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JP2002517385A - カリウムチャネル阻害剤 - Google Patents

カリウムチャネル阻害剤

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Publication number
JP2002517385A
JP2002517385A JP2000552103A JP2000552103A JP2002517385A JP 2002517385 A JP2002517385 A JP 2002517385A JP 2000552103 A JP2000552103 A JP 2000552103A JP 2000552103 A JP2000552103 A JP 2000552103A JP 2002517385 A JP2002517385 A JP 2002517385A
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JP
Japan
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optionally substituted
integer
heteroaryl
aryl
lower alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2000552103A
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English (en)
Inventor
ネイル アレキサンダー キャッスル
マイケル グロス
ホセ セラフィン メンドゥサ
Original Assignee
イカゲン インク．
イーライ リリー アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/307,708 external-priority patent/US6174908B1/en
Application filed by イカゲン インク．, イーライ リリー アンド カンパニー filed Critical イカゲン インク．
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 記載された特定のチアゾリジノンおよびメタチアザノン化合物は、カリウムチャネル阻害剤として有用であり、特に心不整脈や他の疾患、状態および障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 1．発明の分野 本発明は、カリウムチャネル阻害剤として有用なチアゾリジノンおよびメタチ
アザノン化合物類ならびにその誘導体を広く対象としている。
【０００２】 2．関連技術の説明 カリウムチャネルは真核細胞及び原核細胞において発現し、電気的及び非電気
的な細胞機能を調節する際の要素である。これらのチャネルのサブクラスはアミ
ノ酸配列や機能的性質に基づいて命名されており、例えば電圧ゲート型チャネル
（例えば、Kv1、Kv2、Kv3、Kv4）が含まれる。これらのサブクラスのうちの特殊
型について、それらの複数の機能、薬理学及び細胞や組織内における分布に関し
て特徴が明らかになっている（ChandyおよびChannels、「電圧ゲート型カリウム
チャネル遺伝子（Voltage-gated potassium channels genes）」、Handbook of
Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels, ed. R. A.
North, 1995、Doupnikら, Curr. Opin. Neurobiol. 5: 268, 1995）。
【０００３】 カリウムチャネルの阻害剤は、細胞膜を通過するカリウムイオンの動きを減少
させる。その結果このような阻害剤は、阻害された、即ちブロックされたカリウ
ムチャネルを含む細胞において、電気的活動電位の延長や膜電位の分極化を引き
起こす。電気的な活動電位が延長することは、ある種の疾患、例えば心臓不整脈
の治療にとって好ましい機構である（Colatskyら,m Circulation 82: 2235, 199
0）。膜電位の分極は、ある種の別の疾患、例えば免疫系が関与する疾患を治療
するために好ましい機構である（Kaczorowski and Koo, Perspectives in Drug
Discovery and Design, 2: 233, 1994）。
【０００４】 機能的特徴、薬理学的特徴及び組織分布上の特徴を示すカリウムチャネルがク
ローン化されている。これらのクローン化したカリウムチャネルは、種々の病状
の治療薬の候補となる化合物を確認する際のアッセイ法において有用な標的とな
る。例えばKv1.5α−サブユニット遺伝子産物を含むと報告されているIkurまた
はIsusと命名された遅延整流性電位−ゲート型カリウムチャネルは通常、ヒトの
心房電位が再分極する際に重要であると考えられており、したがって特に心房で
発生する心房性不整脈の治療に際して候補となるカリウムチャネルの標的である
（Wangら, Circ. Res. 73: 1061, 1993、Fedidaら, Circ. Res. 73: 210, 1993
、Wangら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 184, 1995、Amosら, J. Physiol.,
491; 31, 1996）。
【０００５】 本発明は、カリウムチャネル機能の阻害剤として有用であることが明らかにさ
れている、チアゾリジノンおよびメタチアザノン化合物に関する。このような化
合物は、電圧作動性カリウムチャネルの阻害剤として特に活性であることが判明
しており、したがって、細胞の活動電位の延長または細胞膜の分極の誘導が有益
である疾患、状態および障害の治療に用いることができる。これらの疾患状態、
状態および障害には、心不整脈、癌を含む細胞増殖性障害、聴覚系の障害、中枢
神経系仲介性運動機能障害、ならびに肺、血管および内臓平滑筋収縮性障害が含
まれるが、これらに制限されることはない。
【０００６】 したがって、本発明の目的は、カリウムチャネル機能の阻害に反応する、ヒト
を含む哺乳動物の疾患、状態および障害を治療する方法であって、そのような治
療を必要とする哺乳動物に特定のチアゾリノンまたはメタチアザノン化合物を投
与する段階を含む方法を提供することである。
【０００７】 本発明のもう一つの目的は、ヒトを含む哺乳動物のそのような疾患、状態およ
び障害の治療に有用な、特定のチアゾリジノンおよびメタチアザノン化合物を提
供することである。
【０００８】発明の詳細な説明 本発明は、特定のチアゾリジノンおよびメタチアザノン化合物と、電圧依存性
カリウムチャネル機能、特に、心不整脈、特に心房で発生する不整脈（例えば、
心房粗動および心房細動）の治療の標的となりうるカリウムチャネル（すなわち
、IKur、Kv1.5）（Wangら、Circ. Res. 73:1061、1993；Fedidaら、Circ. Res.
73:210、1993；Wangら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 272：184、1995）、ならび
に免疫疾患や、神経系および胃腸系の状態および障害の治療の標的となりうるカ
リウムチャネルの阻害剤としての、これら化合物の有用性について記載する。し
たがって、本発明は、特定のチアゾリジノンおよびメタチアザノン化合物を用い
た、心不整脈や、様々な免疫、神経および胃腸疾患などのカリウムチャネル機能
の阻害に反応する疾患、状態および障害を治療する方法も提供する。
【０００９】 本発明は特に、下記の式（I）のチアゾリジノンおよびメタチアザノン化合物
、およびその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和
物、立体異性体、結晶もしくは非晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッ
グがカリウムチャネル機能の阻害剤であるという知見に基づいている。特に、こ
れらのチアゾリジノンおよびメタチアザノン化合物はヒトカリウムチャネル／電
流IKur、Kv1.5に対する活性を示している。その結果、これらの化合物は特に心
不整脈や、その他の疾患、状態および障害の治療において有用である。
【００１０】 したがって、第一の局面において、本発明は、カリウムチャネル機能の阻害に
反応する疾患、状態、および障害を治療する方法であって、式（I）を有する化
合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、
水和物、立体異性体、結晶もしくは非晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロド
ラッグを用いることによる方法に関する：
【化２６】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】 から選択され、ただしpは0〜5の整数であり、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の
整数であり、かつsは1〜4の整数であり；Aは任意に置換された3〜7員環の炭素環
および任意に置換された5〜7員環の複素環から選択され；各R4はH、低級アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールから個別に選択され；WはOおよびNR5から
選択され、ただしR5がH、低級アルキル、アリール、C≡NおよびNHR4から選択さ
れ； R1はH、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール
から選択され； Yは、R2-Y-の配向で、-(CR4 2)q-；-(CR4 2)mO(CR4 2)n-；-(CR4 2)mCH=CH(CR4 2)m -；-(CR4 2)mCH≡CH(CR4 2)m-；-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-およびシクロアルキルから選
択され、ただしqは0〜4の整数であり、かつmおよびnは前述の定義のとおりであ
り； R2はH、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールか
ら選択され；ならびに R3はH、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、任意に
置換されたヘテロアリール、および-NR6R7から選択され、ただしR6がHおよび任
意に置換された低級アルキルから選択され；R7がH、任意に置換された低級アル
キル、任意に置換されたアリール、-(SO2)R8、-COR8および-C(O)NH-R4であり、R 8 が任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に
置換されたヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7がそれらが結合
している窒素と共にヘテロアリールを形成する。
【００１１】 vが1の場合、式（I）は下記の式のメタチアザノン化合物類、および前述の定
義のとおりの様々な変異体に関連する。
【化３６】
【００１２】 vが0の場合、式（I）は下記の式のチアゾリジノン化合物類、および前述の定
義のとおりの様々な変異体に関連する。
【化３７】
【００１３】 好ましい局面において、本発明は、カリウムチャネル機能の阻害に反応する疾
患、状態、および障害を治療する方法であって、式（II）を有する化合物、およ
びその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立
体異性体、結晶もしくは非晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグを用
いることによる方法に関する：
【化３８】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、-(CR4 2)p-；-(CR4 2)mO(CR4 2)n-；-(CR4 2)mCH=CH(CR4 2)s -；-(CR4 2)mCH≡CH(CR4 2)s-；および-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-から選択され、ただし
pは0〜5の整数であり、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の整数であり、かつsは1
〜4の整数であり；Aは任意に置換された3〜7員環の炭素環であり；各R4はH、低
級アルキル、アリール、およびヘテロアリールから個別に選択され； R1は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選
択され； Yは、R2-Y-の配向で、-(CR4 2)q-；-(CR4 2)mO(CR4 2)n-；-(CR4 2)mCH=CH(CR4 2)m -；-(CR4 2)mCH≡CH(CR4 2)m-；-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-およびシクロアルキルから選
択され、ただしqは0〜4の整数であり、かつmおよびnは前述の定義のとおりであ
り； R2はH、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールか
ら選択され；ならびに R3はH、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、任意に
置換されたヘテロアリール、および-NR6R7から選択され、ただしR6がHおよび任
意に置換された低級アルキルから選択され；R7がH、任意に置換された低級アル
キル、任意に置換されたアリール、-(SO2)R8、-COR8および-C(O)NH-R4であり、R 8 が任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に
置換されたヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7がそれらが結合
している窒素と共にヘテロアリールを形成する。
【００１４】 より好ましくは、カリウムチャネル機能の阻害に反応する疾患、状態、および
障害を治療する方法であって、式（III）を有する化合物、あるいはその薬学的
に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結
晶もしくは非晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグを使用することに
よる方法である：
【化３９】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、-(CR4 2)p-；-(CR4 2)mCH=CH(CR4 2)s-；-(CR4 2)mCH≡CH(C
R4 2)s-；および-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-から選択され、ただしpは0〜5の整数であり
、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の整数であり、かつsは1〜3の整数であり；Aは
任意に置換された3〜7員環の炭素環であり；各R4はH、低級アルキル、アリール
、およびヘテロアリールから個別に選択され； R1は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選
択され； R2は任意に置換されたフェニルであり；ならびに R3はH、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、任意に
置換されたヘテロアリール、および-NR6R7から選択され、ただしR6がHおよび任
意に置換された低級アルキルから選択され；R7がH、任意に置換された低級アル
キル、任意に置換されたアリール、-(SO2)R8、-COR8および-C(O)NH-R4であり、R 8 が任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に
置換されたヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7がそれらが結合
している窒素と共にヘテロアリールを形成する。
【００１５】 さらにもう一つの局面において、本発明は式（IV）を有する特定の化合物、お
よびその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、
立体異性体、結晶もしくは非晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグを
対象とする：
【化４０】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】 から選択され、ただしpは3〜5の整数であり、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の
整数であり、かつsは1〜4の整数であり；Aは任意に置換された3〜7員環の炭素環
および任意に置換された5〜7員環の複素環から選択され；各R4はH、低級アルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールから個別に選択され；WはOおよびNR5から
選択され、ただしR5がH、低級アルキル、アリール、C≡NおよびNHR4から選択さ
れ； R1はH、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール
から選択され； R2は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから
選択され、ただし（1）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR4がHである場合、R1はモ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換アルコキシ置換フェニルであるこ
とはできず；（2）Xが-(CR4 2)p-であり、R4がHであり、かつpが3〜4である場合
、R1はモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換アルコキシ置換フェニル
であることはできず；（3）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR4がHである場合、R1 はp-ニトロフェニル、p-アミノフェニル、（3-メトキシ-4-エトキシフェニル）
、またはHであることはできず、および（4）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR1が
Hでない場合、R2はピリジルまたはインドリルであることはできない。
【００１６】 好ましい局面において、本発明は式（V）を有する化合物、およびその薬学的
に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結
晶もしくは非晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグにも関する：
【化５１】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、-(CR4 2)p-；-(CR4 2)(CH2)-；-(CR4 2)mO(CR4 2)n-；-(CR4 2 )mCH=CH(CR4 2)s-；-(CR4 2)mCH≡CH(CR4 2)s-；および-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-から
選択され、ただしpは3〜5の整数であり、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の整数
であり、かつsは1〜4の整数であり；Aは任意に置換された3〜7員環の炭素環であ
り；各R4はH、低級アルキル、アリール、およびヘテロアリールから個別に選択
され； R1は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選
択され；ならびに R2は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから
選択され、ただし（1）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR4がHである場合、R1はモ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換アルコキシ置換フェニルであるこ
とはできず；（2）Xが-(CR4 2)p-であり、R4がHであり、かつpが3〜4である場合
、R1はモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換アルコキシ置換フェニル
であることはできず；（3）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR4がHである場合、R1 はp-ニトロフェニル、p-アミノフェニル、（3-メトキシ-4-エトキシフェニル）
、またはHであることはできず、および（4）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR1が
Hでない場合、R2はピリジルまたはインドリルであることはできない。
【００１７】 さらに好ましいのは、式（VI）を有する化合物、およびその薬学的に許容され
る塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶もしくは
非晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグである：
【化５２】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、-(CR4 2)p-；-(CR4 2)(CH2)-；-(CR4 2)mCH=CH(CR4 2)s-；-
(CR4 2)mCH≡CH(CR4 2)s-；および-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-から選択され、ただしpは3
〜5の整数であり、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の整数であり、かつsは1〜3の
整数であり；Aは任意に置換された3〜7員環の炭素環であり；各R4はH、低級アル
キル、アリール、およびヘテロアリールから個別に選択され； R1は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選
択され；ならびに R2は、任意に置換されたフェニルであって、ただし（1）Xが-(CR4 2)(CH2)-で
あり、かつR4がHである場合、R1はモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ
置換アルコキシ置換フェニルであることはできず；（2）Xが-(CR4 2)p-であり、R 4 がHであり、かつpが3〜4である場合、R1はモノアルキルアミノまたはジアルキ
ルアミノ置換アルコキシ置換フェニルであることはできず；（3）Xが-(CR4 2)(CH 2 )-であり、かつR4がHである場合、R1はp-ニトロフェニル、p-アミノフェニル、
（3-メトキシ-4-エトキシフェニル）、またはHであることはできず、および（4
）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR1がHでない場合、R2はピリジルまたはインド
リルであることはできない。
【００１８】 式（I）から式（VI）における好ましいR1置換基には、フェニル；m-およびp-
メトキシフェニル；3,4-メトキシフェニル；p-エトキシフェニル；p-メチルフェ
ニル；p-エチルフェニル；3,4-ジメチルフェニル；2,4-ジクロロフェニル；p-ク
ロロフェニル；p-ブロモフェニル；3-ブロモ-4-メトキシフェニル；インダニル
およびp-フェノキシフェニルが含まれる。式（I）から式（VI）におけるXの好ま
しい部分には、R1-X-の配向で、CH2CH2-；-(CH2)3-；-(CH2)5-；-OCH2CH2-；-CH
CH2CH-（シクロプロピル）；-CH2C(O)-；-CH2CH=CH-および-CH2C≡C-が含まれる
。式（I）から（VI）における好ましいR2置換基には、フェニル；m-メチルフェ
ニル；3-メチル-4-メトキシフェニル；3,4-ジメチルフェニル；p-ジメチルアミ
ノフェニル；m-メトキシフェニル、p-メトキシフェニル；ナフチル；3,5-ジメチ
ルフェニル；p-(1-ピロリジニル)フェニル；3,4-ジクロロフェニル；ベンゾジオ
キサン；3-ブロモ-4-メトキシフェニル；3,5-ジメトキシフェニル；1,3-ベンゾ
ジオキソール-5-イル；3-(1-メチルインドリル)；2-キノリル；2-(5-エチルチエ
ニル)；2-(5-エチルフリル)；2-(4,5-ジメチルフリル)；3,4-ジメトキシフェニ
ル；p-メチルチオフェニル；インダニル；ナフチル；p-エチルフェニル；p-イソ
プロピルフェニル；2,3-ジメチル-4-メトキシフェニル；o-メトキシフェニル；2
,5-ジメチル-4-メトキシフェニル；3,4-ジクロロフェニル；o-クロロフェニル；
m-ブロモフェニルおよび3-メチルチオ-4-シアノフェニルが含まれる。式（I）お
よび（II）におけるYの好ましい部分には、R2-Y-の配向で、単純な共有結合（す
なわち-(CR4 2)qのq＝0）、-CH(C6H5)-；-CH2-；-CH2CH2-および；-CH(CH3)-が含
まれる。最後に、本発明の方法、化合物および組成物は特に、vが0であり、かつ
tが0である式（I）から式（VI）を含む場合を対象とする。
【００１９】 本明細書において単独で、あるいは組み合わせて用いられている「アルキル」
という用語は、1個から10個の炭素原子を含む直線状または分枝状の鎖の飽和炭
化水素基のことを言い、「C1−6アルキル」および「低級アルキル」という用語
は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチルなどのような1個から6個の炭素原子を含む基のことを
言う。アルキル置換基に関連して用いられる場合の「任意に置換された」という
用語は、低級アルコキシ、フェニル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、ヒドロキシル、アルカノイル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアル
キルアミノの群より選択される基による、好ましくは異なる炭素原子上の2つま
での水素の置換を意味する。
【００２０】 本明細書において単独で、あるいは組み合わせて用いられている「アルコキシ
」という用語は、O−リンケージを介して親分子に共有結合した1個から10個の炭
素原子を含む直線状または分枝状の鎖のアルキル基に関連する用語であり、そし
て「C1−6アルコキシ」及び「低級アルコキシ」という用語は、例えばメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシなどのよう
な1個から6個の炭素原子を含む基のことを言う。アルコキシ置換基に関連して用
いられる場合の「任意に置換された」という用語は、低級アルキル、フェニル、
シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、アルカノイル、ア
ミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノの群より選択される基によ
る、好ましくは異なる炭素原子上の2つまでの水素の置換を意味する。
【００２１】 「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換したアルキル基に
関する用語である。
【００２２】 「ハロアルキル」と言う用語は置換アルキルであり、好ましくは1個またはそ
れ以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル、また好ましくは1個から3個の
ハロゲン原子で置換されたC1〜C4アルキルである。ハロアルキルの一例はトリフ
ロロメチルである。
【００２３】 本明細書において単独で、あるいは組み合わせて用いられている「アルカノイ
ル」という用語は、アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルに関する
用語であり、特に低級アルカンカルボン酸であり、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、及び4−メチルバレリルを含む。
【００２４】 「アミノカルボニル」という用語はアミノ置換されたカルボニル（カルバモイ
ルまたはカルボキサミド）を意味し、ここでアミノ基は一級アミノ基、二級アミ
ノ基（モノ置換アミノ基）または三級アミノ基（二置換アミノ基）であり、好ま
しくは置換基として低級アルキルを備えている。
【００２５】 「炭素環」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどの、安定で、飽和または部分的不飽
和の、炭素原子3〜7個の単環ハイドロカルビルを意味する。本明細書における「
炭素環」のことを言う場合の「任意に置換された」という用語は、アルキル（好
ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、
モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好
ましくはジ[低級]アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは
トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノ
カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級ア
ルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ[低級]アルキ
ル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキ
ルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）ならびにハロ
、低級アルキルおよび低級アルコキシ基によって任意に置換されているアリール
（好ましくはフェニル）から個別に選択される1つまたは複数の基によって、1つ
または複数の置換可能な環の位置で炭素環が置換されていてもよいことを意味す
る。
【００２６】 「カルボシクロアルキル」という用語は安定性があって飽和あるいは部分的に
不飽和の単環性、架橋された単環性、二環性、及びスピロ環のカルビル水素で3
個から15個の炭素原子を持ち、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘキシル、ビシクロオクチ
ル、ビシクロノニル、スピロノニル及びスピロデシルのことを言う。「任意に置
換された」という用語は本明細書において「カルボシクロアルキル」に関して用
いた場合、カルボシクロアルキル基が一個またはそれ以上の置換可能な環位にて
、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキ
シ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアル
キルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアル
キル（好ましくはトリフロロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノ
アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好
ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキ
シ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカル
ボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキ
シ）及びアリール（好ましくはフェニル）（ただし、アリールはハロ、低級アル
キル及び低級アルコキシ基によって任意に置換されているようなアリール）から
独立して選択された一個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい
。
【００２７】 本明細書において用いられる「複素環」という用語は、5〜7個の炭素原子の環
構成原子と、窒素、硫黄および／または酸素から選択される他の原子とを含む、
安定で、飽和または部分的不飽和の、単環式環構造を意味する。好ましくは、ヘ
テロシクリルは5または6員環単環で、窒素、酸素および／または硫黄から選択さ
れる1、2、または3個のヘテロ原子を含む。本明細書における「複素環」のこと
を言う場合の「任意に置換された」という用語は、アルキル（好ましくは低級ア
ルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルア
ミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ[低
級]アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロ
メチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、
ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド
）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ[低級]アルキル）、アルコ
キシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニル
オキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）ならびにハロ、低級アルキ
ルおよび低級アルコキシ基によって任意に置換されているアリール（好ましくは
フェニル）から個別に選択される1つまたは複数の基によって、1つまたは複数の
置換可能な環の位置で複素環が置換されていてもよいことを指す。このような複
素環の例は、イソキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニル
、およびトリアゾリルである。複素環は炭素原子を通じて、またはヘテロシクリ
ルの任意のヘテロ原子を通じて、その結果安定な構造となる親構造に結合してい
てもよい。
【００２８】 本明細書において用いられている「ヘテロサイクリル」という用語は、安定性
があって飽和あるいは部分的に不飽和の、炭素原子と窒素、硫黄及び／または酸
素から選択される他の原子とを含む単環性、架橋された単環性、二環性、及びス
ピロ環系のものを言う。好ましくはヘテロサイクリルは、5または6個の環原子の
単環性か、8−11個の環原子の二環性であり、それは炭素原子と窒素、酸素及び
硫黄から選択される一個、二個、または三個のヘテロ原子とからなる。「任意に
置換された」という用語は本明細書において「ヘテロサイクリル」に関して用い
た場合、ヘテロサイクリル基が一個またはそれ以上の置換可能な環位にて、アル
キル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、
ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルア
ミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（
好ましくはトリフロロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキ
ルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましく
は低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低
級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル
）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）及
びアリール（好ましくはフェニル）（ただし、アリールはハロ、低級アルキル及
び低級アルコキシ基によって任意に置換されているようなアリール）から独立し
て選択された一個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。この
ようなヘテロサイクリル基の例は、イソキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリ
ニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペ
リジル、モルホリニル及びチアゾリルである。ヘテロサイクリル基は、そのヘテ
ロサイクリルの炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して親構造に結合する
ことができ、結果的に安定な構造になっている。
【００２９】 本明細書において用いられている「ヘテロアリール」という用語は、安定性が
あって芳香族の単環系または二環系の、炭素原子と窒素、硫黄及び／または酸素
から選択される他の原子とを含むものを言う。好ましくはヘテロアリールは、5
または6個の環原子の単環性（任意でベンゾ融合されている）か、8−11個の環原
子の二環性であり、それは炭素原子と窒素、酸素及び／または硫黄から選択され
る一個、二個、または三個のヘテロ原子とからなる。「任意に置換された」とい
う用語は本明細書において「ヘテロアリール」に関して用いた場合、ヘテロアリ
ール基が一個またはそれ以上の置換可能な環位にて、アルキル（好ましくは低級
アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキル
アミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［
低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフロロ
メチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、
ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド
）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アル
コキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニ
ルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましく
はフェニル）（ただし、アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基に
よって任意に置換されているようなアリール）から独立して選択された一個また
はそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。このようなヘテロアリール
基の例は、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリ
ジル、フリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、フラザニル及びチエ
ニルである。ヘテロアリール基は、そのヘテロサイクリルの炭素原子を介して、
またはヘテロ原子を介して親構造に結合することができ、結果的に安定な構造に
なっている。
【００３０】 先に定義したカリウムチャネル阻害剤の化合物において、末端部分のR1及びR2 に対して任意に置換されたヘテロアリール基の特定の化学的性質は厳密に言うと
あまり重要ではないが、先に記載したとおり、非常にさまざまな置換基が考慮で
きる。好ましくはヘテロアリール基に対する置換基は、置換されたヘテロアリー
ルを構成する炭素原子及びヘテロ原子の合計数が約20以上にならないように選択
される。
【００３１】 置換基の部分を定義するために本明細書で用いた「ハロ」及び「ハロゲン」と
いう用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表しており、好ましくは塩素ま
たはフッ素である。
【００３２】 単独で、あるいは組み合わせて用いた「アリール」という用語は、非置換の、
または任意に置換された単環性もしくは二環性の芳香族炭化水素環系のことを言
う。好ましくは任意に置換されたフェニルまたはナフチル基である。アリール基
は、一個またはそれ以上の置換可能な環位にて、任意に置換されたアルキル（好
ましくは任意に置換された低級アルキル）、任意に置換されたアルコキシ（好ま
しくは任意に置換された低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ま
しくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキ
ルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフロロメチル）、ア
ルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルア
ミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキ
シアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボ
ニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好
ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくはフェニル）
（ただし、アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基によって任意に
置換されているようなアリール）から独立して選択された一個またはそれ以上の
置換基によって任意に置換されていてもよい。好ましくはアリール基は、4個ま
での置換基であって、通常は1個または2個の置換基、それは好ましくはC1−6ア
ルキル基、C1−6アルコキシ基はもちろん、シアノ基やトリフロロメチル基及び
ハロゲンから選択された置換基で任意に置換されたフェニルである。置換フェニ
ル上の2つのアルキルまたは2つのアルコキシは、フェニル上のメタ位とパラ位と
の間で閉環構造を形成し、したがってインダニル、ベンゾジオキサン、ベンゾピ
ランおよびそれらに類する基を形成することもできる。
【００３３】 単独で、あるいは組み合わせて用いた「アラルキル」という用語は、先に定義
したようなアルキルラジカルであって、その一つの水素原子が先に定義したよう
なアリールラジカルによって置換されているアルキルラジカルのことを言い、そ
れにはベンジル及び2−フェニルエチルが含まれる。
【００３４】 単独で、あるいは組み合わせて用いた「アルコキシカルボニル」という用語は
、化学式−C（O）−アルコキシのラジカルを意味する。なおこのアルコキシは先
に定義したとおりである。
【００３５】 単独で、あるいは組み合わせて用いた「アルキルカルボニルオキシ」という用
語は、化学式−O−C（O）−アルキルのラジカルを意味する。なおこのアルキル
は先に定義したとおりである。
【００３６】 「アルケニル」という用語は、1個またはそれ以上の二重結合、好ましくは1個
か2個の二重結合を含む2個から7個の炭素を持つ、直線状または分枝状の炭化水
素を意味する。アルケニルの例としては、エテニレン、プロペニレン、1，3−ブ
タジエニル、及び1，3，5−ヘキサトリエニルが挙げられる。
【００３７】 別に定義する場合を除き、本明細書において用いられる「任意に置換された」
という用語は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、任意に置換されたフェニル、
シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、C1〜8アルコキシカルボニル、C1〜6アルキ
ルカルボニルオキシ、モノ-およびビス-(C1〜6アルキル)-カルボキサミド、C1〜 6 アルキルアミド、ニトロ、ならびにモノ-およびビス-（C1〜6アルキル)-アミノ
から選択される1つまたは複数の基による、1つまたは複数の位置での環構造の置
換を意味する。
【００３８】 本明細書で用いたような「治療する」という用語は、病状、疾患または異常に
苦しんでいる患者の管理及びケアを記載した用語であり、その場合本発明に従っ
て化合物を投与してカリウムチャネルの動作または活性を減少させることによっ
て、症状、疾患または異常と関連して起こる兆候または合併症の開始を抑制した
り、症状、疾患または異常によって引き起こされる兆候または合併症を緩和した
り、または症状、疾患または異常をともに減少させたりできる。
【００３９】 本発明のカリウムチャネル阻害剤として有用な前述の式のチアゾリジノンおよ
びメタチアザノン化合物は、下記の一般的方法に従って調製することができる。
【００４０】 ベンゼンまたはトルエン中、アミン（1当量）、アルデヒド（2当量）、および
メルカプト酸（3当量）の混合物を80℃〜100°の範囲の温度まで加熱する。塩酸
アミンを用いることができることもある。その場合には、約1〜1.5当量のNEt3も
加える。2〜24時間後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する
ことができる。粗生成物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3、1N HCl、および飽和NaC
lで洗浄する。有機層を乾燥（Na2SO4）し、ろ過して濃縮する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィでの精製により、所望のチアゾリジノンまたはメタチアザノ
ン生成物が得られる。チアゾリジノンまたはメタチアザノンの対応するスルホキ
シドまたはスルホンへの酸化は、0℃でメタ-クロロ過安息香酸処理することによ
り、容易に達成される。
【００４１】 本発明の範囲内で用いられる化合物において、少なくとも1つの不斉中心があ
ることが認められており、したがって、そのような化合物は様々な立体異性体と
して存在すると考えられる。出願者らは、様々な立体異性体のすべてを本発明の
範囲内に含むことを意図する。化合物はラセミ体として調製することができ、そ
れ自体都合よく用いることができるが、望まれる場合には個々の鏡像異性体も公
知の技術によって単離または好ましくは合成することもできる。このようなラセ
ミ体および個々の鏡像異性体ならびにその混合物は、本発明の範囲内に含まれる
と意図される。
【００４２】 また本発明は、化学式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、および（VI
）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和
物、結晶形もしくはアモルファス形、代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグ
も包含する。薬学的に許容されるエステル及びアミドはそれぞれ、下記に定義す
るような薬学的に許容される有機酸と水酸基またはアミノ基とを反応させること
によって製造することができる。プロドラッグは化学的に修飾されて、その活性
部位が生物学的に不活性になっているが、一つまたはそれ以上の酵素反応または
インビボでの他の工程によって、元々の生物活性型に分解されたり修飾されるよ
うな薬物である。一般にプロドラッグは、元々の薬物とは異なる薬物速度論的プ
ロフィールを備えており、それは例えば、粘膜上皮を通過する吸収がより容易で
あったり、よりよく塩の形成あるいは溶解ができたり、全身性の安定性がさらに
良かったり（例えば、血漿での半減期が長くなる）といったプロフィールである
。
【００４３】 当業者らは、プロドラッグを得るために行う元々の薬物の化学的修飾には（1
）エステラーゼ類またはリパーゼ類によって開裂されやすい末端エステル誘導体
やアミド誘導体、（2）特異的または非特異的プロテアーゼによって認識される
末端ペプチド、または（3）膜選択性を通って作用部位に蓄積するようにプロド
ラッグを生じさせる誘導体、並びに上記方法の組み合せが含まれる。プロドラッ
グ誘導体を選択し調製するための簡便な方法がH. Bundgaag, Design of Prodrug
s, (1985)に記載されている。当業者らはプロドラッグの調製に非常に詳しく、
またその効力を熟知している。
【００４４】 当業者によって認識されていると考えられるように、本発明に従って用いられ
る特定の化合物は、そのままの形態か、または無機酸もしくは有機酸から誘導さ
れた薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。本発明の化合物の薬学
的に許容される酸付加塩を形成するために用いることのできる酸の例には、塩酸
、硫酸及び燐酸のような無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びク
エン酸のような有機酸が含まれる。したがってこれらの塩には、次の物が含まれ
るがそれらに限定するわけではない。即ち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン
酸塩、クエン酸塩、アルパラギン酸塩、ベンゾエート、ベンゼンスルホン酸塩、
二硫酸塩、ブチル酸塩、カンホル酸塩、カンホルスルホン酸塩、ジグルコン酸塩
、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グル
コヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、
フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ハイドロキシ−エタ
ンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩，
2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びウンデ
カン酸塩である。
【００４５】 また本発明の化合物において、塩基性窒素−含有置換基は、例えばメチル、エ
チル、プロピル、及びブチルのクロライド類、ブロマイド類、並びにアイオダイ
ド類のような低級アルキルハライド類、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及
びジアミルサルフェート類のようなジアルキルサルフェート類、デシル、ラウリ
ル、ミリスリル及びステアリルのクロライド類、ブロマイド類、並びにアイオダ
イド類のような長鎖のハライド類、ベンジル及びフェネチルブロマイド類のよう
なアラルキルハライド類などの薬物と4要素からなる。これによって通常、水ま
たは油に溶解するか分散する生成物が得られる。
【００４６】 本発明に従って用いられる化合物の薬学的に許容される塩はまた、例えば水、
メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどを用いた種々
の溶媒化合物として存在していてもよい。そのような溶媒化合物の混合物も調製
することができる。このような溶媒化合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】 本発明において開示されたチアゾリジノンおよびメタチアザノン化合物のカリ
ウムチャネル阻害活性の薬学的プロフィールは、以下の実施例で例示した手法及
び技術のような日常的な実験法を用いて当業者によって容易に評価することがで
きる。特定の化合物の活性を評価するアッセイ法では、特定のカリウムチャネル
を発現するように安定して形質転換した細胞はもちろんのこと、天然の哺乳動物
細胞も使用することができる。特定して言うと、特殊なカリウムチャネルを発現
するように安定に形質転換した細胞は、例えばbis-（1，3−ジブチルバルビツー
ル酸）トリメチンオキサノールのような電圧依存性の蛍光色素を用いて処理を行
っており、それを既知の阻害剤と比較してカリウムチャネル阻害剤化合物の阻害
活性を測るために用いることができる。またこのような細胞は、例えば86Rbのよ
うな検出可能な核種を用いて下準備し、カリウムチャネルを活性化するために他
の点ではふさわしい条件下でその特定の化合物を測定することによって、その化
合物のカリウム阻害活性を評価することができる。化合物のカリウムチャネル阻
害作用はまた、哺乳動物の単離細胞や既知のパッチクランプ法（Hamillら, Pfug
ers Archiv 391: 85, 1981）の完全な細胞の形態を用いて測定することもできる
。当業者はこれらの方法及び他の既知の方法を容易に用いることによって、本発
明による意図されるカリウムチャネル阻害剤化合物の活性レベルを評価すること
ができる。
【００４８】 本発明の範囲内において使用に適したチアゾリジノンおよびメタチアザノン化
合物は、望ましければ便利な非毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバン
ト、及びビヒクルを含む配合剤をユニット用量で、例えば経口的に、非経口的に
、舌下に、吸入スプレーによって鼻腔内に、直腸内に、または局所になどの種々
のルートによって投与できる。ここで用いた非経口という用語には、皮下注射、
静脈内注射、筋肉内注射、心臓内注射、または点滴法が含まれる。また局所投与
は、例えば経皮のパッチやイオン導入装置のような経皮投与法の使用が関与する
。
【００４９】 注入可能な製剤は例えば、滅菌した注入可能な水性または油性の懸濁液であっ
て、好適な分散剤または湿潤剤及び懸化剤を用いて既知の方法により配合しても
よい。滅菌性の注入可能製剤も、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒
に入れて、例えば1，2−プロパンジオール溶液として滅菌性注入可能溶液または
懸濁剤にできる。使用できると許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液
、及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに滅菌性の固定化オイルも溶媒
または懸化用媒体として便利に用いられる。この目的では、合成のモノグリセラ
イドまたはジグリセライドを含む刺激性の低い固定化オイルが使用可能である。
さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入可能な製剤を用いてもよい。
【００５０】 この薬物の直腸内投与を行う場合の坐剤は、通常温度では固体であるが直腸内
温度では液状になり、そのため直腸で溶けて薬物を放出できるココアバター及び
ポリエチレングリコールのような適当な非刺激性の賦形剤とともにその薬物を混
合することによって調製できる。
【００５１】 経口投与のための固体状の投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤末、
及び顆粒剤が含まれる。このような固体状の投薬形態では、活性化合物はショ糖
、乳糖、またはデンプンのような少なくとも一つの不活性の希釈剤とともに混合
しても良い。このような投薬形態はまた、不活性な希釈剤である、例えばステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤以外の別の物質も通常の実施形態では含んで
いる。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合では、この投与形態には緩衝剤も含む
ことができる。錠剤及び丸剤はさらに、腸溶性被膜で調製してもよい。
【００５２】 経口投与のための液状の投与形態には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸
濁液、シロップ剤及びエリキシル剤があり、これらは通常この技術で用いられる
不活性な希釈剤、例えば水を含んでいる。このような組成物はまた、例えば湿潤
剤、乳化剤及び懸化剤、並びに甘味剤、風味剤及び芳香剤のようなアジュバント
を含んでいてもよい。
【００５３】 本発明の範囲内における使用のために意図されるチアゾリジノンおよびメタチ
アザノン化合物はまた、リポソームの形態で投与することもできる。この技術で
知られているようにリポソームは一般に、リン脂質や他の脂質性の物質から誘導
される。リポソームは、水性媒体中に分散する一層または多層の水和液状クリス
タルとして形成される。リポソームを形成することができ、非毒性で生理学的に
許容され、かつ代謝可能な液体を用いることができる。リポソームの形態になる
本発明の組成物には、本発明の化合物とは別に安定化剤、保存料、賦形剤などを
含んでいてもよい。好ましい液体はリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチ
ン）であり、天然物及び合成物の両方であってよい。リポソームを形成する方法
は当技術分野において周知である。例えば、Prescott編, Methods in Cell Biol
ogy, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33, et seq参照
のこと。
【００５４】 あまり適当でない化合物から好ましい化合物を選択するために、後に記載した
「バイオアッセイ法」というサブ項目で詳細に説明されているインビトロでのア
ッセイ法を実施して利用している。通常好ましい化合物は、インビトロでのアッ
セイ法で説明した約10nMから約1μMの範囲内の濃度で最大遮断活性の半分を産生
する。当業者は、任意の採用された薬物に対し、最終的で最適な用量及び管理法
を経験的に決定できると思われる。
【００５５】 投薬を一回または分割して宿主に投与する場合、一日の全用量は例えば、体重
1kgあたり1日で活性成分が0.001から100mgの量であって、0.01から10mg／kg／日
がより一般的である。一回服用あたりの組成物には、合わせて一日用量となるよ
うに分割した量が含まれている。活性成分の治療上有効な血清濃度は10nMから10
μM（5ng／mlから5μg／ml）であると予想される。
【００５６】 一回投薬形態となるようにキャリア材料と組み合わせてもよい活性成分の量は
、治療される宿主と特定の投与方法とに依存して異なると思われる。
【００５７】 しかし、特定の患者に対する特別な用量レベルは、用いた化合物の特殊性、患
者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事療法、投与時間、投与方法、
排出速度、薬物を組み合わせて用いているかどうか、並びにその特定疾患の重症
度などのさまざまな因子に依存するであろうことが理解される。
【００５８】 本発明は以下の実施例でより詳細に説明されている。これらの実施例は本発明
の例示する目的であり、それに限定するととらえるべきではない。別に示してい
ない限り、割合及びパーセントに関する全ては体重に基づいており、また全ての
温度は摂氏の度数で表現されている。本発明の範囲は、単に以下の実施例からな
ると解釈されることはない。
【００５９】実施例 化合物の調製 溶媒および試薬はすべて供給業者から購入し、それ以上精製せずに用いた。分
析用薄層クロマトグラフィはWhatman Inc. 60シリカゲルプレート（厚さ0.25mm
）で実施した。化合物はUVランプの下で、またはKMnO4/KOHで展開することによ
って可視化した。フラッシュクロマトグラフィを、Selectro Scientific製シリ
カゲル（粒子サイズ32〜63）を用いて行った。1H NMRおよび13C NMRスペクトル
はそれぞれ300MHzおよび75.5MHzで記録した。
【００６０】調製1 ベンゼン（10ml）中、m-アニスアルデヒド（0.74ml；6.1mmol）、メルカプト
酢酸（0.64ml；9.2mmol）、および4-メトキシフェネチルアミン（0.46g；3.1mmo
l）の混合物を80℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減
圧下で除去した。残渣をEtOAc（30ml）で希釈し、有機層を飽和NaHCO3（50ml）
、1N HCl（50ml）および飽和NaCl（50ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し
て濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより生成物（表1の項目1）を
無色オイルで得た（0.87g；83％）。Rf（シリカゲル）：0.30（70％ヘキサン：3
0％EtOAc）；
【００６１】調製2 p-アニスアルデヒド、メルカプト酢酸、および2-(p-トリル)エチルアミンを出
発物質として用い、調製1に記載の手順を繰り返した。収率（表1の項目2）：56
％。Rf（シリカゲル）：0.44（70％ヘキサン：30％EtOAc）；
【００６２】調製3 4-(1-ピロリジノ)ベンズアルデヒド、メルカプト酢酸、および4-メトキシフェ
ネチルアミンを出発物質として用い、調製1に記載の手順を繰り返した。収率（
表1の項目3）：86％。Rf（シリカゲル）：0.38（70％ヘキサン：30％EtOAc）；
【００６３】調製4 1,4-ジオキサン-6-カルボキシアルデヒド、メルカプト酢酸、および4-メトキ
シフェネチルアミンを出発物質として用い、調製1に記載の手順を繰り返した。
収率（表1の項目4）：98％。Rf（シリカゲル）：0.26（70％ヘキサン：30％EtOA
c）；
【００６４】調製5 3,4-ジメトキシベンズアルデヒド、メルカプト酢酸、および4-メトキシフェネ
チルアミンを出発物質として用い、調製1に記載の手順を繰り返した。収率（表1
の項目5）：16％。Rf（シリカゲル）：0.20（70％ヘキサン：30％EtOAc）；
【００６５】調製6 ベンズアルデヒド、メルカプト酢酸、および4-メトキシフェネチルアミンを出
発物質として用い、調製1に記載の手順を繰り返した。収率（表1の項目31）：99
％。Rf（シリカゲル）：0.26（80％ヘキサン：20％EtOAc）；
【００６６】調製7 シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、メルカプト酢酸、および4-メトキシフ
ェネチルアミンを出発物質として用い、調製1に記載の手順を繰り返した。収率
（表1の項目32）：98％。Rf（シリカゲル）：0.45（80％ヘキサン：20％EtOAc）
；
【００６７】調製8 3,4-ジメチルベンズアルデヒド、メルカプト酢酸、および4-メトキシフェネチ
ルアミンを出発物質として用い、調製1に記載の手順を繰り返した。収率（表1の
項目52）：95％。Rf（シリカゲル）：0.48（70％ヘキサン：30％EtOAc）；
【００６８】調製9 ベンゼン（6ml）中、3,4-ジメチルベンズアルデヒド（0.190g；1.42mmol）、
メルカプト酢酸（0.14ml；2.0mmol）、塩酸2-(4-メトキシフェノキシ)エチルア
ミン（0.136g；0.668mmol）、およびNEt3（0.11ml；0.79mmol）の混合物を80℃
で6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣をEtOAc（20ml）で希釈し、有機層を飽和NaHCO3（20ml）、1N HCl（20ml）お
よび飽和NaCl（30ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過して濃縮した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィにより生成物（表1の項目53）を無色オイルで得た
（0.229g；96％）。Rf（シリカゲル）：0.56（60％ヘキサン：40％EtOAc）；
【００６９】調製10 3,4-ジメチルベンズアルデヒド、メルカプト酢酸、および塩酸4-ニトロフェネ
チルアミンを出発物質として用い、調製9に記載の手順を繰り返した。収率（表1
の項目65）：78％。Rf（シリカゲル）：0.31（70％ヘキサン：30％EtOAc）；
【００７０】調製11 3,4-ジメチルベンズアルデヒド、メルカプト酢酸、および塩酸2-アミノアセト
フェノンを出発物質として用い、調製9に記載の手順を繰り返した。収率（表1の
項目78）：44％。Rf（シリカゲル）：0.64（60％ヘキサン：40％EtOAc）；
【００７１】調製12 3,4-ジメチルベンズアルデヒド、メルカプト酢酸、および塩酸3-フェニル-ア
リルアミンを出発物質として用い、調製9に記載の手順を繰り返した。収率（表1
の項目81）：34％。Rf（シリカゲル）：0.49（70％ヘキサン：30％EtOAc）；
【００７２】調製13 3,4-ジメチルベンズアルデヒド、メルカプト酢酸、および塩酸3-フェニルプロ
パルギルアミンを出発物質として用い、調製9に記載の手順を繰り返した。収率
（表1の項目82）：48％。Rf（シリカゲル）：0.60（70％ヘキサン：30％EtOAc）
；
【００７３】 調製1から13の原理および技術と、当業者には公知であると思われる適当な出
発物質とを用いて、本発明の範囲内に入る様々な他の化合物を合成することがで
きる。これに関して、下記の表1に列挙したチアゾリジノン化合物（v＝0およびt
＝0の式（I）の化合物）を合成することができる。
【表１】
【００７４】調製14 3,4-ジメチルベンズアルデヒド、3-メルカプトプロピオン酸、および4-メトキ
シフェネチルアミンを出発物質、トルエンを溶媒として用い、表1の調製1に記載
の手順を繰り返した。所望の化合物の収率（下記の表2の項目2）：44％。Rf（シ
リカゲル）：0.35（60％ヘキサン：40％EtOAc）；
【００７５】調製15 3,4-ジメチルベンズアルデヒド、3-メルカプトプロピオン酸、および2-フェノ
キシエチルアミンを出発物質として用い、表1の調製1に記載の手順を繰り返した
。所望の化合物の収率（表2の項目12）：49％。Rf（シリカゲル）：0.43（60％
ヘキサン：40％EtOAc）；
【００７６】調製16 ピペロナール、3-メルカプトプロピオン酸、および4-メトキシフェネチルアミ
ンを出発物質、トルエンを溶媒として用い、表1の調製1に記載の手順を繰り返し
た。所望の化合物の収率（表2の項目18）：15％。Rf（シリカゲル）：0.42（50
％ヘキサン：50％EtOAc）；
【００７７】 調製法14から16の原理及び手法、並びに適当な出発物質を用いると、本発明の
範囲に含まれる他の種々の化合物が合成できる。これに関して、以下の表2に列
挙したメタチアザノン化合物（v＝1およびt＝0である式（I）の化合物）を合成
することができる。
【表２】
【００７８】実施例 ：バイオアッセイ法86 Rb放出アッセイ ヒトKv1.5（pcDNA3ベクターに含まれる）に対するcDNAで安定に形質転換した
細胞を、10％熱不活性化したウシ胎児の血清と400μg／mlのG418とともにMEMア
ルファの96ウェルの組織培養プレートでコンフルエントな単層に増殖させた。細
胞を1μCi／ml86Rbを含む増殖培地中で一晩インキュベーションすることによっ
て細胞内に同位元素を取り込ませた。インキュベーション処理を終えた時点で86 Rb溶液を吸引し、その細胞を、132mMのNaCl、5.4mMのKCl、1.8mMのCaCl2、0.8mM
のMgCl2、10mMのHEPES及び5mMのグルコースを含むアールのバランス塩溶液（Ear
ls Balanced Salt Solution）（EBSS）を用いて3回洗浄する。続いてその細胞を
100μl／ウェルのEBSSまたは試験化合物を含むEBSS中で、室温にて10分間プレイ
ンキュベーションした。このプレインキュベーションを終えた時点でそのウェル
を吸引し、それからそれぞれのウェルに70mMのKCl（KClに代えてNaCl）と試験す
べき化合物を含んで変えたEBSS溶液、100μlを添加する。高濃度のKClを用いる
ことによって、Kv1.5チャネルを活性化する膜電位に細胞を脱分極できる。試験
化合物を添加した70mMのKCl EBSS中で1分間インキュベーションした後でその溶
液を除去し、分析用の96ウェル計数プレートのうちの適当なウェルに入れる。最
後にドデシル硫酸ナトリウムの0.1％EBSS溶液、100μlをそれぞれのウェルに添
加して、その細胞を溶解する。その溶解物を、細胞内の86Rbの最終的な含有量を
測定するために分析する。試料を、ワラックマイクロベータ（Wallac Microbeta
）液相シンチレーションカウンターでセレンコフ放射（Cerenkov emission）を
計数する。放出量は、86Rbの最初の細胞含有量のパーセントとして現れる。
【００７９】 このアッセイ法を用いて表1および表2から得られる選択的な化合物について試
験を行った結果が、表3（流量）において、CHO細胞に発現したKv1.5カリウムチ
ャネルを通過する86Rb放出量を本発明の化合物が阻害する能力として報告されて
いる。
【００８０】 電気生理学的研究 Kv1.5カリウムチャネルサブユニットの遺伝子構築物を安定に発現するチャイ
ニーズハムスターの卵巣細胞におけるカリウムの流れの電気生理学的記録を、パ
ッチクランプ法（Hamillら, Pflugers Archiv 391: 85, 1981）の全細胞形態を
用いて行った。Kv1.5を発現する細胞系は、当業者に既知の標準的な手法を用い
て準備した。細胞を、密度が2×104細胞／カバーガラスでカバーガラスの上にプ
レーティングし、24−48時間以内に用いた。電気生理学的な記録で用いた溶液は
次のとおりであった。細胞外の浸漬溶液は132mMのNaCl、5.4mMのKCl、1.8mMのCa
Cl2、0.8mMのMgCl2、10mMのHEPES、5mMのグルコースをpH7.3で含んでいた。Kv1.
5を測定するための電極ピペット溶液は、100mMのKF、40mMのKCl、5mMのNaCl、2m
MのMgCl2、5mMのEGTA、10mMのHEPES及び5mMのグルコースをpH7.4で含んでおり、
295mOsmである。そのカバーガラスを、倒立顕微鏡の機械的ステージに設けた小
さなチャンバー（容積〜200μl）に入れ、細胞外記録用溶液で潅流（2ml／分）
した。薬物の適用は、細胞から約200μm離れたところに設置した一連の狭い内径
のガラスキャピラリー管（内径〜100μm）介して達成された。
【００８１】 このアッセイ法を用いて表1および表2から得られる選択的な化合物を試験した
結果が、Kv1.5のカリウムの流れを本発明の化合物が阻害する能力として表3（EP
）に報告されている。
【表３】
【００８２】 本発明の原理、好ましい態様及び作用形態が本明細書において記載されている
。しかしながらそれらは制限的というよりむしろ例示的としてみなすべきである
ため、ここで保護されることを意図した本発明は開示した特定の形態に限定する
ように解釈すべきではない。変形や変更を、本発明の精神を逸脱することなく当
業者は行うことができると思われる。当業者は、上記の工程において変形できる
ことを明確に理解できるし、また本発明の化合物を作ったり用いたりするために
上記の開示に基づいて適当に改良できることを理解できる。
【００８３】 前述した明細書では、次の略語が用いられている。
【００８４】名称 試薬またはフラグメント UV 紫外線 KMnO4 過マンガン酸カリウム KOH 水酸化カリウム NMR 核磁気共鳴 Hz ヘルツ MHz メガヘルツ EtOAc 酢酸エチル NaHCO3 重炭酸ナトリウム HCl 塩酸 NaCl 塩化ナトリウム Na2SO4 硫酸ナトリウム Rf 保持因子 CDCl3 クロロホルム-d NEt3 トリエチルアミン Bn ベンジル Me メチル Ph フェニル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 279/06 Ｃ０７Ｄ 279/06 417/04 417/04 (81)指定国 ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ ，ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ， ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，Ｐ Ｔ，ＳＥ，ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ， ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，Ｕ Ｇ，ＺＷ，ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ ，ＴＪ，ＴＭ (72)発明者 グロス マイケル アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 ダ ーハン ビスタ ストリート 1726 (72)発明者 メンドゥサ ホセ セラフィン アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 ダ ーハン ローリングウッド ドライブ 4609 Ｆターム(参考） 4C033 AC02 AC07 AC17 AC20 4C036 AA06 AA07 AA11 AA12 AA13 AA17 AA20 4C063 AA01 BB03 CC62 CC64 CC81 CC92 DD62 DD64 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 BC87 GA02 GA04 MA01 NA14 ZA02 ZA22 ZA34 ZA36 ZA38 ZA59 ZA66 ZA94 ZB07 ZB26 ZC41 ZC80

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 カリウムチャネル機能の阻害に反応する疾患、状態、または
    障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に下記の式を有
    する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キ
    レート、水和物、立体異性体、結晶もしくは非晶質体、代謝物、代謝前駆体また
    はプロドラッグの薬学的に有効な量を投与することによる方法： 【化１】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 から選択され、ただしpは0〜5の整数であり、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の
    整数であり、かつsは1〜4の整数であり；Aは任意に置換された3〜7員環の炭素環
    および任意に置換された5〜7員環の複素環から選択され；各R4はH、低級アルキ
    ル、アリール、およびヘテロアリールから個別に選択され；WはOおよびNR5から
    選択され、ただしR5がH、低級アルキル、アリール、C≡NおよびNHR4から選択さ
    れ； R1はH、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール
    から選択され； Yは、R2-Y-の配向で、-(CR4 2)q-；-(CR4 2)mO(CR4 2)n-；-(CR4 2)mCH=CH(CR4 2)m -；-(CR4 2)mCH≡CH(CR4 2)m-；-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-およびシクロアルキルから選
    択され、ただしqは0〜4の整数であり、かつmおよびnは前述の定義のとおりであ
    り； R2はH、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールか
    ら選択され；ならびに R3はH、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、任意に
    置換されたヘテロアリール、および-NR6R7から選択され、ただしR6がHおよび任
    意に置換された低級アルキルから選択され；R7がH、任意に置換された低級アル
    キル、任意に置換されたアリール、-(SO2)R8、-COR8および-C(O)NH-R4であり、R 8 が任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に
    置換されたヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7がそれらが結合
    している窒素と共にヘテロアリールを形成する。
  2. 【請求項２】 tが0であり、かつvが0である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 カリウムチャネル機能の阻害に反応する疾患、状態、または
    障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に下記の式を有
    する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キ
    レート、水和物、立体異性体、結晶もしくは非晶質体、代謝物、代謝前駆体また
    はプロドラッグの薬学的に有効な量を投与することによる方法： 【化１１】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、-(CR4 2)p-；-(CR4 2)mO(CR4 2)n-；-(CR4 2)mCH=CH(CR4 2)s -；-(CR4 2)mCH≡CH(CR4 2)s-；および-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-から選択され、ただし
    pは0〜5の整数であり、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の整数であり、かつsは1
    〜4の整数であり；Aは任意に置換された3〜7員環の炭素環であり；各R4はH、低
    級アルキル、アリール、およびヘテロアリールから個別に選択され； R1は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選
    択され； Yは、R2-Y-の配向で、-(CR4 2)q-；-(CR4 2)mO(CR4 2)n-；-(CR4 2)mCH=CH(CR4 2)m -；-(CR4 2)mCH≡CH(CR4 2)m-；-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-およびシクロアルキルから選
    択され、ただしqは0〜4の整数であり、かつmおよびnは前述の定義のとおりであ
    り； R2はH、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール
    から選択され；ならびに R3はH、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、任意に
    置換されたヘテロアリール、および-NR6R7から選択され、ただしR6がHおよび任
    意に置換された低級アルキルから選択され；R7がH、任意に置換された低級アル
    キル、任意に置換されたアリール、-(SO2)R8、-COR8および-C(O)NH-R4であり、R 8 が任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に
    置換されたヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7がそれらが結合
    している窒素と共にヘテロアリールを形成する。
  4. 【請求項４】 vが0であり、かつtが0である、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 カリウムチャネル機能の阻害に反応する疾患、状態、または
    障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に下記の式を有
    する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キ
    レート、水和物、立体異性体、結晶もしくは非晶質体、代謝物、代謝前駆体また
    はプロドラッグの薬学的に有効な量を投与することによる方法： 【化１２】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、-(CR4 2)p-；-(CR4 2)mCH=CH(CR4 2)s-；-(CR4 2)mCH≡CH(C
    R4 2)s-；および-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-から選択され、ただしpは0〜5の整数であり
    、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の整数であり、かつsは1〜3の整数であり；Aは
    任意に置換された3〜7員環の炭素環であり；各R4はH、低級アルキル、アリール
    、およびヘテロアリールから個別に選択され； R1は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選
    択され； R2は任意に置換されたフェニルであり；ならびに R3はH、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、任意に
    置換されたヘテロアリール、および-NR6R7から選択され、ただしR6がHおよび任
    意に置換された低級アルキルから選択され；R7がH、任意に置換された低級アル
    キル、任意に置換されたアリール、-(SO2)R8、-COR8および-C(O)NH-R4であり、R 8 が任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に
    置換されたヘテロアリールから選択されるか、またはR6およびR7がそれらが結合
    している窒素と共にヘテロアリールを形成する。
  6. 【請求項６】 vが0であり、かつtが0である、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 下記の式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される
    塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶もしくは非
    晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ： 【化１３】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 から選択され、ただしpは3〜5の整数であり、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の
    整数であり、かつsは1〜4の整数であり；Aは任意に置換された3〜7員環の炭素環
    および任意に置換された5〜7員環の複素環から選択され；各R4はH、低級アルキ
    ル、アリール、およびヘテロアリールから個別に選択され；WはOおよびNR5から
    選択され、ただしR5がH、低級アルキル、アリール、C≡NおよびNHR4から選択さ
    れ； R1はH、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール
    から選択され； R2は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから
    選択され、ただし（1）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR4がHである場合、R1はモ
    ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換アルコキシ置換フェニルであるこ
    とはできず；（2）Xが-(CR4 2)p-であり、R4がHであり、かつpが3〜4である場合
    、R1はモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換アルコキシ置換フェニル
    であることはできず；（3）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR4がHである場合、R1 はp-ニトロフェニル、p-アミノフェニル、（3-メトキシ-4-エトキシフェニル）
    、またはHであることはできず、および（4）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR1が
    Hでない場合、R2はピリジルまたはインドリルであることはできない。
  8. 【請求項８】 vが0であり、かつtが0である、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 下記の式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容される
    塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶もしくは非
    晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ： 【化２４】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、-(CR4 2)p-；-(CR4 2)(CH2)-；-(CR4 2)mO(CR4 2)n-；-(CR4 2 )mCH=CH(CR4 2)s-；-(CR4 2)mCH≡CH(CR4 2)s-；および-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-から
    選択され、ただしpは3〜5の整数であり、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の整数
    であり、かつsは1〜4の整数であり；Aは任意に置換された3〜7員環の炭素環であ
    り；各R4はH、低級アルキル、アリール、およびヘテロアリールから個別に選択
    され； R1は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選
    択され；ならびに R2は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから
    選択され、ただし（1）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR4がHである場合、R1はモ
    ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換アルコキシ置換フェニルであるこ
    とはできず；（2）Xが-(CR4 2)p-であり、R4がHであり、かつpが3〜4である場合
    、R1はモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換アルコキシ置換フェニル
    であることはできず；（3）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR4がHである場合、R1 はp-ニトロフェニル、p-アミノフェニル、（3-メトキシ-4-エトキシフェニル）
    、またはHであることはできず、および（4）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR1が
    Hでない場合、R2はピリジルまたはインドリルであることはできない。
  10. 【請求項１０】 vが0であり、かつtが0である、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 下記の式を有する化合物、あるいはその薬学的に許容され
    る塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶もしくは
    非晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグ： 【化２５】 式中、 vは0または1であり； tは0、1、または2であり； Xは、R1-X-の配向で、-(CR4 2)p-；-(CR4 2)(CH2)-；-(CR4 2)mCH=CH(CR4 2)s-；-
    (CR4 2)mCH≡CH(CR4 2)s-；および-(CR4 2)m-A-(CR4 2)m-から選択され、ただしpは3
    〜5の整数であり、nは2〜4の整数であり、mは0〜4の整数であり、かつsは1〜3の
    整数であり；Aは任意に置換された3〜7員環の炭素環であり；各R4はH、低級アル
    キル、アリール、およびヘテロアリールから個別に選択され； R1は任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選
    択され；ならびに R2は、任意に置換されたフェニルであって、ただし（1）Xが-(CR4 2)(CH2)-で
    あり、かつR4がHである場合、R1はモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ
    置換アルコキシ置換フェニルであることはできず；（2）Xが-(CR4 2)p-であり、R 4 がHであり、かつpが3〜4である場合、R1はモノアルキルアミノまたはジアルキ
    ルアミノ置換アルコキシ置換フェニルであることはできず；（3）Xが-(CR4 2)(CH 2 )-であり、かつR4がHである場合、R1はp-ニトロフェニル、p-アミノフェニル、
    （3-メトキシ-4-エトキシフェニル）、またはHであることはできず、および（4
    ）Xが-(CR4 2)(CH2)-であり、かつR1がHでない場合、R2はピリジルまたはインド
    リルであることはできない。
  12. 【請求項１２】 vが0であり、かつtが0である、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項７記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される
    塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶もしくは非
    晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグと、薬学的に許容される希釈剤
    または担体とを含む薬学的組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項９記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される
    塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶もしくは非
    晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグと、薬学的に許容される希釈剤
    または担体とを含む薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され
    る塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水和物、立体異性体、結晶もしくは
    非晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグと、薬学的に許容される希釈
    剤または担体とを含む薬学的組成物。
  16. 【請求項１６】 カリウムチャネルを有する細胞膜を通過してのカリウム輸
    送を阻害する方法であって、該チャネルを有する細胞膜を請求項７記載の化合物
    、あるいはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体、キレート、水
    和物、立体異性体、結晶もしくは非晶質体、代謝物、代謝前駆体またはプロドラ
    ッグの存在に曝露することを含む方法。
  17. 【請求項１７】 カリウムチャネルが電圧作動性カリウムチャネルである、
    請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 カリウムチャネルが心臓IKurカリウム電流の原因となって
    いるカリウムチャネルである、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記疾患、状態または障害が心不整脈である、請求項１記
    載の方法。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
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EP1417187A1 (en) * 2001-07-16 2004-05-12 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted thiazolidinones and the use thereof
AU2003255843A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Ionix Pharmaceuticals Limited 1,3-thiazolin-4-ones as therapeutic compounds in the treatment of pain
US7223754B2 (en) * 2003-03-10 2007-05-29 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Thiazolidinone, oxazolidinone, and imidazolone derivatives for treating lower urinary tract and related disorders
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
AU2007346735A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 The European Molecular Biology Laboratory Agents that disrupt cellular replication and their use in inhibiting pathological conditions
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
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GB201105659D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Xention Ltd Compounds
NO3175985T3 (ja) 2011-07-01 2018-04-28
NZ627942A (en) 2012-01-27 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
CN102786493B (zh) * 2012-07-30 2014-10-01 华东师范大学 2,3-二芳香基噻唑啉酮类化合物及类似物及其在制备抗血管新生药物中的用途
EA201590916A1 (ru) 2012-11-09 2016-02-29 Корнэлл Юниверсити Низкомолекулярные ингибиторы malt1

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3377355A (en) * 1967-06-30 1968-04-09 Sterling Drug Inc 4-thiazolidones and oxide derivatives thereof
CH548411A (de) * 1971-12-06 1974-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen 1,1-dioxothiazolidin4-onen.
US4053471A (en) * 1976-11-11 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-thiazolidinone derivatives
CS216535B2 (en) * 1978-10-16 1982-11-26 Lilly Co Eli Fungicide means and means for regulation of the water plants growth and method of making the active substances
US4436739A (en) 1978-10-16 1984-03-13 Eli Lilly And Company Substituted 1-thia-3-aza-4-ones
JPS5799523A (en) * 1980-12-15 1982-06-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Blood platelet coagulation inhibiting agent
US4535164A (en) * 1981-10-19 1985-08-13 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain substituted 4-thiazolidinones
US4639460A (en) * 1985-08-05 1987-01-27 Chevron Research Company Fungicidal substituted N-(1-iodopropargyl)thiazolidinones
US4992455A (en) * 1987-05-22 1991-02-12 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Thiazolidin-4-one derivatives useful for treating diseases caused by platelet activating factor
US5061720A (en) 1989-09-13 1991-10-29 A. H. Robins Company, Inc. Substituted-4-thiazolidinone derivatives
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
RO115518B1 (ro) * 1993-06-23 2000-03-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivati de benzen utilizabili in boli ischemice
US5549974A (en) 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
EP0799614A4 (en) * 1994-12-22 2000-03-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ISCHEMIC DISEASE MEDICINE
KR960022486A (ko) * 1994-12-29 1996-07-18 김준웅 신규 티아졸리딘-4-온 유도체

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