衍生物NIP-142在犬体内模型中封阻Kv1.5通道，延长心房不应期并终止心房纤颤和扑动(Matsuda等人，2001)；S9947抑制Kv1.5在蟾蜍卵母细胞和中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的稳定表达以及土生大鼠和人心肌细胞中的Kv_(ur)(Bachmann等人，2001)。此外，已经描述了用于治疗心脏心律失常的靶向Kv1.5或Kv(ur)的其他新型钾通道调节剂，包括联苯类化合物(Peukert等人，2003)；噻吩羧酸酰胺类化合物(WO0248131)；联芳基衍生物(WO0244137，WO0246162)；碳酰胺衍生物(WO0100573，WO0125189)；邻氨基苯甲酸酰胺类化合物(WO2002100825，WO02088073，WO02087568)；二氢嘧啶类化合物(WO0140231)；环烷基衍生物(WO03063797)；茚满衍生物(WO0146155，WO9804521)；萘满苯并环庚烷衍生物(WO9937607)；噻唑烷酮和间噻嗪烷酮衍生物(WO9962891)；苯甲酰胺衍生物(WO0025774)；异喹啉衍生物(WO0224655)；哒嗪酮衍生物(WO9818475，WO9818476)；色满衍生物(WO9804542)；苯并吡喃衍生物(WO0121610，WO03000675，WO0121609，WO0125224，WO02064581)；苯并噁嗪衍生物(WO0012492)，以及从海洋物质中纯化得到的新型化合物A1998(Xu&Xu，2000)。

已有报道，噻吩并嘧啶类化合物可以用作抗炎剂、抗真菌剂、抗骨质疏松剂及抗微生物剂，且尤其适于用作心血管药剂(通过调节磷酸二酯酶或通过调节钠/质子交换系统来起作用)。

在4位被任选取代的苄基胺或苯乙胺部分取代且在5位被甲基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物可用作抗炎剂或抗骨质疏松剂(Katada等人，1999)。该类化合物显示可调节数种细胞类型(包括白细胞，其源自于骨髓中的造血前体细胞)的活性。白细胞活性增加会引起各种炎性疾病；因此对白细胞有细胞毒性的化合物可用作抗炎药。认为所述化合物通过与白细胞表面上的整联蛋白结合并阻止下游细胞信号传导事件来抑制细胞活性。在4位上被杂芳基硫醇、芳基硫醇、芳基甲基硫醇、杂芳基胺、苄基胺、羟基及氯取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶也可用作抗炎剂(Stewart等人，2001)。该系列的化合物显示可抑制血管内皮管腔表面上的细胞粘着分子的诱导表达，由此阻止白细胞在炎症部位的粘着。

以下物质均已被证实具有抗微生物活性：在4位带有被取代的肼且在5位带有苯基的噻吩并[2,3-d]嘧啶(Hozien等人，1996)；四氢苯并[b]噻吩并[2,3-d]嘧啶(Ismail等人，1995)；在2位带有氢、氯、肼、杂环基、氨基、甲基、乙基或苯基、在4位带有烷基氨基、烷基芳基氨基、氨基、二烷基氨基或肼基取代基、在5位带有氢或甲基、在6位带有氢、甲基乙酰胺或苯基、或在5,6位具有四亚甲基的噻吩并[2,3-d]嘧啶(GB7549025)；以及在2位带有甲基或苯基且在4位带有烷基氨基或芳基氨基的5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶及5,6-四亚甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶的引生系列(Konno等人，1989)。在4位带有2-氧代-3-吡咯烷基亚甲基-肼基部分的四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶显示对绒叶(velvetleaf)具有一定的除草活性(Ram等人，1981)。亦已报道称4-氯四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶是除草剂，在4位带有硫醇、肼、2-氟苯氨基、3-氟苯氨基或4-二乙基苯氨基取代基的四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶为粪链球菌(Streptococcusfecales)的杀细菌剂，4位带有2,4-二氯苄基氨基或2-氟苯氨基取代基的四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶是腐霉菌(Pythium)的杀真菌剂(Ram,1979)。已有报道，在2位带有氢、羟基、硫醇、卤素或氰基、4位带有烷基氨基、芳基烷基氨基或羟基烷基氨基、5位和/或6位带有氢、烷基或卤素或在5,6位带有亚烷基的噻吩并[2,3-d]嘧啶是蜱控制剂(AU521790)。

另外，四氢苯并[b]噻吩并[2,3-d]嘧啶显示出抗肿瘤活性(Shehata等人，1996)及阿司匹林一半的镇痛活性(Moneer等人，1994)，一系列带有4-烷基氨基或芳基氨基、5-H或5-甲基、6-甲基或5,6-四亚甲基的噻吩并[2,3-d]嘧啶显示具有抗细胞分裂素的潜能(Jordis等人,1986)；一系列的5,6-二甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶和5,6-四亚甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶——二者都在2-位被芳胺或杂环胺取代并在4-位被芳胺取代——显示出抑制血小板凝集的特性(DD226893)；4-位被氨基、丁胺、苯胺、环己胺、苄胺、苯乙胺和2-羟乙胺取代的吡喃并-和噻喃并[3,4-b]噻吩并[5,4-d]嘧啶据报道具有抗惊厥活性(Noravyan等人,1977)；4-[(苯并-2,1,3-噻二唑-4-基)氨基]-5,6,7,8-四氢苯并噻吩并-(2,3-d)-嘧啶据报道在幼虫肺泡包虫病中具有驱蠕虫活性(RU2116309)。

在4-位带有取代的氨基基团、在5和6-位带有氢、烷基或卤素取代基并且在2-位带有烷基链的噻吩并[2,3-d]嘧啶据称是磷酸二酯酶V的抑制剂，并可用于治疗心血管疾病和性功能障碍(DE10104802)。

此外，发现在4-位带有哌嗪取代基的5-烷基噻吩并[2,3-d]嘧啶是钠/质子交换器的抑制剂，并可用于治疗各种心血管病症，包括心绞痛和心律失常(WO01/27107)。

已经发现，带有5-苯硫基取代基和2-甲基取代基的4-[(苯基)氨基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶具有杀软体动物活性(Hosni等人，ActaPoloniaePharmaceutics,1999,56(1),49-56)。

最近报道，噻吩并嘧啶是强效VEGFR抑制剂(Munchhof,2004)。

若干公开出版物公开了可作用于钾通道的化合物。对此，US6531495公开了2’-氨基甲基联苯-2-甲酰胺，WO2002/100825公开了作为抗心律失常剂的邻氨基苯甲酸酰胺，WO2002/036556公开了作为心血管药剂的酰基氨基烷基苯磺酰胺。

在WO2004/111057中报道了可用作钾通道抑制剂、特别是用于抑制钾通道Kv1.5或Kv_(ur)的噻吩并嘧啶化合物。

发明内容

第一方面，本发明提供了式(Ia)化合物：

或其可药用的酯或盐。

在一个实施方案中，化合物具有式(Ib)：

在另一个实施方案中，化合物具有式(Ic)：

在另一个实施方案中，式(Ia)化合物包含式(Ib)化合物和式(Ic)化合物的混合物。在另一个实施方案中，式(Ia)化合物包含式(Ib)化合物和式(Ic)化合物的外消旋混合物。在另一个替代性实施方案中，式(Ia)化合物包含对映异构体过量的式(Ib)化合物或对映异构体过量的式(Ic)化合物。

本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含至少一种上述化合物及任选的一种或多种可药用的赋形剂。

本发明所述的化合物及组合物是钾通道抑制剂，其尤其适用于抑制钾通道Kv1.5或Kv_(ur)以治疗房性心律失常，诸如心房纤维性颤动。本发明不限于治疗心律失常，该等化合物还可用于治疗需要抑制钾通道的疾病(例如Shieh等人，2000；Ford等人，2002)。

因此，本发明的第三方面提供了一种抑制钾通道的方法，其包括向个体施用有效量的至少一种本发明所述的化合物或组合物。本发明的该方面进一步提供了用于钾通道抑制的本发明所述的化合物或组合物。此外，本发明的该方面还提供了本发明所述的化合物在制备用于抑制钾通道的药物中的用途。如本文所用，“抑制钾通道的方法”及“在抑制钾通道中的用途”包括治疗或预防对钾通道功能的抑制有反应的病症的方法及用途。该病症可为心律失常。

本发明所述的化合物与现有技术所述的化合物相比具有有利的性质，尤其在效能和/或选择性方面。

发明详述

外消旋混合物

“外消旋混合物”含有接近等量的式(Ib)化合物和式(Ic)化合物。换言之，包含式(Ib)化合物和式(Ic)化合物的“外消旋混合物”的所述的化合物或组合物含有所述化合物的约1:1或50:50的混合物。

对映异构体过量

包含“对映异构体过量”的式(Ib)化合物或式(Ic)化合物的化合物或组合物包含多于另一对映异构体的该对映异构体(亦称为非外消旋(scalemic)混合物)。

对映异构体过量为一种化合物相较于另一化合物过量，以占整体的百分比表示。举例而言，式(Ib)化合物与式(Ic)化合物的98:2混合物具有96%对映异构体过量的式(Ib)化合物。因此，本发明所述的化合物和组合物可包含至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或至多100%(亦即对映异构纯，达至纯度的检测限)对映异构体过量的式(Ib)化合物。或者，本发明所述的化合物和组合物可包含至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或至多100%对映异构体过量的式(Ic)化合物。

R和S命名法

如本文所用，根据国际纯化学与应用化学联合会(IUPAC)采用的Cahn-Ingold-Prelog系统，术语“R”或“S”异构体指两种可能的对映异构体。因此，式(Ib)化合物为“S-异构体”且式(Ic)化合物为“R-异构体”。其可药用的酯或盐

术语“可药用的酯”包括其中醇基团的氢原子可能经置换以形成酯(例如氢原子可被-C(O)C_1-6烷基置换)的本发明化合物。

术语“可药用的盐”包括由可药用的无毒的酸或碱(包括无机或有机酸及碱)制备的盐。

本发明化合物的可药用的酸加成盐包括但不限于无机酸诸如氢卤酸(例如氢氯酸、氢溴酸及氢碘酸)、硫酸、硝酸及磷酸的酸加成盐。此外，本发明化合物的可药用的酸加成盐包括但不限于有机酸诸如脂族、芳族羧酸及磺酸类有机酸的酸加成盐，所述有机酸的实例包括：脂族单羧酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸；脂族羟基酸，诸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸，诸如马来酸或琥珀酸；芳族羧酸，诸如苯甲酸、对氯苯甲酸、苯乙酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羟基酸，诸如邻羟苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；及磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸。本发明化合物的其它可药用的酸加成盐包括但不限于乙醇酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、泛酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸及半乳糖醛酸的酸加成盐。

本发明化合物的可药用的碱性盐包括但不限于金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐(例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐)及锌盐或铝盐。此外，本发明化合物的可药用的碱性盐包括但不限于与氨或可药用的有机胺或杂环碱诸如乙醇胺(例如二乙醇胺)、苄基胺、N-甲基-葡糖胺、氨基酸(例如赖氨酸)或吡啶形成的盐。

合成

可使用以下流程1中所述的途径以外消旋物、非外消旋混合物或手性纯对映异构体的形式制备式(I)化合物：

该方法包括使用类似于WO2004/111057中所公开的合成途径的“线性途径”从式(II)化合物和氨基乙醇制备式(I)化合物。通常使用偶合试剂(诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，利用本领域技术人员熟知的标准方法(诸如在溶剂例如四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中、在环境温度至回流温度范围内的温度下反应)来进行该反应。或者，可通过在碱诸如N,N-二异丙基乙胺及溶剂诸如N-甲基吡咯烷酮的存在下、在常规加热或微波辐射下用式(IX)化合物置换2-氯取代基而由式(III)化合物制备式(I)化合物。

可通过在碱诸如N,N-二异丙基乙胺及溶剂诸如N-甲基吡咯烷酮的存在下、在常规加热或微波辐射下用市售3-哌啶甲酸置换2-氯取代基而由式(III)化合物制备式(II)化合物。

通过任选地在溶剂及碱存在下、任选地在高温下或在微波辐射下与2-氨基甲基吡啶发生亲核取代反应而由式(IV)化合物合成式(III)化合物。溶剂(如果存在的话)优选为醇，优选乙醇，且碱为有位阻的氮碱，诸如三乙胺。反应在环境温度下进行。

可通过使式(V)化合物与氯化试剂诸如苯基膦酰二氯或氧磷酰氯反应来合成式(IV)化合物。

可通过使式(VI)化合物与碱金属氰酸盐(优选氰酸钾)反应来合成式(V)化合物。

可利用在碱性条件下且在适当溶剂诸如乙醇中使式(VII)化合物与粉末硫反应的“吉瓦尔德反应(Gewaldreaction)”来制备式(VI)化合物。碱优选为二异丙基乙胺(Hünig's碱)，溶剂可为醇、优选乙醇，且反应在25℃-65℃下进行。

可利用Knoevenagel缩合反应，通过在酸及乙酸铵存在下在适当溶剂诸如甲苯中加热式(VIII)化合物和氰基乙酸乙酯(NCCH₂CO₂Et)并任选地共沸除水来制备式(VII)化合物。酸优选为乙酸。由此得到呈一对(E和Z)几何异构体形式的亚烷基氰基酯。

可通过在溶剂诸如二氯甲烷中用强酸水解氨基甲酸叔丁酯(BOC)保护基从式(X)化合物制备式(IX)化合物。酸通常为三氟乙酸。

可从式(XI)化合物和氨基乙醇制备式(X)化合物。通常使用偶合试剂诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲脲六氟磷酸(HATU)、利用本领域技术人员熟知的标准方法(诸如在溶剂例如四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中，在环境温度至回流温度范围的温度下反应)来进行该反应。

药物组合物

如本文所述，本发明所述的化合物适用于治疗各种病况。因此，本发明的第二方面提供一种药物组合物或制剂，其包含至少一种本发明所述的化合物和任选的一种或多种可药用的赋形剂。

典型的可药用的赋形剂包括：

·稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；

·润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；·粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；

·崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或

·吸收剂、着色剂和/或甜味剂。

本发明的组合物可为每剂量含有预定量的各活性成分的单位剂量形式。该单位可适于提供5毫克/日至100毫克/日、优选为5毫克/日至15毫克/日、10毫克/日至30毫克/日、25毫克/日至50毫克/日、40毫克/日至80毫克/日或60毫克/日至100毫克/日所述的化合物。对于本发明化合物，提供在100毫克/日至1000毫克/日范围内、优选为100毫克/日至400毫克/日、300毫克/日至600毫克/日、或500毫克/日至1000毫克/日的剂量。该剂量可以单次剂量或多个分别剂量的形式提供。最终剂量将视所治疗的病况、给药途径及患者的年龄、体重及病情而定且将由医生判断。

本发明的组合物可适于通过任何适当的途径(例如经口(包括经颊或舌下)、经直肠、经鼻、局部(包括经颊、舌下或经皮)、经阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)途径)给药。所述制剂可利用药剂学领域已知的任何方法(例如，通过使活性成分与载体或赋形剂混合)来制备。

适于经口给药的药物制剂可以个别的单位诸如胶囊或片剂；散剂或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用发泡体或发泡剂；或水包油型乳液或油包水型乳液的形式呈现。

适于经皮给药的药物制剂可以意欲与接受者表皮紧密接触较长时间的个别贴片的形式呈现。举例而言，活性成分可通过例如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中一般性描述的离子电渗疗法由贴剂递送。

适于局部给药的药物制剂可配制为软膏剂、乳膏、混悬液、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于眼睛或其它外部组织(例如口腔和皮肤)的施用，优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用制剂。当配制为软膏剂时，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，可用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分调配为乳膏。

适于对眼睛局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮于合适的载体(尤其是水性溶剂)中。

适于对口腔局部给药的药物制剂包括口含锭、片剂及漱口剂。

适于经直肠给药的药物制剂可呈栓剂或灌肠剂的形式。

其中的载体为固体的适于经鼻给药的药物制剂包括粒径在例如20微米至500微米范围内的粗粉末，其以用鼻吸入的方式给药，亦即从贴近鼻子的粉末容器经由鼻孔快速吸入来给药。用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂形式给药的其中的载体为液体的适当制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。

适于通过吸入给药的药物制剂包括精细颗粒粉尘或喷雾，其可通过各类定剂量加压气雾器、喷雾器或吹入器产生。

适于阴道给药的药物制剂可呈子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、发泡剂或喷雾制剂的形式。

适于胃肠外给药的药物制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及使得制剂与预定接受者的血液等渗的溶质的水性及非水性无菌注射溶液；及可包含助悬剂及增稠剂的水性及非水性无菌混悬液。制剂可呈单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿及小瓶)的形式，并且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，其仅需要在临使用前添加无菌液体载体(例如注射用水)即可。在临用前配制的注射溶液及混悬液可由无菌粉末、颗粒及片剂制备。

优选的单位剂量制剂为含有如上文所述的活性成分的日剂量或亚剂量或其合适分剂量的制剂。

应理解，除以上特定提及的成分以外，考虑到所讨论制剂的类型，制剂中还可包含本领域的其它常规试剂，例如适于经口给药的制剂可包含矫味剂。

实施本发明的方式

下述方案描述以下制备过程：

1.使用“汇聚途径”制备外消旋物(实施例1至实施例6)

2.使用“汇聚途径”制备对映异构体(实施例1至实施例5及实施例7至实施例12)

3.使用“线性途径”制备对映异构体(实施例1至实施例5及实施例13至实施例16)

对映异构体的合成及测定

通过仔细选择试剂及使用适当的实验条件和顺序、特别是形成手性中心的步骤及后续反应来获得所需的对映异构纯化合物。经确定在合成过程中“线性途径”较不倾向于外消旋化，这是因为最终的酰胺成键可在较低的温度下进行，“汇聚途径”则与之相反，其产率较高但有可检测的外消旋化。

对于“线性途径”，通过使用1-(S)-樟脑磺酸作为拆分试剂拆分廉价的市售外消旋3-哌啶甲酸来获得3-哌啶甲酸的纯对映异构体，在形成样品的BOC衍生物后进行对映异构体过量分析测定。

利用手性HPLC测定对映异构体纯度。

分析方法

在Varian400MHzMercuryPlus光谱仪上记录质子磁共振(¹HNMR)光谱。除非另有说明，否则所有光谱均在dmso-d6中测定，且化学位移以距内标四甲基硅烷(TMS)在低磁场的(δ)单位报道，且质子间偶合常数以赫兹(Hz)为单位报道，裂分模式指定如下：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；dd，双二重峰；dt，双三重峰；bs，宽单峰；dq，双重四峰。

在PerkinElmerSpectrumOne仪器上测定IR光谱。

在Agilent6310离子捕获仪上测定质谱。

在Waters2695系统上使用ZORBAXSBC-18(4.6×50mm)柱进行HPLC分析(方法(a))；

流动相：A：0.05%TFA(AQ)，B：0.05%TFA(MeCN)；T%B：0/20，5/90，8/90，8.1/20；流速1.0mL/min；

手性柱：ChiralpakIC(4.6×250mm)5u，流动相：A：己烷，B：EtOH(70:30)；流速：0.8ml/min，运行40分钟。

在EX-Melt仪器(型号：MPA120)上测定熔点。

或者，用Waters616流体处理系统、Waters996光电二极管阵列检测器进行HPLC分析(方法(b))。

手性柱：DaicelChiralpakAD-H(ChiralTechnologies)，在244nm下报告手性纯度；流动相80%己烷:20%EtOH；流速0.8ml/min；温度40℃。

在Agilent1100系列仪器(型号：G1946C)上测定质谱。

可以采用本文所概述的信息合成以下化合物，其仅以举例的方式给出。本领域技术人员可容易地采用常规实验(诸如本文所说明及详细描述于Ford等人，2002中的方法和技术)评价本发明化合物的药理学特性。

实施例1

(Z)-2-氰基-3-苯基-丁-2-烯酸乙酯(VII)

在回流下将搅拌的苯乙酮(VIII)(180g，1.5mol)、氰基乙酸乙酯(170g，1.3mol)、乙酸铵(23.1g)、乙酸(72g)与甲苯(300ml)的混合物加热18小时，同时通过共沸蒸馏从反应中除去水。使混合物冷却至环境温度，添加甲苯(100ml)，随后用水(3×100ml)洗涤混合物。将合并的水性洗涤液与甲苯(50ml)一起振荡，随后将合并的甲苯溶液用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。在减压下蒸馏残余油状物，得到油状的2-氰基-3-苯基-丁-2-烯酸乙酯(309g)，其无需进一步纯化即可使用。

实施例2

2-氨基-4-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(VI)

在环境温度下将2-氰基-3-苯基-丁-2-烯酸乙酯(513.25g，2.3mol)添加至剧烈搅拌的粉末硫(76g，2.3mol)的乙醇(500ml)悬浮液中。在20分钟内逐份添加二乙胺(200ml)，在此期间，反应的温度上升至62℃。使混合物冷却至36℃，随后将其加热至50℃且在该温度下继续搅拌1小时。此后，停止搅拌，通过倾析从热溶液中除去未反应的硫，随后使其冷却至环境温度。所得固体通过过滤进行收集，用少量冷乙醇洗涤并在真空中干燥，得到橙色固体状的2-氨基-4-苯基噻吩-3-甲酸乙酯(195g)，其无需进一步纯化即可使用。

实施例3

5-苯基-1H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(V)

将2-氨基-4-苯基-噻吩-3-甲酸乙酯(2.0g，8.1mmol)和氰酸钾(Aldrich，2.0g，24.3mmol)添加至冰乙酸(VWR，20ml)中并在环境温度下搅拌18小时。用水(50ml)稀释反应物，将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥至湿滤饼状。将固体悬浮于水(100ml)中并通过添加浓氢氧化钠碱化至pH12-14。在搅拌下在100℃下将所得悬浮液加热2小时，随后冷却至环境温度并通过添加冰乙酸来酸化。所得固体通过过滤进行收集，用水洗涤并在真空中在40℃下干燥，得到白色固体状的5-苯基-1H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮。产量=(1.1g，56%)。

实施例4

2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(IV)

在150℃下将搅拌的5-苯基-1H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(1.07g，4.39mmol)和苯基膦酰二氯(Aldrich，10ml，过量)的混合物加热7小时，随后使其在环境温度下静置18小时。将所得深色溶液倾入冰水中并用DCM(3×150ml)萃取。合并的萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(150ml)洗涤并干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂，用40℃至60℃的石油醚湿磨油状残余物，得到浅黄色固体状的2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶。产量=(0.82g，66%)。

实施例5

(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺(III)

将2,4-二氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.77g，6.3mmol)、2-氨基甲基吡啶(Aldrich，782μl，7.6mmol)和三乙胺(VWR，1.06ml，7.63mmol)的混合物在乙醇(30ml)中回流3小时。一旦冷却，即将反应液倾入水(300ml)中并搅拌1小时。将所得沉淀过滤，用水(2×30ml)洗涤并在真空下在40℃下干燥，得到浅黄色固体状的(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺。产量=(1.55g，70%)。

外消旋物-汇聚途径

实施例6

(外消旋)1-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺(Ia)

在Biotage微波管中将(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺(44mg，0.124mmol)、哌啶-3-甲酸(2-羟乙基)酰胺(Fluorochem，32mg，0.188mmol，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(Aldrich，0.188mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1.5ml)中并加热至200℃，在该温度下维持30分钟。一旦冷却，即真空除去溶剂。用DCM(2×10ml)湿磨残余物，将萃取物合并，浓缩并通过制备型TLC纯化(洗脱剂为10%MeOH/DCM)，得到黄色油状的产物，其静置时缓慢凝固成蜡状固体。蜡状固体可通过在乙醚中搅拌1至2小时(0.5g/10ml)而转变成自由流动的粉末。产量=18.3mg(30%)。

对映异构体-汇聚途径

实施例7

(S)-3-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

在冰浴中将(S)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯(500mg，2.2mmol)、HATU(833mg，2.2mmol)和二异丙基乙胺(761μL，4.4mmol)在无水DCM(10ml)中搅拌5分钟，随后在室温下搅拌5分钟。添加乙醇胺(198μL，3.28mmol)并在室温下将反应物搅拌3小时。反应物用DCM(40ml)稀释，用水(50ml)洗涤，分离DCM层并干燥(MgSO4)、浓缩。残余物在二氧化硅(20gIsolute)上过柱。洗脱：MeOH/DCM0%-5%5CV，MeOH/DCM5%-5%10CV，MeOH/DCM5%-10%5CV。TLC用KMnO4显色。由此得到澄清油状的产物(327mg)。

类似地制备：

实施例8

(R)-3-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯

实施例9

(S)-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺

将以上反应的产物在1:1TFA/DCM中搅拌2小时，随后真空浓缩成油状物。将其溶解于MeOH(5ml)中并上样至5gSCX柱上。用MeOH(10ml)洗涤柱体，随后用2MNH₃/MeOH(10ml)洗脱产物。浓缩洗脱的级份得到白色固体。产量=260mg。

类似地制备：

实施例10

(R)-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺

实施例11

(S)-1-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺(Ib)

按照以上实施例6的描述使(S)-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺与(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺反应，得到黄色泡沫状的(S)-1-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺(188mg)。

类似地制备：

实施例12

(R)-1-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺(Ic)

对映异构体-经由线性途径

实施例13

(S)-3-哌啶甲酸-(S)-樟脑磺酸盐

从市售外消旋混合物手性拆分(S)-3-哌啶甲酸

在55℃至58℃下，向(S)-樟脑磺酸(18kg，77mol)的丙酮(127kg)溶液中迅速加入(R,S)-3-哌啶甲酸(10kg，77mol)的水(20kg)溶液。使混合物维持在55℃至58℃下，直至所有固体均溶解。将溶液缓慢冷却至20℃至25℃以使盐沉淀析出，随后搅拌过夜并分离。为进一步提高非对映异构体纯度，在55℃至58℃下将所得盐在丙酮(16kg)和水(4kg)中重结晶。再使热溶液冷却至20℃至25℃，搅拌过夜并分离，得到经纯化的(S)-3-哌啶甲酸-(S)-樟脑磺酸盐(14kg)。

实施例14

(S)-哌啶-3-甲酸盐酸盐

将(S)-哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯(20kg，87.2mol)在乙酸(189kg)中调成浆并冷却至15℃。加入过量的氯化氢气体(9.6kg)并搅拌约4小时以完成脱保护。分离浆液，用乙酸(2×31.5kg)冲洗滤饼。随后将滤饼真空干燥得到产物(14.4kg)。

实施例15

(S)-1-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}-哌啶-3-甲酸

将(2-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺(5.9kg，16.7mol)和(S)-3-哌啶甲酸盐酸盐(4.15kg，25.1mol)溶解于丁腈(13.9kg)中。添加过量的二异丙基乙胺(8.6kg，66.9mol)并将混合物加热至110℃持续24小时至48小时以完成反应。在偶合完成后(少于2%的3-哌啶甲酸剩余)，使反应物冷却至室温并加入水(29kg)。用25%氢氧化钠水溶液(4.5L)将混合物的pH值调节至约10，使各层分离。用乙酸乙酯(15.9L)将产物水层萃取两次，随后向水层中添加二氯甲烷(23.5kg)并用浓盐酸(6.3kg)将pH值调节至约2.5。分离各层，用二氯甲烷(2×15.7kg)再萃取水层。合并二氯甲烷层，用水(18kg)洗涤，随后用硫酸钠(5.9kg)干燥，将产物溶液用于下一步骤中处理(实施例16)。

实施例16

(S)-1-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺(lb)

将(S)-1-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}-哌啶-3-甲酸溶液(7.4kg，16.63mol)(来自实施例15)冷却至0℃，添加二异丙胺(4.51kg，35mol)和乙醇胺(2.03kg，33.3mol)。使反应温度维持在10℃以下，逐份加入苯并三唑基四甲基脲-BF4(TBTU)(5.9kg，18.3mol)，随后在约5℃下搅拌直至偶合完成。随后过滤反应溶液以除去TBTU盐并用水(22.2L)洗涤，随后用柠檬酸/氢氧化钠缓冲水溶液(pH值约为5)(2.88kg，15mol)洗涤两次，最后用盐水溶液(4L)洗涤。随后向混合物中加入丁腈(17.4L)，且部分汽提以使非对映异构体产物沉淀析出。过滤浆液以除去非对映异构体并将滤液进一步汽提至约1/2体积。向混合物中加入庚烷(30.4L)以使产物沉淀析出，使浆液冷却至室温。将浆液过滤，用庚烷(10.1L)冲洗，真空干燥得到产物(4.1kg)。

可根据与实施例13至实施例16类似的途径制备(R)-1-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}-哌啶-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺(Ic)。

实施例17

下表中给出了由以上实施例得到的化合物的分析数据。

实施例18

Kv1.5电生理学方法

在电生理学实验中，用表达相关通道的重组细胞在全细胞膜片钳实验中测量本发明化合物抑制Kv1.5钾通道的能力。

外浴溶液含有(以mM为单位)：150NaCl、10KCl、3MgCl₂、1CaCl₂、10HEPES，pH7.4。在膜片吸管中装满如下组成的电极溶液(以mM为单位)：160KCl、0.5MgCl₂、10HEPES、1EGTA，用KOH调至pH7.2。

将化合物溶解于DMSO(100%)中并按所需浓度(最终DMSO浓度=0.1%)在外浴液中新鲜配制。所有实验均在室温下进行。

在全细胞膜片钳研究中，将细胞(经hKv1.5稳定转染的CHO)接种在盖玻片上，随后进行记录。以可以选拔分离的细胞用于膜片钳实验的密度将细胞接种在无菌30mm培养皿中。将培养皿储存于37℃的加湿供气(5%CO₂)的培育箱中备用。

在膜片电极与细胞之间形成千兆欧姆阻抗封接后，使用由Pulse软件(Ver8.5x/8.6x,HEKA,德国)控制的HEKAEPC-9/10放大器进行膜电流的全细胞膜片钳记录。将接种细胞的盖玻片放置于固定在倒置显微镜平台上的记录槽中。在实验期间，用经由紧靠细胞放置的导管输送的浴液连续浇注相关细胞，以便控制细胞外液环境。仅取电流大于500pA的细胞用于实验。在实验期间，总串联电阻不超过10MΩ且至少补偿70%。在Pulse中使用P/n方案，在线进行漏减。

如下进行电生理学电压步进方案及数据分析。在5kHz下收集数据，且用2.5kHz的-3dB带宽过滤。使细胞保持在-80mV电压下。通过使去极化电压步进至0mV(900ms)、随后首先复极化至-40mV(100ms)、随后返回至-80mV来引生电流。在整个实验中，反复地每5秒施加指令波形。在去极化步进至0mV的75%至95%期间，使用Pulsefit软件(v8.x,HEKA,德国)分析平均电流。在浴液中施加电压方案，以获得稳定电流基线，随后经由导管浇注测试物质；流体交换耗时约15秒。使测试物质平衡，在此期间反复施加电压方案并加以记录。相对于给药前的对照数值，计算在测试物质存在下的电流抑制百分比。

实施例19

选择性筛选

在以下分析中筛选本发明化合物及对照化合物：

1.Nav1.5；使用经异源hNav1.5cDNA稳定转染的表现hNav1.5电流的CHO细胞在SophionQPatch上筛选。

2.Kv4.3；使用经异源Kv4.3cDNA稳定转染的表现hKv4.3电流的CHO细胞利用手动全细胞膜片钳筛选。

3.hERG；使用经异源hERGcDNA稳定转染的表现hERG电流的HEK293细胞利用手动全细胞膜片钳筛选。

4.Kir3.1/3.4；使用经异源rKir3.1及rKir3.4cDNA稳定转染的表现rKir3.1/3.4电流的HEK293细胞利用手动全细胞膜片钳筛选。

5.KCNQ1；使用经异源hKCNQ1/hminkcDNA稳定转染的表现hKCNQ1/hmink电流的CHO细胞利用手动全细胞膜片钳筛选。

6.Kir2.1；使用经异源hKir2.1cDNA稳定转染的表现hKir2.1电流的HEK293细胞利用手动全细胞膜片钳筛选。

7.Cav1.2；使用经异源hCav1.2cDNA稳定转染的表现hCav1.2电流的GH3细胞或HEK293细胞筛选。

Kv1.5与以上离子通道相比的选择性比率显示如下：

离子通道	本发明化合物	对照化合物
			Navl.5	>350×	约120×
Kv4.3	约500×	17×
			hERG	约275×	54×
Kir3.1/3.4	约265×	约42×
			KCNQ1	约1200×	约300×
Kir2.1	>400×	>I245×
			Cavl.2	>1200×	>1245×

实施例20

离散人心房肌细胞中IKur电流的抑制

分离人心房肌细胞

从进行一系列心脏外科操作的患者获得人心耳(右心耳或左心耳)的样本。在经地方研究伦理批准委员会(LocalResearchEthicalApprovalCommittee)批准后从PapworthHospitalNHSTrust,Cambs.UK.的知情患者获得组织。使用如由Wang等人(1993)及Dobrev等人(2005)描述的改良方案进行肌细胞的机械-酶促分离。使分离的肌细胞悬浮于改良的“Krafte-brühe”(KB)溶液中直至使用。

记录系统

将肌细胞置于固定于倒置显微镜平台上的具有玻璃盖片基底的小体积记录槽中。在实验期间，用经由紧靠细胞放置的导管输送的浴液连续浇注相关细胞，以便控制细胞外液环境。

在膜片电极与肌细胞之间形成千兆欧姆阻抗封接后，使用HEKAEPC-9/10放大器进行膜电流的全细胞膜片钳记录。用硼硅玻璃拉出玻璃膜片吸管。仅选用杆状条纹形肌细胞。使用Pulse软件补偿电容及串联电阻。使用Pulse软件产生电压钳指令并在PC的硬盘上记录数据。不进行漏减并且丢弃显著渗漏的细胞。在室温下进行实验。为使来自其它离子电流的污染最小化，实验溶液含有10mM四乙基氯化铵(I_K)、100nM阿托品(I_K,ACh)、200μMCdCl₂(I_Ca,L及I_Cl,Ca)、0.5mMBaCl₂(I_K1及I_KACh)。阻断剂以预期不会影响I_Kur的浓度使用。通过使用基于氯化胆碱的浴液来抑制钠电流(I_Na)。每10秒施加去极化步进电压以诱生由瞬时分量及持续分量组成的外向钾电流。将对300μM4-AP敏感的持续电流定义为超快速延迟整流电流I_Kur。

离子电流	本发明化合物	对照化合物
			hIKur	11nM	154nM

缩写

HGNCHUGO基因命名委员会

Kv_(ur)心脏超速延迟整流

CHO中国仓鼠卵巢细胞

IP₃三磷酸肌醇

CRACCa²⁺释放活化Ca²⁺电流

DMEM达尔伯克氏改良伊格尔培养基

DMSO二甲亚砜

FCS胎牛血清

EBSS厄尔平衡盐溶液

WCPC全细胞膜片钳

HEK293人胚肾293细胞

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Claims

1.式(Ia)的化合物：

或其可药用的盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式(Ib)：

3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有式(Ic)：

4.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(Ia)化合物包含式(Ib)化合物和式(Ic)化合物的混合物。

5.如权利要求4所述的化合物，其中所述式(Ia)化合物包含式(Ib)化合物和式(Ic)化合物的外消旋混合物。

6.如权利要求4所述的化合物，其中所述式(Ia)化合物包含对映异构体过量的式(Ib)化合物。

7.如权利要求4所述的化合物，其中所述式(Ia)化合物包含对映异构体过量的式(Ic)化合物。

8.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至7中任一项所述的化合物及任选的一种或多种可药用的赋形剂。

9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物在制备用于抑制钾通道的药物中的用途。

10.如权利要求9所述的用途，其中所述药物是用于治疗或预防心律失常的药物。