DE10054481A1

DE10054481A1 - Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE10054481A1
Application number: DE10054481A
Authority: DE
Inventors: Holger Heitsch; Heinrich Christian Englert
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2000-11-03
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2002-05-08
Also published as: ATE290525T1; CA2427429A1; JP4039625B2; MXPA03003608A; EP1345892B1; IL155657A; WO2002036556A3; WO2002036556A2; CA2427429C; IL155657A0; PT1345892E; DE60109324D1; US6511989B2; ES2237614T3; AU1825302A; US20020123494A1; DE60109324T2; AU2002218253B2; EP1345892A2; JP2004513109A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate der Formel I, DOLLAR F1 in der A, R(1), R(2), X, Y und Z die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die zum Beispiel eine inhibierende Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle am Herzmuskel und/oder am vagalen Herznerv zeigen und zum Beispiel geeignet sind zur Behandlung von Störungen des Herz-Kreislaufsystems wie koronarer Herzkrankheit, Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, verminderter Kontraktilität des Herzens oder vagaler Dysfunktion des Herzens, oder zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate der Formel I,

in der A, R(1), R(2), X, Y und Z die unten angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die zum Beispiel eine inhibierende Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle am Herzmuskel und/oder am vagalen Herznerv zeigen und zum Beispiel geeignet sind zur Behandlung von Störungen des Herz-Kreislaufsystems wie koronarer Herzkrankheit, Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, verminderter Kontraktilität des Herzens oder vagaler Dysfunktion des Herzens, oder zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.

Für bestimmte Benzolsulfonylharnstoffe ist eine blutzuckersenkende Wirkung beschrieben. Als Prototyp solcher blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe gilt das Glibenclamid, das als Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus therapeutisch verwendet wird. Glibenclamid blockiert ATP-sensitive Kaliumkanäle und dient in der Forschung als Werkzeug zur Erforschung derartiger Kaliumkanäle. Neben seiner blutzuckersenkenden Wirkung besitzt das Glibenclamid noch andere Wirkungen, die auf die Blockade eben dieser ATP-sensitiven Kaliumkanäle zurückgeführt werden, die bislang aber therapeutisch noch nicht genutzt werden können. Dazu gehört insbesondere eine antifibrillatorische Wirkung am Herzen. Bei der Behandlung des Kammerflimmerns oder seiner Vorstufen mit Glibenclamid wäre jedoch die durch diese Substanz gleichzeitig hervorgerufene ausgeprägte Blutzuckersenkung unerwünscht oder gar gefährlich, da sie den Zustand des Patienten weiter verschlechtern kann, so daß Glibenclamid klinisch nicht als Antiarrhrythmikum in Betracht kommt.

Aus verschiedenen Patentanmeldungen, zum Beispiel US-A-5574069, US-A- 5698596, US-A-5476850, US-A-5652268 oder WO-A-00/03978, sind antifibrillatorische Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe mit verminderter blutzuckersenkender Wirkung bekannt. In der WO-A-00/15204 wird die Wirkung einiger dieser Verbindungen auf das autonome Nervensystem beschrieben. Die Eigenschaften dieser Verbindungen sind jedoch in verschiedener Hinsicht noch nicht befriedigend, und es besteht weiterhin Bedarf an Verbindungen mit einem günstigeren pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaftsprofil, die insbesondere zur Behandlung eines gestörten Herzrhythmus und seiner Folgen wie des plötzlichen Herztodes oder einer geschwächten Herzkraft besser geeignet sind.

Verschiedene Benzolsulfonylharnstoffe mit einem Acylaminoalkylsubstituenten, in dem sich die Acylgruppe unter anderem auch von Zimtsäuren ableiten kann, und die blutzuckersenkende Wirkung dieser Verbindungen werden in der DE-A-14 43 878, US-A-3454636, DE-A-15 18 877 und US-A-4066639 offenbart. Durch eine blutzuckersenkende Wirkung sind auch die Benzolsulfonylharnstoffe charakterisiert, die in der GB-A-1116355 beschrieben werden, darunter einige spezifische Benzolsulfonylharnstoffe, die eine Heteroarylacryloylaminoalkylgruppe in para- Position zur Sulfonylharnstoffgruppe enthalten. In der internationalen Patentanmeldung PCT/EP 00/04091 werden bestimmte Cinnamoylaminoalkyl substituierte Benzolsulfonamidderivate beschrieben, die sich durch eine ausgeprägte Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle am Herzen auszeichnen. Weitere Untersuchungen zeigten, daß die Benzolsulfonamidderivate der vorliegenden Erfindung, die bestimmte Acylaminoalkyl-Substituenten in meta-Position zur Sulfonylgruppe enthalten, eine besonders ausgeprägte Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle des Herzmuskels und/oder des vagalen Herznervs zeigen, ohne daß sie eine ausgeprägte Wirkung auf pankreatische Kaliumkanäle aufweisen, und daß sie somit wertvolle Arzneimittelwirkstoffe insbesondere für die Behandlung von Störungen des Herz-Kreislauf-Systems sind.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I,

in der
R(1) steht für

1. (C₁-C₄)-Alkyl; oder
2. -O-(C₁-C₄)-Alkyl, das unsubsubstituiert ist oder durch 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist; oder
3. -O-(C₁-C₄)-Alkyl, das durch einen Substituenten aus der Reihe Nitro, ((C₁-C₄)- Alkyl)-carbonylamino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di((C₁-C₄)-Alkyl)amino, Hydroxycarbonyl, ((C₁-C₄)-Alkoxy)carbonyl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl und Phenoxy substituiert ist, wobei die Phenylgruppe und die Phenoxygruppe unsubstituiert sind oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C₁- C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sind; oder
4. -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-Alkyl-D(1), worin D(1) für Wasserstoff oder -E(2)-(C₁- C₄)-Alkyl-D(2) steht, worin D(2) für Wasserstoff oder -E(3)-(C₁-C₄)-Alkyl steht, wobei E(1), E(2) und E(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für O, S oder NH stehen; oder
5. -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-Alkyl, das in der terminalen Alkoxygruppe durch 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist; oder
6. -O-(C₂-C₄)-Alkenyl; oder
7. -O-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder
8. Halogen; oder
9. Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)- Alkoxy, -S(O)_m-(C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan, Hydroxycarbonyl, Carbamoyl, ((C₁-C₄)-Alkoxy)carbonyl und Formyl; oder
10. (C₂-C₅)-Alkenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Rest aus der Reihe Phenyl, Cyan, Hydroxycarbonyl und (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl; oder
11. (C₂-C₅)-Alkinyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Rest aus der Reihe Phenyl und (C₁-C₄)-Alkoxy; oder
12. 5-gliedriges oder 6-gliedriges monocyclisches Heteroaryl mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Ring-Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder
13. -S(O)_m-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist;

R(2) für Wasserstoff, (C₁

-C₆

)-Alkyl oder (C₃

-C₇

)-Cycloalkyl steht, aber nicht für Wasserstoff steht, wenn Z für Sauerstoff steht;
die Reste R(3), die alle unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder (C₁

-C₃

)-Alkyl stehen;
A für einen der Reste

steht, in denen die freie Bindung, über die der Rest an die Aminogruppe in der Formel I gebunden ist, durch das Symbol dargestellt ist;
X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für -(CR(3)₂)_n- steht;
Z für NH oder Sauerstoff steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

Wenn Gruppen, Substituenten oder Variable mehrfach in den Verbindungen der Formel I vorkommen können, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und können jeweils gleich oder verschieden sein.

Der Begriff Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste. Dies gilt auch für davon abgeleitete Substituenten wie zum Beispiel Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder den Rest -S(O)_m-Alkyl. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, 1-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl oder Isohexyl. Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy wie n-Propoxy und Isopropoxy, Butoxy wie n-Butoxy, Isobutoxy und tert-Butoxy, etc. Entsprechendes gilt für substituierte Alkylreste, zum Beispiel Phenyl-alkylreste-, bzw. für zweiwertige Alkylreste (Alkandiylreste), in denen sich die Substituenten bzw. die Bindungen, über die die Reste an die Nachbargruppen gebunden sind, in beliebigen Positionen befinden können. Beispiele für derartige Alkylreste, die an zwei Nachbargruppen gebunden, sind -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, die unter anderem für die Gruppe Y stehen können oder in einer Gruppe -O-(C₁-C₄)-Alkyl, die einen Substituenten trägt, enthalten sein können.

Alkenyl und Alkinyl stehen für geradkettige oder verzweigte, einfach oder mehrfach ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, in denen sich die Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen in beliebigen Positionen befinden können. Bevorzugt enthalten die Reste Alkenyl und Alkinyl eine Doppelbindung bzw. eine Dreifachbindung. Beispiele für Alkenyl und Alkinyl sind Vinyl, Prop-2-enyl (Allyl), Prop-1-enyl, But-2- enyl, But-3-enyl, 3-Methyl-but-2-enyl, Pent-2,4-dienyl, Ethinyl, Prop-2-inyl (Propargyl), Prop-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl. In substituierten Alkenylresten und Alkinylresten können sich die Substituenten in beliebigen Positionen befinden.

Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, die alle auch durch einen oder mehrere, zum Beispiel, einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene (C₁-C₄)-Alkylreste, zum Beispiel Methylreste, substituiert sein können.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise für Chlor oder Fluor.

In substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in beliebigen Positionen befinden. In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2- Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. In disubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position befinden. Wenn ein Phenylrest einen weiteren Phenylrest als Substituenten trägt, so kann auch dieser zweite Phenylrest unsubstituiert sein oder durch die Substituenten substituiert sein, die für den ersten Phenylrest angegeben sind, außer durch einen Phenylrest.

Die Heteroarylreste, die sich von monocyclischen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen aromatischen Ringsystemen ableiten, können auch aufgefaßt werden als von Cyclopentadienyl oder Phenyl durch Ersatz einer oder zweier CH-Gruppen und/oder CH₂-Gruppen durch S, O, N, NH (oder einen Substituenten tragendes N wie zum Beispiel N-CH₃) abgeleitete Reste, wobei das aromatische Ringsystem erhalten bleibt oder ein aromatisches Ringsystem ausgebildet wird. Neben den ein oder zwei Ring-Heteroatomen enthalten sie drei bis fünf Ring-Kohlenstoffatome. Beispiele für Heteroaryl sind insbesondere Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,3- Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl. Ein Heteroarylrest kann über jedes Ring-Kohlenstoffatom gebunden sein. Beispielsweise kann ein Thienylrest als 2-Thienylrest oder 3-Thienylrest vorliegen, ein Furylrest als 2-Furylrest oder 3-Furylrest, ein Pyridylrest als 2- Pyridylrest, 3-Pyridylrest oder 4-Pyridylrest. Ein Rest, der sich vom 1,3-Thiazol oder vom Imidazol ableitet, kann über die 2-Position, die 4-Position oder die 5-Position gebunden sein. Geeignete Stickstofffheterocyclen können auch als N-Oxide oder als Quartärsalze mit einem von einer physiologisch verträglichen Säure abgeleiteten Anion als Gegenion vorliegen, Pyridylreste können also zum Beispiel als Pyridin-N- oxide vorliegen.

Ein Tetrahydrofuranylrest kann über die 2-Position oder die 3-Position, ein Tetrahydropyranylrest über die 2-Position, die 3-Position oder die 4-Position gebunden sein. Bevorzugte Reste sind Tetrahydrofuran-2-yl und Tetrahydropyran-2- yl.

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I. In den Verbindungen der Formel I enthaltene Asymmetriezentren können alle unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Enantiomeren und Diastereomeren, ebenso Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen. Enantiomere zum Beispiel sind also in enantiomerenreiner Form, sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie (oder E/Z-Isomerie) sind die cis-Form, die trans-Form und Gemische dieser Formen in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, oder durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese oder durch stereoselektive Reaktionen erfolgen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I erfolgen oder auf der Stufe eines Zwischenprodukts im Verlaufe der Synthese. Die Erfindung umfaßt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.

Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind insbesondere nicht toxische Salze oder pharmazeutisch verwendbare Salze. Sie können anorganische oder organische Salzkomponenten enthalten. Solche Salze lassen sich beispielsweise aus Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere saure Gruppen enthalten, und nicht toxischen anorganischen oder organischen Basen herstellen. Als Basen kommen zum Beispiel geeignete Alkalimetallverbindungen oder Erdalkalimetallverbindungen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Ammoniak oder organische Aminoverbindungen oder quartäre Ammoniumhydroxide in Betracht. Umsetzungen von Verbindungen der Formel I mit Basen zur Herstellung der Salze werden im allgemeinen gemäß üblichen Vorgehensweisen in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Aufgrund der physiologischen und chemischen Stabilität vorteilhafte Salze sind beim Vorliegen saurer Gruppen in vielen Fällen Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Ammoniumsalze, die am Stickstoff einen oder mehrere organische Reste tragen können. Eine Salzbildung an dem Stickstoffatom der Benzolsulfonamidgruppe führt dabei zu Verbindungen der Formel II,

in der A, R(1), R(2), X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Kation M beispielsweise für ein Alkalimetallion oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallions steht, zum Beispiel für das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumion, oder für das unsubstituierte Ammoniumion oder für ein Ammoniumion mit einem oder mehreren organischen Resten steht. Ein für M stehendes Ammoniumion kann beispielsweise auch das Kation sein, das aus einer Aminosäure, insbesondere einer basischen Aminosäure wie zum Beispiel Lysin oder Arginin, durch Protonierung erhalten wird.

Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, das heißt protonierbare, Gruppen enthalten, können in Form ihrer Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren vorliegen und erfindungsgemäß verwendet werden, zum Beispiel als Salze mit Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure etc. Auch Säureadditionssalze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer organischen oder anorganischen Säure in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel. Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so umfaßt die vorliegende Erfindung neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze oder Betaine (Zwitterionen). Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze der Verbindungen der Formel I, die sich wegen geringer physiologischer Verträglichkeit nicht direkt für eine Verwendung in Arzneimitteln eignen, aber zum Beispiel als Zwischenprodukte für chemische Reaktionen oder für die Herstellung physiologisch verträglicher Salze in Betracht kommen, zum Beispiel durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch.

Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie Derivate der Verbindungen der Formel I wie zum Beispiel Ester und Amide von Säuregruppen, und Prodrugs und aktive Metabolite von Verbindungen der Formel I.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht der Acylrest A für einen Chinolin-3-carbonyl-Rest. Der in den entsprechenden Verbindungen enthaltene Rest A-NH-, der an die Gruppe Y in der Formel I gebunden ist, kann beispielsweise als 3- Chinolincarboxamido-Rest oder Chinolin-3-carbonylamino-Rest bezeichnet werden. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht der Acylrest A für einen 1-Cyclohex-1-en-carbonyl-Rest. Der in den entsprechenden Verbindungen enthaltene Rest A-NH-, der an die Gruppe Y in der Formel I gebunden ist, kann beispielsweise als 1-Cyclohex-1-en-carbonylamino-Rest oder 1-Cyclohex-1-en- carboxamido-Rest (oder auch Cyclohex-1-en-carboxamido-Rest) bezeichnet werden. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht der Acylrest A für einen 3-Methyl-but-2-enoyl-Rest. Der in den entsprechenden Verbindungen enthaltene Rest A-NH-, der an die Gruppe Y in der Formel I gebunden ist, kann beispielsweise als 3-Methyl-but-2-en-amido-Rest oder 3-Methyl-but-2-enoylamino- Rest (oder auch als 3,3-Dimethylacryloylamino-Rest) bezeichnet werden.

In Verbindungen der Formel I, in denen Z für Sauerstoff steht, steht X bevorzugt für Sauerstoff.

Y steht bevorzugt für den Rest -(CR(3)₂)_n-, in dem die Reste R(3) für Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff, stehen. n steht bevorzugt für 2 oder 3, besonders bevorzugt für 2. Eine speziell bevorzugte Gruppe Y ist die Gruppe -CH₂-CH₂-.

Z steht bevorzugt für NH, das heißt, bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Benzolsulfonamidderivate der Formel Ia,

in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze. Eine Untergruppe dieser Verbindungen bilden die Benzolsulfonylthioharnstoffderivate der Formel Ib,

in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze, eine weitere Untergruppe die Benzolsulfonylharnstoffderivate der Formel Ic,

in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze. In den Formeln Ia, Ib und Ic haben die Reste A, R(1), R(2), X und Y die oben angegebenen Bedeutungen. Eine spezielle Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen wird von Verbindungen der Formel I gebildet, in denen X für Sauerstoff steht, Z für NH steht und R(2) für Methyl steht.

Ein für R(1) stehender Rest (C₁-C₄)-Alkyl ist bevorzugt einer der Reste Methyl, Ethyl und Isopropyl.

Ein für R(1) stehender unsubstituierter -O-(C₁-C₄)-Alkyl-Rest ist bevorzugt einer der Reste Methoxy, Ethoxy und Propoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy. Die Alkylgruppe in einem für R(1) stehendem substituierten -O-(C₁-C₄)-Alkyl-Rest ist bevorzugt eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, die in der 2-Position substituiert ist. Ein für R(1) stehender Fluor-substituierter -O-(C₁-C₄)-Alkyl-Rest ist bevorzugt einer der Reste Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy, insbesondere Trifluormethoxy. Ein für R(1) stehender substituierter -O-(C₁-C₄)- Alkylrest, der einen anderen Substituenten als Fluoratome trägt, trägt bevorzugt einen der Substituenten ((C₁-C₄)-Alkyl)-carbonylamino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di((C₁- C₄)-Alkyl)amino, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Phenoxy und Phenyl, besonders bevorzugt einen der Substituenten Morpholin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Phenoxy und Phenyl, ganz besonders einen der Substituenten Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe und die Phenoxygruppe unsubstituiert oder wie angegeben substituiert sein können und bevorzugt unsubstituiert sind. Speziell bevorzugte -O-(C₁-C₄)- Alkylreste, die einen anderen Substituenten als Fluoratome tragen, sind Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy, 2-(Morpholin-1- yl)ethoxy, 2-Phenoxyethoxy, Benzyloxy und 2-Phenylethoxy, ganz speziell bevorzugte Reste Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy und Benzyloxy.

In dem für R(1) stehenden Rest -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-Alkyl-D(1) stehen die Gruppen E(1), E(2) und E(3), die darin enthalten sein können, bevorzugt für Sauerstoff. D(1) steht bevorzugt für Wasserstoff. Wenn D(1) eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, steht D(2) bevorzugt für Wasserstoff. Bevorzugte Bedeutungen des Restes -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-Alkyl-D(1) sind -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)- Alkyl und -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-Alkyl, eine besonders bevorzugte Bedeutung ist -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-Alkyl. Speziell bevorzugte Bedeutungen des Restes -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-Alkyl-D(1) sind 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy und 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy, insbesondere 2-Methoxyethoxy und 2-Ethoxyethoxy.

In einem für R(1) stehenden -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-Alkyl-Rest, in dem die terminale Alkoxygruppe, das heißt die Alkoxygruppe, die nicht direkt an den Benzolring in der Formel I gebunden ist, durch Fluoratome substituiert ist, ist die Fluor-substituierte Alkoxygruppe bevorzugt eine der Gruppen Trifluormethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy. Bevorzugt steht ein für R(1) stehender Fluor-substituierter -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-Alkyl-Rest für -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-CF₃ oder -O-(C₁-C₄)- Alkyl-O-CH₂-CF₃, besonders bevorzugt für 2-(Trifluormethoxy)ethoxy oder 2-(2,2,2- Trifluorethoxy)ethoxy.

Ein für R(1) stehender Rest -O-(C₂-C₄)-Alkenyl ist bevorzugt Allyloxy.

Ein für R(1) stehender Rest -O-Phenyl ist bevorzugt unsubstituiertes oder einfach substituiertes Phenoxy, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder in der 4-Position substituiertes Phenoxy, insbesondere unsubstituiertes Phenoxy, 4-Methylphenoxy, 4- Methoxyphenoxy, 4-Fluorphenoxy oder 4-Trifluormethylphenoxy.

Für R(1) stehendes Halogen ist bevorzugt Brom oder Iod.

Ein für R(1) stehender Phenylrest ist bevorzugt unsubstituiertes oder einfach substituiertes Phenyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder in der 4-Position substituiertes Phenyl, insbesondere unsubstituiertes Phenyl, 4-Methylphenyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl, speziell unsubstituiertes Phenyl.

Ein für R(1) stehender Rest (C₂-C₅)-Alkenyl ist bevorzugt Allyl.

Ein für R(1) stehender Rest (C₂-C₅)-Alkinyl ist bevorzugt Ethinyl.

Ein für R(1) stehender Heteroarylrest enthält bevorzugt ein Ring-Heteroatom und ist besonders bevorzugt ein Pyridylrest, Thienylrest oder Furylrest, insbesondere einer der Reste 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Thienyl und 2-Furyl.

Ein für R(1) stehender Rest -S(O)_m-Phenyl ist bevorzugt unsubstituiertes oder einfach substituiertes -S(O)_m-Phenyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes S(O)_m-Phenyl, speziell der unsubstituierte Rest -S-Phenyl.

m steht bevorzugt für 0 oder 2, besonders bevorzugt für 0.

R(1) steht bevorzugt für

1. Methyl, Ethyl oder Isopropyl; oder
2. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy; oder
3. Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy, 2-(Morpholin-1- yl)ethoxy, 2-Phenoxyethoxy, Benzyloxy oder 2-Phenylethoxy; oder
4. 2-Methoxyethoxy oder 2-Ethoxyethoxy; oder
5. 2-(Trifluormethoxy)ethoxy oder 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)ethoxy; oder
6. Allyloxy; oder
7. Phenoxy, 4-Fluorophenoxy, 4-Methylphenoxy, 4-Methoxyphenoxy oder 4- Trifluormethylphenoxy; oder
8. Brom oder Iod; oder
9. Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4- Trifluormethylphenyl; oder
10. Allyl; oder
11. Ethinyl; oder
12. Furyl, Thienyl oder Pyridyl; oder
13. -S-Phenyl.

Besonders bevorzugt steht R(1) für einen der in der allgemeinen oder in einer bevorzugten Definition von R(1) aufgeführten Reste, die über ein Sauerstoffatom an den die Gruppe R(1) tragenden Benzolring gebunden sind, oder für einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder Heteroarylrest. Ganz besonders bevorzugt steht R(1) für einen der Reste Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, 2- Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-(Trifluormethoxy)ethoxy, 2-(2,2,2- Trifluorethoxy)ethoxy, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy und Benzyloxy.

Wenn Z für NH steht, steht R(2) bevorzugt für Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclohexyl, besonders bevorzugt für (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclohexyl, ganz besonders bevorzugt für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl, speziell bevorzugt für Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Eine spezielle Gruppe von Verbindungen der Formel I, in denen Z für NH steht, wird von Verbindungen gebildet, in denen R(2) für Wasserstoff oder Methyl steht. Wenn Z für Sauerstoff steht, steht R(2) bevorzugt für (C₁-C₄)-Alkyl. Eine speziell bevorzugte Bedeutung von R(2) ist Methyl.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen einer oder mehrere der darin enthaltenen Reste bevorzugte Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Substituentendefinitionen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Auch von allen bevorzugten Verbindungen der Formel I umfaßt die vorliegende Erfindung alle ihre stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

So wird zum Beispiel eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen von solchen Verbindungen der Formel I gebildet, in der Z für NH steht, X für Schwefel steht und R(2) für Methyl steht, und die anderen Reste die oben angegebenen allgemeinen oder bevorzugten Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihren physiologisch verträglichen Salzen.

Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird auch von solchen Verbindungen der Formel I gebildet, in der
Y für -CH₂-CH₂- steht;
R(2) für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclohexyl steht;
und R(1), A, X und Z die oben angegebenen allgemeinen oder bevorzugten Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihren physiologisch verträglichen Salzen. Besonders bevorzugte Untergruppen dieser Verbindungen werden von Verbindungen der Formel I gebildet, in der Z für NH steht und/oder X für Schwefel steht. Eine ganz besonders bevorzugte Untergruppe wird von Verbindungen der Formel I gebildet, in der R(2) für Methyl steht.

Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen wird von solchen Verbindungen der Formel I gebildet, in der
R(1) für Methoxy, Ethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, Trifluormethoxy, 2- (Trifluormethoxy)ethoxy, 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)ethoxy, Tetrahydrofuryl-methoxy, Tetrahydropyranyl-methoxy oder Benzyloxy steht;
R(2) für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht;
Z für NH steht;
und A, X und Y die oben angegebenen allgemeinen oder bevorzugten Bedeutungen haben, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihren physiologisch verträglichen Salzen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die im folgenden erläutert sind und nach denen die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich sind.

Verbindungen der Formel I, in der X für Schwefel steht und Z für NH steht, das heißt Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel Ib,

in der A, R(1), R(2) und Y die oben angeführten Bedeutungen haben, können zum Beispiel hergestellt werden, indem man Benzolsulfonamide der Formel III,

in der A, R(1) und Y die oben angeführten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel mit einer Base und mit einem R(2)- substituierten Isothiocyanat der Formel IV

R(2)-N=C=S IV

umsetzt, in der R(2) die oben angegebenen Bedeutungen hat. Als Basen eignen sich zum Beispiel Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -amide oder -alkoholate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert-butylat, oder quartäre Ammoniumhydroxide. Die Reaktion der Verbindung der Formel III mit der Base kann zunächst in einem separaten Schritt durchgeführt werden und das dabei zunächst entstehende Salz der Formel V,

in der A, R(1) und Y die oben angeführten Bedeutungen haben und das Kation M¹ für ein Alkalimetallion, zum Beispiel für ein Natriumion oder Kaliumion, oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallions, zum Beispiel eines Magnesiumions oder Calciumions, oder für ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Ammoniumion, zum Beispiel ein quartäres Ammoniumion, steht, gewünschtenfalls auch zwischenisoliert werden. Das Salz der Formel V kann aber besonders vorteilhaft auch in situ aus der Verbindung der Formel III erzeugt und direkt mit dem Isothiocyanat der Formel IV umgesetzt werden. Als inerte Lösungsmittel für die Umsetzung eignen sich zum Beispiel Ether wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ethylenglykoldimethylether (DME) oder Diglyme, Ketone wie Aceton oder Butanon, Nitrile wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylole. Weiterhin eignen sich auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander. Die Umsetzung der Verbindung der Formel III bzw. V mit der Verbindung der Formel IV wird im allgemeinen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis ca. 150°C, insbesondere Raumtemperatur bis ca. 100°C, durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, in der X für Sauerstoff steht und Z für NH steht, das heißt Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ic,

in der A, R(1), R(2) und Y die oben angeführten Bedeutungen haben, können zum Beispiel hergestellt werden, indem man analog der vorstehend beschriebenen Synthese der Thioharnstoffderivate der Formel Ib Benzolsulfonamide der Formel III oder deren Salze der Formel V in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel mit einer Base und mit einem R(2)-substituierten Isocyanat der Formel VI

R(2)-N=C=O VI

umsetzt, in der R(2) die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die obigen Erläuterungen zur Umsetzung mit Isothiocyanaten gelten für die Umsetzung mit den Isocyanaten entsprechend.

Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ic lassen sich auch aus den Benzolsulfonamiden der Formel III bzw. ihren Salzen der Formel V durch Umsetzung mit R(2)-substituierten 2,2,2-Trichloracetamiden der Formel VII,

Cl₃C-CO-NH-R(2) VII

in der R(2) die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart einer Base in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel wie zum Beispiel DMSO herstellen.

Benzolsulfonylharnstoffe der Formel Ic lassen sich auch durch eine Umwandlungsreaktion (Entschwefelung) aus den entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen der Formel Ib herstellen. Der Ersatz des Schwefelatoms in der Thioharnstoffgruppe der Verbindungen der Formel Ib durch ein Sauerstoffatom kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder durch Anwendung von Oxidationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure durchgeführt werden.

Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der Formeln Ic und Ib lassen sich auch durch Umsetzung von Aminen der Formel R(2)-NH₂ mit Benzolsulfonylisocyanaten und -isothiocyanaten der Formel VIII

in der A, R(1), X und Y die oben angeführten Bedeutungen haben, herstellen. Die Sulfonylisocyanate der Formel VIII (X = Sauerstoff) lassen sich aus den Benzolsulfonamiden der Formel III nach üblichen Methoden, beispielsweise mit Phosgen, erhalten. Die Herstellung der Sulfonylisothiocyanate der Formel VIII (X = Schwefel) kann durch Umsetzung des Sulfonamids der Formel III mit Alkalimetallhydroxiden und Schwefelkohlenstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie DMF, DMSO oder NMP erfolgen. Das dabei erhaltene Di-Alkalimetallsalz der Sulfonyldithiocarbaminsäure kann in einem inerten Lösungsmittel mit einem leichten Überschuß von Phosgen bzw. von einem Phosgenersatzstoff wie Triphosgen oder mit einem Chlorameisensäureester (2 Äquivalente) oder mit Thionylchlorid umgesetzt werden. Die erhaltene Lösung des Sulfonyliso(thio)cyanats der Formel VIII kann direkt mit dem entsprechenden substituierten Amin der Formel R(2)-NH₂ umgesetzt werden oder, wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in denen R(2) für Wasserstoff steht, mit Ammoniak umgesetzt werden.

Entsprechend lassen sich aus den Benzolsulfonyliso(thio)cyanaten der Formel VIII durch Addition von Alkoholen der Formel R(2)-OH Verbindungen der Formel I herstellen, in der Z für Sauerstoff steht, das heißt die Benzolsulfonylurethanderivate der Formel Ih,

in der A, R(1), R(2), X und Y die oben angeführten Bedeutungen haben, R(2) aber wie erwähnt nicht für Wasserstoff steht. Verbindungen der Formel Ie können zum Beispiel auch hergestellt werden, indem man analog den oben beschriebenen Synthesen Benzolsulfonamide der Formel III oder deren Salze der Formel V in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem hochsiedenden Ether, mit reaktiven Kohlensäurederivaten umsetzt, zum Beispiel mit Chlorameisensäureestern der Formel Cl-CO-OR(2) oder Pyrokohlensäurediestern der Formel (R(2)O-C(=O))₂O. Aus den Verbindungen der Formel Ih, in denen X für Sauerstoff steht, sind durch Einwirkung des entsprechenden Amins der Formel R(2)-NH₂ in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels wiederum Verbindungen der Formel Ic erhältlich.

Die Benzolsulfonamide der Formel III als Ausgangsverbindungen für die erwähnten Syntheseverfahren der Benzolsulfonamidderivate der Formel I können nach oder analog zu bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind, zum Beispiel in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, und Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, sowie in den oben angegebenen Patentdokumenten, und zwar gegebenenfalls unter geeigneter Anpassung der Reaktionsbedingungen, was dem Fachmann geläufig ist. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier aber nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Bei den Synthesen kann es auch angebracht sein, funktionelle Gruppen, die in unerwünschter Weise reagieren würden oder zu Nebenreaktionen Anlaß geben würden, vorübergehend durch Schutzgruppen zu blockieren oder in Form von Precursor-Gruppen einzusetzen, die erst später in die gewünschten Gruppen überführt werden. Derartige Strategien sind dem Fachmann bekannt. Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter umsetzt.

So können beispielsweise p-substituierte Benzolderivate der Formel IX,

in der Y die oben angeführten Bedeutungen hat und R(0) beispielsweise für (C₁-C₄)- Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder für Brom oder Nitro steht, mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel THF zu Verbindungen der Formel X,

in der Y und R(0) die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden.

Aus den Verbindungen der Formel X, in denen R(0) für Nitro steht, lassen sich über eine Reduktion der Nitrogruppe mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel SnCl₂ × 2 H₂O in einem inerten Lösungsmittel wie Ethylacetat, Diazotierung der resultierenden Aminogruppe und anschließende Umsetzung der intermediären Diazoverbindung nach an sich bekannten Verfahren, wie sie zum Beispiel in Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, beschrieben sind, zum Beispiel durch Umsetzung mit Kaliumiodid für die Herstellung der Iodverbindungen, die entsprechenden p-Halogen-substituierten Verbindungen der Formel XI erhalten,

in der Y die oben angegebenen Bedeutungen hat und Hal für Halogen steht.

Die Verbindungen der Formel XI und die Verbindungen der Formel X, in der R(0) für (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Brom steht, die zusammenfassend als Verbindungen der Formel XII bezeichnet werden,

in der Y die oben angegebenen Bedeutungen hat und R(1a) für (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁- C₄)-Alkoxy oder Halogen steht, lassen sich in an sich bekannter Weise in die Benzolsulfonamide der Formel XIII,

in der Y und R(1a) die genannten Bedeutungen haben, überführen. Die Herstellung der Sulfonamide der Formel XIII aus den Verbindungen der Formel XII kann in einem, zwei oder mehreren Schritten erfolgen. Insbesondere sind Verfahren bevorzugt, in denen die Acylamine der Formel XII zunächst durch elektrophile Reagenzien in Anwesenheit oder Abwesenheit von inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen von -20°C bis 120°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, in die 2,5- substituierten Benzolsulfonsäuren oder deren Derivate, wie zum Beispiel die Sulfonsäurehalogenide, überführt werden. Dafür können beispielsweise Sulfonierungen mit Schwefelsäuren oder Oleum, Halogensulfonierungen mit Halogensulfonsäuren wie Chlorsulfonsäure, Reaktionen mit Sulfurylhalogeniden in Gegenwart wasserfreier Metallhalogenide oder Reaktionen mit Thionylhalogeniden in Gegenwart von wasserfreien Metallhalogeniden mit anschließenden, in bekannter Weise durchgeführten Oxidationen zu Sulfonsäurechloriden, durchgeführt werden. Sind Sulfonsäuren die primären Reaktionsprodukte, so können diese entweder direkt oder nach Behandlung mit Aminen, wie zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin, oder mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder anderen geeigneten Basen, in an sich bekannter Weise durch Säurehalogenide wie zum Beispiel Phosphortrihalogenide, Phosphorpentahalogenide, Thionylhalogenide oder Oxalylhalogenide, in Sulfonsäurehalogenide überführt werden. Die Überführung der Sulfonsäurederivate in die Sulfonamide der Formel XIII erfolgt in literaturbekannter Weise. Vorzugsweise werden Sulfonsäurechloride in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Aceton bei Temperaturen von 0°C bis 100°C mit wäßrigem Ammoniak umgesetzt.

Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R(1) für (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁- C₄)-Alkoxy oder Halogen steht, können die Verbindungen der Formel XIII durch Behandlung mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines polaren organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in die Verbindungen der Formel XIV überführt werden,

in der R(1a) für (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder Halogen steht und Y die oben angegebene Bedeutung hat. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R(1) für die anderen oben angeführten Reste steht, kann zunächst die Sulfonamid- Gruppe in geeigneten Verbindungen der Formel XIII temporär durch Überführung in die N-(N,N-Dimethylaminomethylen)-sulfonamid-Gruppe geschützt werden. Zum Beispiel können aus Verbindungen der Formel XIII die Dimethylaminomethylenverbindungen der Formel XV,

in der Y die genannten Bedeutungen hat und R(1b) für (C₁-C₄)-Alkoxy, Brom oder Iod steht, hergestellt werden, indem die Verbindungen der Formel XIII zum Beispiel mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal umgesetzt werden oder in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid mit N,N-Dimethylformamid umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel XV, in der R(1b) für (C₁-C₄)-Alkoxy steht, können dann durch Etherspaltung in die Phenole der Formel XVI

überführt werden, in der Y wie oben definiert ist. Diese Etherspaltung erfolgt zum Beispiel durch Behandlung der Verbindungen der Formel XV, in der R(1b) für Methoxy steht, mit Säuren oder mit Lewissäuren wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid oder deren Etheraten, vorzugsweise mit Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid.

Die erhaltenen Phenole der Formel XVI können in die Verbindungen der Formel XVII

überführt werden, in der Y die oben angeführten Bedeutungen hat und R(1c) für einen der Reste -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-Alkyl-D(1), Fluor-substituiertes -O-(C₁- C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-Alkyl, substituiertes -O-(C₁-C₄)-Alkyl, -O-(C₂-C₄)-Alkenyl, oder -O-Phenyl steht. Diese Umwandlung erfolgt durch eine O-Alkylierung der Phenole der Formel XVI mit entsprechend substituierten Halogenverbindungen wie Iodiden oder Bromiden oder Sulfonsäureestern wie Methansulfonsäureestern, p- Toluolsulfonsäureestern oder Trifluormethansulfonsäureestern. Die Sulfonsäureester sind aus den entsprechend substituierten Alkoholen der Formel R(1c)-H nach Standardverfahren erhältlich, die Methansulfonsäureester zum Beispiel mit Methansulfonsäurechlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Cesiumcarbonat. So werden zum Beispiel mit (2- Bromethyl)-methyl-ether oder Benzylbromid die Verbindungen der Formel I erhalten, in der R(1) für 2-Methoxyethoxy oder Benzyloxy steht. Die O-Alkylierung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels nach an sich bekannten Verfahren.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel XVII, in der R(1c) für -O-Phenyl steht, erfolgt durch eine O-Arylierung der Phenole der Formel XVI mit Phenylboronsäuren, zum Beispiel Phenylboronsäure oder substituierten Phenylboronsäuren wie 4-Methoxyphenylboronsäure, in Gegenwart von Kupferkatalysatoren, zum Beispiel Kupfer(II)acetat, beispielsweise analog den in Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2937 beschriebenen Reaktionen.

Aus den Verbindungen der Formel XV, in der R(1b) für Brom oder Iod steht, können die Verbindungen der Formel XVIII

erhalten werden, in der Y die angegebenen Bedeutungen hat und R(1d) für einen der Reste (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, (C₂-C₅)-Alkenyl, (C₂-C₅)-Alkinyl, Heteroaryl oder -S(O)_m- Phenyl steht. Diese Umwandlung in die Verbindungen der Formel XVIII erfolgt durch Palladium-katalysierte Suzuki-Kopplung mit Arylboronsäuren, zum Beispiel Phenylboronsäure, 4-Methoxyphenylboronsäure oder 4-Methylthiophenylboronsäure, oder Heteroarylboronsäuren, zum Beispiel Thienylboronsäure, oder durch Stille- Kopplung mit Trialkylstannanen, zum Beispiel Tributylstannyl-furan, Trimethylstannyl pyridin oder Ethinyltributyl-stannan. Die Suzuki-Kopplung erfolgt in Gegenwart von Palladium(II)acetat und Triphenylphosphin oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und einer Base wie beispielsweise Cesiumcarbonat oder Kaliumcarbonat; entsprechende Reaktionen sind in der Literatur beschrieben. Die Stille-Kopplung wird analog zu Literaturvorschriften mit Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid als Katalysator durchgeführt. Die Herstellung geeigneter Stannane wird zum Beispiel in Tetrahedron 49 (1993) 3325 beschrieben. Die Herstellung von Verbindungen der Formel XVIII, in der R(1d) für Alkyl steht, erfolgt durch Pd(0)-katalysierte Nikishi- Kumada-Kopplung der Verbindungen der Formel XV, in der R(1b) für Iod steht, mit einem entsprechenden Organozink-Derivat in Gegenwart von 1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Palladium(II)acetat und Kupfer(I)iodid als Katalysatoren in einem inerten Lösungsmittel; entsprechende Kopplungen sind beispielsweise in Synlett 1996, 473 beschrieben.

Verbindungen der Formel XVIII, in der R(1d) für -S-Phenyl steht, können analog zu Literaturvorschriften durch eine Kupfer(I)iodid-katalysierte nucleophile Substitutionsreaktion aus den Verbindungen der Formel XV, in der R(1b) für Iod steht, mit dem Natriumsalz des entsprechenden Thiophenols hergestellt werden. Die so eingeführte Thioethergruppe kann, wie auch eine Thioethergruppe in einer anderen Position des Moleküls der Formel I, nach Standardverfahren, zum Beispiel mit einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure, zur Sulfoxidgruppe oder zur Sulfongruppe oxidiert werden.

Die anschließende Abspaltung der als Sulfonamid-Schutzgruppe bzw. Amino- Schutzgruppe fungierenden Dimethylaminomethylengruppe bzw. der Trifluoracetylgruppe aus den Verbindungen der Formeln XVII und XVIII führt dann zu den entsprechenden Verbindungen mit H₂N-Y-Gruppe und H₂N-SO₂-Gruppe, die zusammen mit den Verbindungen der Formel XIV durch die Formel XIX wiedergegeben werden,

in der Y und R(1) die oben für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Diese Abspaltung der Schutzgruppen kann sowohl unter basischen wie unter sauren Bedingungen durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt sie durch Behandlung der Verbindungen der Formeln XVII und XVIII in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkohol, mit Säuren wie zum Beispiel Salzsäure.

Die Benzolsulfonamide der Formel XIX werden dann mit Carbonsäurederivaten der Formel A-COOH, in der A-CO- die oben angegebenen Bedeutungen hat, zu den Acylaminoalkyl-substituierten Benzolsulfonamiden der Formel III acyliert. Die Carbonsäuren der Formel A-COOH sind kommerziell erhältlich oder können nach Literaturvorschriften hergestellt werden. Die Acylierung erfolgt im allgemeinen, indem die Carbonsäuresäure zunächst in ein reaktives Derivat überführt wird, zum Beispiel durch Reaktion mit N,N'-Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel THF, Dioxan oder DMF, und anschließende Umsetzung mit dem betreffenden Amin der Formel XIX, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin. Als reaktive Derivate der Carbonsäuresäuren können zum Beispiel auch die Säurehalogenide oder die Säureanhydride verwendet werden. Die Umsetzungen erfolgen dabei bevorzugt bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur. Die Acylierung der Amine der Formel XIX mit den Carbonsäuren kann zum Beispiel auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie zum Beispiel N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, O-((Cyan-(ethoxycarbonyl)-methylen)amino)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TOTU) oder 1-Benzotriazolyloxy tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) erfolgen.

Die beschriebenen Schritte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können auch in anderer Reihenfolge ausgeführt werden. Je nach den in den einzelnen Schritten einzuführenden Substituenten kann die eine oder andere Variante vorteilhafter sein. So kann die Herstellung der Verbindungen der Formel III, in der R(1) für einen der Reste (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, (C₂-C₅)-Alkenyl, (C₂-C₅)-Alkinyl, Heteroaryl oder -S(O)_m-Phenyl, auch derart erfolgen, daß zunächst eine Verbindung der Formel XIV, in der R(1a) für Iod oder Brom steht, durch die oben beschriebene Kopplung mit einem Carbonsäurederivat und temporären Schutz der Sulfonamid- Gruppe in eine Verbindung der Formel XX überführt wird,

in der A und Y wie für die Formel I definiert sind und Hal¹ für Iod oder Brom steht. Aus der Verbindung der Formel XX lassen sich dann durch die oben beschriebenen Suzuki-, Stille- oder Nikishi-Kumada-Kopplungen mit den entsprechenden oben aufgeführten Kopplungspartnern die Verbindungen der Formel XXI erhalten,

in der A, R(1d) und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel XXI können dann durch Abspaltung der Sulfonamid-Schutzgruppe nach dem oben beschriebenen Verfahren in die Verbindungen der Formel III umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel I hemmen ATP-sensitive Kaliumkanäle und beeinflussen das Aktionspotential von Zellen, insbesondere von Herzmuskelzellen. Sie haben insbesondere eine normalisierende Wirkung auf ein gestörtes Aktionspotential, wie es beispielsweise bei Ischämien vorliegt, und eignen sich zum Beispiel zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen des cardiovaskulären Systems, insbesondere von Arrhythmien und deren Folgen, zum Beispiel des Kammerflimmerns oder des plötzlichen Herztodes. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I läßt sich beispielsweise in dem unten beschriebenen Modell nachweisen, in dem die Aktionspotentialdauer am Papillarmuskel des Meerschweinchens bestimmt wird.

Neben ihrer Wirkung auf ATP-sensitive Kaliumkanäle an der Herzmuskelzelle haben die Verbindungen der Formel I auch eine Wirkung auf das periphere und/oder das zentrale autonome Nervensystem: Insbesondere beeinflussen sie ATP-sensitive Kaliumkanäle des vagalen Nervensystems und haben eine stimulierende Wirkung auf das vagale Nervensystem, insbesondere eine stimulierende Wirkung auf das vagale Nervensystem des Herzens durch Hemmung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen am Herznerv.

Zwischen dem vagalen (oder parasympathischen) Nervensystem (= dämpfendes Nervensystem) und dem sympathischen Nervensystem (= stimulierendes Nervensystem) besteht im Idealfall ein der jeweiligen Situation angepaßtes optimales Zusammenspiel. Im Krankheitsfalle kann dieses Zusammenspiel aber gestört sein und eine Dysfunktion des autononem Nervensystems vorliegen, das heißt ein Ungleichgewicht zwischen der Aktivität des vagalen Nervensystems und der Aktivität des sympathischen Nervensystems bestehen. Unter sympathovagalem Ungleichgewicht versteht man im allgemeinen eine Überfunktion, des sympathischen (= stimulierenden) Nervensystems und/oder eine Unterfunktion des vagalen (= dämpfenden) Nervensystems, wobei sich die beiden Teile des Nervensystems wechselseitig beeinflussen können. Insbesondere ist bekannt, daß eine Unterfunktion des vagalen Systems eine Überfunktion des sympathischen Systems zur Folge haben kann. Zur Vermeidung von Schädigungen von Zellen oder Organen des Körpers durch überschießende biologische oder biochemische Prozesse, die durch eine zu hohe Aktivität des sympathischen Nervensystems stimuliert werden, wird daher in solchen Fällen versucht, ein sympathovagales Ungleichgewicht auszugleichen, zum Beispiel durch die Behebung einer vagalen Dysfunktion oder Unterfunktion die normale vagale Aktivität wiederherzustellen.

Beispiele von Krankheiten, bei denen eine Beseitigung eines schädlichen sympathovagalen Ungleichgewichts durch Behandlung einer vagalen Dysfunktion in Betracht kommt, sind organischen Herzkrankheiten, zum Beispiel die koronare Herzkrankheit, die Herzinsuffizienz und Kardiomyopathien. Gesundheitliche Schäden, die sich aus einem Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems ergeben, wenn die Dysfunktion das Herz betrifft, sind zum Beispiel die Schwächung der Herzkraft sowie tödliche Herzrhythmusstörungen. Die Bedeutung des autonomen Nervensystems für den plötzlichen Herztod bei Herzkrankheiten wurde zum Beispiel von P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 2 (1998) 38) oder T. Kinugawa et al. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 37 (1995) R310) beschrieben. Experimentelle Untersuchungen mit elektrischer Stimulation des Herz-Vagus oder stimulierenden Analoga des vagalen Transmitters Acetylcholin, zum Beispiel Carbachol, belegen die schützende Wirkung einer vagalen Aktivierung gegen tödliche Herzrhythmusstörungen (siehe zum Beispiel E. Vanoli et al., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 68 (1991)1471).

Ein sympathovagales Ungleichgewicht kann aber beispielsweise auch als Folge einer Stoffwechselstörung, etwa des Diabetes mellitus, auftreten (siehe zum Beispiel A. J. Burger et al., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 80 (1997) 1198).

Eine Unterfunktion des vagalen Systems kann auch temporär auftreten, etwa bei Sauerstoffmangel, beispielsweise Sauerstoffmangel des Herzens, der zu einer Minderausschüttung von vagalen Neurotransmittern, etwa des Acetylcholins, führt.

Aufgrund der überraschenden Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, eine Unterfunktion des vagalen Systems zu beheben bzw. die normale vagale Aktivität wiederherzustellen, bieten diese Verbindungen eine effiziente Möglichkeit, Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere am Herzen, und deren Folgen wie zum Beispiel die erwähnten Krankheitszustände zu vermindern, zu beseitigen oder zu verhindern. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I bei der Behebung von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere einer vagalen Dysfunktion des Herzens, läßt sich beispielsweise in dem unten beschriebenen Modell des Chloroform-induzierten Kammerflimmerns in der Maus nachweisen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Säugetiere, an denen die Verbindungen der Formel I angewandt oder geprüft werden können, sind zum Beispiel Affen, Hunde, Mäuse, Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen, Katzen und größere Nutztiere wie zum Beispiel Rinder und Schweine. Gegenstand der Erfindung sind daher auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs zur Verwendung als Arzneimittel, und pharmazeutische Präparate (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes und/oder eines Prodrugs davon als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, das heißt einen oder mehrere pharmazeutisch einwandfreie Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe, enthalten. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und Prodrugs zur Behandlung, einschließlich der Therapie oder der Prophylaxe, der oben und im folgenden genannten Krankheitsbilder, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung, einschließlich der Therapie oder der Prophylaxe, der oben und im folgenden genannten Krankheitsbilder, und Methoden zur Behandlung, einschließlich der Therapie oder der Prophylaxe, der oben und im folgenden genannten Krankheitsbilder, die dadurch gekennzeichnet sind, daß eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salze und Prodrugs davon verabreicht wird.

Die pharmazeutischen Präparate können für eine enterale oder eine parenterale Anwendung bestimmt sein und enthalten normalerweise 0.5 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Menge an Wirkstoff der Formel I und/oder dessen physiologisch verträglichen Salzen in den pharmazeutische Präparaten beträgt im allgemeinen ungefähr 0.2 bis ungefähr 1000 mg, bevorzugt ungefähr 0.2 bis ungefähr 500 mg, besonders bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 300 mg pro Dosierungseinheit. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimitteln, zum Beispiel Herz-Kreislaufaktiven Arzneimitteln wie etwa Calcium- Antagonisten, ACE-Hemmern oder β-Blockern, vermischt und in eine geeignete Dosierungsform und Darreichungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.

Als Trägerstoffe kommen organische und anorganische Substanzen in Frage, die sich zum Beispiel für eine enterale (zum Beispiel eine orale oder rektale) Applikation oder für eine parenterale Applikation (zum Beispiel eine intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder eine Infusion) oder für topische oder perkutane Anwendungen eignen und mit den Verbindungen der Formel I nicht in unerwünschter Weise reagieren. Als Beispiele seien genannt Wasser, pflanzliche Öle, Wachse, Alkohole wie Ethanol, Propandiol oder Benzylalkohole, Glycerin, Polyole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Stearinsäure und deren Salze wie Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Vaseline, oder Mischungen von Trägerstoffen, zum Beispiel Mischungen von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln wie Mischungen von Wasser mit Alkoholen. Zur oralen und rektalen Anwendung dienen insbesondere Arzneiformen wie Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulate, Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien, Lösungen, vorzugsweise ölige, alkoholische oder wäßrige Lösungen, Sirupe, Säfte oder Tropfen, ferner Suspensionen oder Emulsionen. Für die topische Anwendung dienen insbesondere Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Lösungen oder Puder. Als Lösungsmittel für Lösungen können zum Beispiel Wasser oder Alkohole wie Ethanol, Isopropanol oder 1,2-Propandiol oder deren Gemische untereinander oder mit Wasser dienen. Als weitere Arzneiformen kommen zum Beispiel auch Implantate in Betracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Insbesondere für die topische Anwendung kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht. Als Beispiele für Hilfsstoffe (oder Zusatzstoffe), die in den pharmazeutischen Präparaten enthalten sein können, seien Gleit-, Konservierungs-, Dickungs-, Stabilisierungs-, Spreng-, Netzmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Emulgatoren, Salze (zum Beispiel zur Beeinflussung des osmotischen Druckes), Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und Aromastoffe genannt. Die pharmazeutischen Präparate können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten und/oder zum Beispiel ein oder mehrere Vitamine.

Aufgrund ihrer Fähigkeit, ATP-sensitive Kaliumkanäle insbesondere am Herzen zu hemmen und/oder eine unzureichende Funktion des vagalen Nervensystems und dadurch eine vagale Dysfunktion oder eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems, insbesondere am Herzen, zu vermindern oder zu beseitigen, sind die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und Prodrugs wertvolle Arzneimittelwirkstoffe, die sich nicht nur als Antiarrhythmika und zur Bekämpfung und Verhinderung der Folgen von Arrhythmien, sondern auch zur Behandlung und Prophylaxe bei anderen Herzkrankheiten oder Störungen des cardiovaskulären Systems eignen. Als Beispiele für solche Krankheiten seien genannt die Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien, Herzhypertrophie, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Ischämien, vagale Dysfunktion des Herzens oder zum Beispiel vagale Dysfunktion des Herzens bei Diabetes mellitus. Die Verbindungen der Formel I können generell eingesetzt werden bei der Behandlung von Krankheiten, die mit einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems oder einer Unterfunktion oder Dysfunktion des vagalen Nervensystems, insbesondere am Herz, verbunden sind oder durch eine solche verursacht werden oder bei deren Behandlung eine Erhöhung oder Normalisierung der Aktivität des vagalen Nervensystems angestrebt wird. Eingesetzt werden können die Verbindungen der Formel I auch generell bei Krankheiten die durch Sauerstoffmangelzustände gekennzeichnet sind, bei cerebralen Gefäßerkrankungen, und bei Dysfunktionen des autonomen Nervensystems, insbesondere einer vagalen Dysfunktion am Herzen, die als Folge einer Stoffwechselstörung wie zum Beispiel des Diabetes mellitus auftreten.

Vor allem finden die Verbindungen der Formel I Verwendung als Antiarrhythmika zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen unterschiedlichster Genese und speziell zur Verhinderung des arrhythmisch bedingten plötzlichen Herztodes. Beispiele arrhythmischer Störungen des Herzens sind supraventrikuläre Rhythmusstörungen wie etwa Vorhof-Tachycardien, Vorhof-Flattern oder paroxysomale supraventrikuläre Rhythmusstörungen, oder ventrikuläre Rhythmusstörungen wie ventrikuläre Extrasystolen, insbesondere aber lebensbedrohende ventrikuläre Tachycardien oder das besonders gefährliche tödliche Kammerflimmern. Sie eignen sich insbesondere für solche Fälle, wo Arrhythmien Folge einer Verengung eines Koronargefäßes sind, wie sie beispielsweise bei Angina pectoris oder während des akuten Herzinfakts oder als chronische Folge eines Herzinfakts auftreten. Sie sind daher insbesondere bei Postinfarktpatienten zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes geeignet. Weitere Krankheitsbilder, bei denen derartige Rhythmusstörungen und/oder der plötzliche, arrhythmisch bedingte Herztod eine Rolle spielen, sind beispielsweise die Herzinsuffizienz oder die Herzhypertrophie als Folge eines chronisch erhöhten Blutdrucks.

Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I in der Lage, eine verminderte Kontraktilität des Herzens und eine geschwächte Herzkraft positiv zu beeinflussen. Hierbei kann es sich um ein krankheitsbedingtes Nachlassen der Herzkontraktilität handeln, wie beispielsweise bei Herzinsuffizienz, aber auch um akute Fälle wie Herzversagen bei Schockeinwirkung. Generell sind die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze geeignet, die Herzfunktion zu verbessern. Speziell kann auch unter dem Einfluß der Verbindungen der Formel I bei einer Herztransplantation das Herz nach erfolgter Operation seine Leistungsfähigkeit rascher und zuverlässiger wieder aufnehmen. Gleiches gilt für Operationen am Herzen, die eine vorübergehende Stillegung der Herzaktivität durch cardioplegische Lösungen erforderlich machen.

Dadurch, daß die Verbindungen der Formel I neben ihrer direkten Herzwirkung, das heißt der Wirkung auf das Aktionspotential der Herzmuskelzellen, auch eine indirekte Wirkung auf das Nervensystem des Herzen oder die auf das Herz einwirkenden Teile des Nervensystems haben, können sie die bei dem jeweiligen vorliegenden Krankheitszustand vom Nervensystem ausgehenden oder durch das Nervensystem vermittelten unerwünschten Folgen auf das Herz vermindern oder verhindern. Dadurch können weitere gesundheitliche Schäden wie eine Schwächung der Herzkraft oder teilweise tödliche Herzrhythmusstörungen wie das Kammerflimmern verringert oder vermieden werden. Die Verbindungen der Formel I führen durch die Beseitigung oder Verringerung der Dysfunktion des autonomen Nervensystems dazu, daß sich die geschwächte Herzkraft wieder normalisiert und die Herzrhythmusstörungen, die zum plötzlichen Herztod führen können, nicht mehr entstehen können. Durch Auswahl von Verbindungen der Formel I mit einem geeigneten Wirkprofil hinsichtlich der direkten Herzwirkung (= direkte Wirkung auf das Aktionspotential der Herzmuskelzellen und aufgrund dessen direkte Wirkung auf die Kontraktionskraft und direkte antiarrhythmische Wirkung) einerseits und der Wirkung auf die Herznerven andererseits ist es mit Hilfe der Verbindungen der Formel I besonders effizient möglich, Herzkrankheiten günstig zu beeinflussen. Je nach dem vorliegenden Krankheitsbild kann es dabei auch vorteilhaft sein, Verbindungen der Formel I einzusetzen, die nur eine relativ geringe direkte Herzwirkung haben und dadurch zum Beispiel nur eine relativ geringe direkte Wirkung auf die Kontraktionskraft des Herzens oder die Entstehung von Arrhythmien haben, aber über die Beeinflussung des autonomen Nervensystems die Herzkraft oder den Herzrhythmus verbessern oder normalisieren können.

Die Dosierung der Verbindungen der Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Salze hängt wie üblich von den Umständen des jeweiligen Einzelfalles ab und wird vom Fachmann nach den üblichen Regeln und Vorgehensweisen angepaßt. Sie hängt zum Beispiel ab von der verabreichten Verbindung der Formel I, ihrer Wirkstärke und Wirkdauer, von der Art und Schwere des individuellen Krankheitsbildes, vom Geschlecht, Alter, Gewicht und der individuellen Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres, davon, ob akut oder prophylaktisch behandelt wird oder davon, ob neben Verbindungen der Formel I weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Normalerweise kommt man bei Verabreichung an einen ca. 75 kg schweren Erwachsenen mit einer Dosis aus, die etwa 0.1 mg bis etwa 100 mg pro kg und Tag, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 10 mg pro kg und Tag beträgt (jeweils in mg pro kg Körpergewicht). Die Tagesdosis kann in Form einer oralen oder parenteralen Einzeldosis verabreicht werden oder in mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier, Einzeldosen aufgeteilt werden. Die Verabreichung kann auch kontinuierlich erfolgen. Insbesondere wenn akute Fälle von Herzrhythmusstörungen behandelt werden, beispielweise auf einer Intensivstation, kann die parenterale Verabreichung, zum Beispiel durch Injektion oder durch intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein. Ein bevorzugter Dosisbereich in kritischen Situationen beträgt dann etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Gegebenenfalls kann es je nach individuellem Verhalten erforderlich werden, von den angegebenen Dosierungen nach oben oder nach unten abzuweichen.

Außer als Arzneimittelwirkstoff in der Humanmedizin und Veterinärmedizin können die Verbindungen der Formel I zum Beispiel auch als Hilfsmittel für biochemische Untersuchungen oder als wissenschaftliches Tool eingesetzt werden, wenn eine entsprechende Beeinflussung von Ionenkanälen beabsichtigt ist, oder zur Isolierung oder Charakterisierung von Kaliumkanälen. Weiterhin können sie für diagnostische Zwecke, zum Beispiel in in-vitro-Diagnosen von Zellproben oder Gewebsproben, Verwendung finden. Ferner können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelstoffe verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, ohne auf diese beschränkt zu sein.

Abkürzungen

DCI: Desorption Chemical Ionisation
DCM: Dichlormethan
DMF: Dimethylformamid
EE: Ethylacetat
ESI: Electron Spray Ionisation
FAB: Fast Atom Bombardment
Fp: Schmelzpunkt
h: Stunde(n)
Min.: Minute(n)
MS: Massenspektrum
RT: Raumtemperatur
THF: Tetrahydrofuran

Beispiel 1

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

a) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-methoxyphenyl)-ethyl)-acetamid

Zu einer auf 5°C gekühlte Lösung von 22.3 ml (0.15 mol) 2-(4-Methoxyphenyl)- ethylamin und 24.7 ml (0.23 mol) Pyridin in 125 ml absolutem THF wurden 32.2 ml (0.23 mol) Trifluoressigsäureanhydrid getropft und die resultierende Lösung 3 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 750 ml Eis gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es resultierten 36.3 g der Titelverbindung als beiger Feststoff.
Fp: 74-77°C
R_f (SiO₂, EE/Toluol 1 : 4) = 0.62
MS (ESI): m/z = 248 [M+H]⁺

b) 2-Methoxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid

Zu 200 ml Chlorsulfonsäure wurden portionsweise 36.3 g (0.15 mol) der Verbindung des Beispiels 1a) gegeben und die resultierende Mischung 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf ca. 1.5 l Eis getropft und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wurde in 100 ml Aceton gelöst, die Lösung unter Eiskühlung mit 250 ml konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und 45 Min. gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf ca. 800 ml Eis gegossen. Absaugen des ausgefallenen Niederschlags und Trocknen im Hochvakuum lieferte 30.4 g der Titelverbindung als hellgelben Feststoff.
Fp: 160-161°C
R_f (SiO₂, EE/Heptan 4 : 1) = 0.51
MS (DCI): m/z = 327 [M+H]⁺

c) 5-(2-Aminoethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid

Eine Lösung aus 30.3 g (93.0 mmol) der Verbindung des Beispiels 1b) in 130 ml 2 N Salzsäure wurde 12 h zum Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, in 70 ml Wasser gelöst und der pH der resultierenden Lösung duch Zugabe von 2 N Natronlauge auf ca. 10 eingestellt. Es wurde kurz auf 100°C erwärmt. Anschließend wurde die Lösung im Eisbad gekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Trocknung des Niederschlags im Hochvakuum lieferte 13.7 g der Titelverbindung als beigen Feststoff.
Fp: 180-181°C
R_f (SiO₂, EE/Heptan 4 : 1) = 0.02
MS (ESI): m/z = 231 [M+H]⁺

d) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid

In einer Argon-Atmosphäre wurde eine Lösung von 500 mg (2.89 mmol) 3- Chinolincarbonsäure in 20 ml absolutem THF mit 515 mg (3.18 mmol) N,N'-Carbonyl diimidazol versetzt und 3.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die resultierende Lösung nacheinander mit 1.4 ml Triethylamin und 770 mg (2.89 mmol) der Verbindung des Beispiels 1c) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf 20 ml 1 N Salzsäure gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es resultierten 508 mg der Titelverbindung als amorpher beiger Feststoff.
R_f (SiO₂, EE) = 0.34
MS (ESI): m/z = 386 [M+H]⁺

e) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

Eine Lösung von 501 mg (1.30 mmol) der Verbindung des Beispiels 1d) und 178 mg (1.58 mmol) Kalium-tert-butylat in 9 ml absolutem DMF wurde 20 Min. bei 80°C gerührt. Es wurden 1.61 ml einer 1-molaren Lösung von Methylisothiocyanat in absolutem DMF hinzugefügt und die resultierende Lösung 1 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 50 ml 1 N Salzsäure gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mehrfach mit Wasser gewaschen. Trocknung des Niederschlags im Hochvakuum lieferte 188 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Fp: 85°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.50
MS (ESI): m/z = 459 [M+H]⁺

Beispiel 2

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-thioharnstoff

a) N-Dimethylaminomethylen-2-methoxy-5-(2-(2-2,2-trifluoracetamido)-ethyl)- benzolsulfonamid

30.2 g (92.6 mmol) der Verbindung des Beispiels 1b) wurden in 70 ml absolutem DMF gelöst, 14.0 ml (105.4 mmol) Dimethylformamiddimethylacetal hinzugefügt und die resultierende Lösung 3 h bei RT gerührt. Es wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml 5%iger Natriumhydrogensulfat-Lösung verrührt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde mehrfach mit Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es resultierten 29.6 g der Titelverbindung als weißer Feststoff.
Fp: 143-144°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.25
MS (DCI): m/z = 382 [M+H]⁺

b) N-Dimethylaminomethylen-2-hydroxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)- benzolsulfonamid

Zu einer Lösung von 29.5 g (77.2 mmol) der Verbindung des Beispiels 2a) in 450 ml DCM wurden in einem Zeitraum von 40 Min. bei RT 100 ml einer 1-molaren Lösung von Bortribromid in DCM hinzugetropft. Nach 5 h Rühren bei RT wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Methanol und anschließend mit ca. 2 l Diisopropylether versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 32.7 g des Hydrobromidsalzes der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 160-161°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.52
MS (DCI): m/z = 368 [M+H]⁺

c) N-Dimethylaminomethylen-2-(2-methoxy-ethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)- ethyl)-benzolsulfonamid

Eine Lösung von 9.1 g (20.3 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) und 7.1 g (50.8 mml) Kaliumcarbonat in 50 ml absolutem DMF wurden mit 6.7 ml (71.7 mmol) (2- Bromethyl)-methyl-ether versetzt und 3 h bei 70°C gerührt. Nach Hinzufügen weiterer 6.7 ml (2-Bromethyl)-methyl-ether und 2 h Rühren bei 70°C wurde die Reaktionslösung mit ca. 300 ml EE versetzt. Es wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das verbliebene leicht gelbe Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit EE gereinigt. Einengen der produkthaltigen Fraktionen und Trocknen im Hochvakuum lieferte 7.25 g der Titelverbindung als hellgelben Feststoff.
Fp: 134-136°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.35
MS (DCI): m/z = 426 [M+H]⁺

d) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzolsulfonamid

Eine Lösung von 7.24 g (17.0 mmol) der Verbindung des Beispiels 2c) in 100 ml Methanol und 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure wurde 8 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden der Reaktionslösung ca. 40 ml Ethanol zugefügt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Waschen des Niederschlages mit kaltem Ethanol und Trocknen im Hochvakuum lieferte 4.0 g des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Fp: 230-233°C
MS (DCI): m/z = 275 [M+H]⁺

e) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.80 mmol) der Verbindung des Beispiels 2d) und 167 mg (0.97 mmol) 3-Chinolincarbonsäure 133 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 170°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.19
MS (ESI): m/z = 430 [M+H]⁺

f) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 88 mg (0.20 mmol) der Verbindung des Beispiels 2e) und 224 µl (0.22 mmol) einer 1-molaren Lösung von Methylisothiocyanat in absolutem DMF nach Trocknung im Hochvakuum 61 mg der Titelverbindung als blaßgelber amorpher Feststoff erhalten.
R_f (SiO₂, EE) = 0.33
MS (ESI): m/z = 503 [M+H]⁺

Beispiel 3

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxyethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-harnstoff

50 mg (0.10 mmol) der Verbindung des Beispiels 2f) wurden in 1 ml 1 N Natronlauge gelöst. Es wurden 450 µl einer 35%igen wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung hinzugefügt und die resultierende Lösung 30 Min. auf dem Wasserbad erhitzt. Anschließend wurde der pH der Lösung durch Zugabe von 2 N Salzsäure auf 2 eingestellt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und schließlich im Hochvakuum getrocknet. Es resultierten 20 mg der Titelverbindung als blaßgelber amorpher Feststoff.
R_f (SiO₂, EE) = 0.08
MS (ESI): m/z = 487 [M+H]⁺

Beispiel 4

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)- phenylsulfonyl]-3-methyl-thioharnstoff

a) 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-ethanol

Eine Mischung von 36 ml (0.50 mol) 2,2,2-Trifluorethanol, 66 g (0.75 mol) Ethylen carbonat und 70 ml (0.50 mol) Triethylamin wurde 16 h am Rückfluß erhitzt. Destillation des Reaktionsgemisches über eine Vigreux-Kolonne bei Normaldruck lieferte die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 132°C
MS (ESI): m/z = 145 [M+H]⁺

b) N-Dimethylaminomethylen-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)-5-(2-(2,2,2- trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid

Zu einer auf 0°C gekühlte Lösung von 8.0 g (55.5 mmol) der Verbindung des Beispiels 4a) und 7.8 ml (55.5 mmol) Triethylamin in 50 ml absolutem THF wurden langsam 16.5 ml (55.5 mmol) Methansulfonsäurechlorid getropft. Nach 15 Min. Rühren bei RT wurde das ausgefallene Triethylammoniumchlorid abgesaugt und das Filtrat in Vakuum zur Trockene eingeengt. 6.7 g (30 mmol) des erhaltenen Methansulfonsäure-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethylesters wurden zu 5.7 g (15.5 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) und 10 g Kaliumcarbonat in 150 ml absolutem DMF hinzugefügt und die resultierende Mischung 3 h bei 110°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 1 l Eiswasser gegossen. Es wurde mehrfach mit EE extrahiert und die vereinigten EE-Extrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Trocknung im Hochvakuum lieferte 6.8 g der Titelverbindung.
R_f (SiO₂, EE) = 0.32
MS (ESI): m/z = 494 [M+H]⁺

c) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 2d) beschriebenen Verfahren wurden aus 2.5 g (5.1 mmol) der Verbindung des Beispiels 4b) mit Salzsäure 1.3 g der Titelverbindung erhalten.
R_f (SiO₂, EE) = 0.06
MS (ESI): m/z = 343 [M+H]⁺

d) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)- benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (2.64 mmol) der Verbindung des Beispiels 4c) und 550 mg (3.17 mmol) 3-Chinolincarbonsäure 1.18 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 206-210°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.46
MS (ESI): m/z = 498 [M+H]⁺

e) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)- phenylsulfonyl]-3-methyl-thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.24 mmol) der Verbindung des Beispiels 4d) und 295 µl (0.26 mmol) einer 1-molaren Lösung von Methylisothiocyanat in absolutem DMF nach Trocknung im Hochvakuum 85 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 115-120°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.52
MS (ESI): m/z = 571 [M+H]⁺

Beispiel 5

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)- phenylsulfonyl]-3-methyl-thioharnstoff-Natriumsalz

11 mg (0.28 mmol) Natriumhydroxid wurden in 5 ml absolutem Ethanol gelöst. Anschließend wurden 150 mg (0.26 mmol) der Verbindung des Beispiels 4e) hinzugefügt und die resultierende Lösung 5 h bei RT gerührt. Der aus Lösung auskristallisierende Niederschlag wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es resultierten 135 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff.
Fp: 125°C
MS (FAB): m/z = 571 [M-Na+H]⁺, 593 [M+H]⁺

Beispiel 6

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-ethoxy)- phenylsulfonyl]-3-methylharnstoff

Nach dem in Beispiel 3) beschriebenen Verfahren wurden aus 40 mg (0.07 mmol) der Verbindung des Beispiels 4e) mit Wasserstoffperoxid 24 mg der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff erhalten.
Fp: 128°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.47
MS (ESI): m/z = 555 [M+H]⁺

Beispiel 7

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-ethoxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

a) N-Dimethylaminomethylen-2-ethoxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)- benzolsulfonamid

Eine Mischung von 2.0 g (5.44 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) und 1.88 g (13.61 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml absolutem DMF wurden mit 1.42 ml (19.05 mmol) Ethylbromid versetzt und 2 h bei 70°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit ca. 10 ml EE versetzt. Es wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit wenig EE verrieben und der verbliebene Niederschlag abgesaugt. Trocknung im Hochvakuum lieferte 915 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Fp: 148-150°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.57
MS (FAB): m/z = 396 [M+H]⁺

b) 5-(2-Aminoethyl)-2-ethoxy-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren wurden aus 910 mg (2.31 mmol) der Verbindung des Beispiels 7a) mit Salzsäure 490 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 241-243°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.03
MS (ESI): m/z = 281 [M+H]⁺

c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-ethoxy-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 485 mg (1.73 mmol) der Verbindung des Beispiels 7b) 500 mg der Titelverbindung als amorpher weißer Feststoff erhalten.
Fp: 222-231°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.45
MS (ESI): m/z = 400 [M+H]⁺

d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-ethoxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 495 mg (1.24 mmol) der Verbindung des Beispiels 7c) mit Methylisothiocyanat 222 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 189-193°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.42
MS (ESI): m/z = 473 [M+H]⁺

Beispiel 8

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-propyloxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

a) N-Dimethylaminomethylen-2-propyloxy-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)- benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 7a) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.3 g (3.54 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) mit n-Propylbromid nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit EE/n-Heptan (8 : 1) 771 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 142°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.58
MS (ESI): m/z = 410 [M+H]⁺

b) 5-(2-Aminoethyl)-2-propyloxy-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren wurden aus 768 mg (1.87 mmol) der Verbindung des Beispiels 8a) mit Salzsäure 418 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 224-230°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.03
MS (DCI): m/z = 295 [M+H]⁺

c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-propyloxy-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 414 mg (1.40 mmol) der Verbindung des Beispiels 8b) mit 3-Chinolincarbonsäure 302 mg der Titelverbindung als amorpher weißer Feststoff erhalten.
R_f (SiO₂, EE) = 0.24
MS (ESI): m/z = 414 [M+H]⁺

d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-propyloxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 296 mg (0.72 mmol) der Verbindung des Beispiels 8c) mit Methylisothiocyanat 321 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 108-110°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.47
MS (ESI): m/z = 487 [M+H]⁺

Beispiel 9

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-propyloxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- harnstoff

Nach dem in Beispiel 3) beschriebenen Verfahren wurden aus 70 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus 8d) mit Wasserstoffperoxid 37 mg der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff erhalten.
Fp: 120°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.38
MS (FAB): m/z = 471 [M+H]⁺

Beispiel 10

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-ethoxy-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

a) N-Dimethylaminomethylen-(2-(2-ethoxy-ethoxy)-5 29944 00070 552 001000280000000200012000285912983300040 0002010054481 00004 29825-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)- ethyl)-benzolsulfonamid

Eine Mischung von 2.0 g (5.44 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) und 1.88 g (6.80 mml) Kaliumcarbonat in 10 ml absolutem DMF wurde mit 2.14 ml (13.61 mmol) (2-Bromoethyl)-ethyl-ether versetzt und 1.5 h bei 70°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit ca. 10 ml EE versetzt. Es wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das verbliebene farblose Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit EE/n-Heptan (8 : 1) gereinigt. Einengen der produkthaltigen Fraktionen und Trocknen im Hochvakuum lieferte 1.35 g der Titelverbindung als blaßgelben Feststoff.
Fp: 88-91°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.40
MS (ESI): m/z = 440 [M+H]⁺

b) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-ethoxy-ethoxy)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.33 g (3.03 mmol) der Verbindung des Beispiels 10a) mit Salzsäure 700 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 203-205°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.04
MS (ESI): m/z = 289 [M+H]⁺

c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-ethoxy-ethoxy)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 695 mg (2.15 mmol) der Verbindung des Beispiels 10b) mit 3-Chinolincarbonsäure 754 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 220-226°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.33
MS (ESI): m/z = 444 [M+H]⁺

d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-ethoxy-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 750 mg (1.69 mmol) der Verbindung des Beispiels 10c) mit Methylisothiocyanat 219 mg der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff erhalten.
Fp: 50-52°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.47
MS (ESI): m/z = 517 [M+H]⁺

Beispiel 11

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenoxy-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-thioharnstoff

a) N-Dimethylaminomethylen-(2-(2-phenoxy-ethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)- ethyl)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 2c) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (2.72 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) und 1.91 g (9.53 mmol) 2-Phenoxy-ethylbromid 886 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 89-91°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.57
MS (ESI): m/z = 488 [M+H]⁺

b) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-phenoxy-ethoxy)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren wurden aus 880 mg (1.81 mmol) der Verbindung des Beispiels 11a) mit Salzsäure 656 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 215°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.02
MS (DCI): m/z = 337 [M+H]⁺

c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenoxy-ethoxy)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 252 mg (0.68 mmol) der Verbindung des Beispiels 11b) mit 3-Chinolincarbonsäure 222 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 205-209°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.62
MS (ESI): m/z = 492 [M+H]⁺

d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenoxy-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 108 mg (0.22 mmol) der Verbindung des Beispiels 11c) mit Methylisothiocyanat 121 mg der Titelverbindung als leicht gelber Feststoff erhalten.
Fp: 110°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.48
MS (ESI): m/z = 565 [M+H]⁺

Beispiel 12

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenyl-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

a) N-Dimethylaminomethylen-2-(2-phenyl-ethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)- ethyl)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 9a) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.5 g (4.01 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) mit 2-Phenylethylbromid 1.21 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 48°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.67
MS (ESI): m/z = 472 [M+H]⁺

b) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-phenyl-ethoxy)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.2 g (2.54 mmol) der Verbindung des Beispiels 12a) mit Salzsäure 880 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 207-212°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.73
MS (ESI): m/z = 321 [M+H]⁺

c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenyl-ethoxy)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 350 mg (0.98 mmol) der Verbindung des Beispiels 12b) mit 3-Chinolincarbonsäure 256 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 232-236°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.52
MS (ESI): m/z = 476 [M+H]⁺

d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-phenyl-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 125 mg (0.26 mmol) der Verbindung des Beispiels 12c) mit Methylisothiocyanat 140 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 124°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.48
MS (FAB): m/z = 549 [M+H]⁺

Beispiel 13

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-thioharnstoff

a) N-Dimethylaminomethylen-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)- ethyl)-benzolsulfonamid

In einer Argon-Atmosphäre wurde eine auf 0°C gekühlte Lösung aus 1.44 ml (20.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanol, 2.77 ml (20.0 mmol) Triethylamin und 1.6 ml (20.5 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 20 ml absolutem THF 15 Min. gerührt. Das aus gefallene Triethylammoniumchlorid wurde abfiltiert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Es verblieben 2.7 g Methansulfonsäure-2,2,2-trifluorethylester als farblose Flüssigkeit. In einer Argon-Atmosphäre wurden 2.68 g (15.05 mmol) dieser Verbindung in 80 ml absolutem DMF gelöst und 4.57 g (33.10 mmol) Kaliumcarbonat und 2.21 g (6.02 mmol) der Verbindung des Beispiels 2b) hinzugefügt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 h bei 110°C gerührt und dann auf 500 ml Eis gegossen. Es wurde mehrfach mit EE extrahiert, die vereinigten EE-Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands an Kieselgel mit EE lieferte 1.20 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Fp: 130°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.73
MS (ESI): m/z = 450 [M+H]⁺

b) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2,2, 2-trifluorethoxy)-benzolsulfonamid

ach dem in Beispiel 1c) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.14 g (2.53 mmol) der Verbindung des Beispiels 13a) mit Salzsäure 345 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 241°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.02
MS (ESI): m/z = 335 [M+H]⁺

c) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 340 mg (1.02 mmol) der Verbindung des Beispiels 13b) mit 3-Chinolincarbonsäure 66 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 196-202°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.40
MS (ESI): m/z = 453 [M+H]⁺

d) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 55 mg (0.12 mmol) der Verbindung des Beispiels 13c) mit Methylisothiocyanat 52 mg der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff erhalten.
Fp: 75°C
R_f (SiO₂, EE) = 0.28
MS (ESI): m/z = 527 [M+H]⁺

Beispiel 14

1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-furyl)-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

a) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-nitrophenyl)-ethyl)-acetamid

Nach dem in Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren wurden aus 29.8 g (0.15 mol) 2- (4-Nitrophenyl)-ethylamin-Hydrochlorid mit Trifluoressigsäureanhydrid 34.7 g der Titelverbindung als beiger Feststoff erhalten.
Fp: 96-97°C
R_f (SiO₂, EE/Heptan 1 : 1) = 0.52
MS (ESI): m/z = 263 [M+H]⁺

b) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-aminophenyl)-ethyl)-acetamid

Eine Lösung von 34.6 g (0.13 mol) der Verbindung des Beispiels 14a) und 197 g (0.87 mol) SnCl₂ × 2 H₂O in 1 l EE wurde 3.5 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit 2 l 10%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, vom Niederschlag abfiltriert und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Es resultierten 26.9 g der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff.
Fp: 81-85°C
R_f (SiO₂, EE/Heptan 1 : 1) = 0.35
MS (ESI): m/z = 233 [M+H]⁺

c) 2,2,2-Trifluor-N-(2-(4-iodphenyl)-ethyl)-acetamid

Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 26.8 (0.11 mol) der Verbindung des Beispiels 14b) in 125 ml verdünnter Salzsäure wurde eine Lösung von 8.3 g (0.12 mol) Natriumnitrit in 28 ml Wasser getropft. Nach 15 Min. Rühren bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 19.9 g (0.12 mol) Kaliumiodid in 28 ml Wasser zugetropft und die resultierende Reaktionslösung 3 h bei RT gerührt. Es wurde mit DCM extrahiert, die organische Phase abgetrennt, mit 10%iger Natriumhydrogensulfit-Lösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und chromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel mit DCM/EE (80 : 1) wurden 17.1 g der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten.
Fp: 136-138°C
R_f (SiO₂, EE/Heptan 1 : 1) = 0.67
MS (DCI): m/z = 344 [M+H]⁺

d) 2-Iod-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)-benzolsulfonamid

Zu 95 ml auf 0°C gekühlter Chlorsulfonsäure wurden portionsweise 10 g (29.1 mmol) der Verbindung des Beispiels 14c) gegeben. Nach 3.5 h Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung zu 400 ml Eis getropft und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Dieser Niederschlag wurde in 200 ml Aceton gelöst und zu dieser Lösung unter Eiskühlung 56 ml konzentrierte Ammoniak-Lösung getropft. Nach 45 Min. Rühren bei RT wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Aceton abrotiert. Die verbliebene Lösung wurde mit EE extrahiert, die EE-Phase abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und chromatographischer Reinigung des Rückstandes an Kieselgel mit EE/Heptan (1 : 2) wurden 4.5 g der Titelverbindung erhalten
Fp: ab 115°C (Erweichung)
R_f (SiO₂, EE/Heptan 1 : 1) = 0.32
MS (ESI): m/z = 423 [M+H]⁺

e) N-Dimethylaminomethylen-2-iod-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)- benzolsulfonamid

Eine Lösung aus 2.9 g (6.87 mmol) der Verbindung des Beispiels 14d) und 1.26 ml (8.26 mmol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in 16 ml absolutem DMF wurde 1 h bei RT gerührt. Es wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 5 ml DMF gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 0°C 70 ml einer 5%igen Natriumhydrogensulfat-Lösung getropft, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Trocknung im Hochvakuum lieferte 3.2 g der Titelverbindung als schwach gelben Feststoff.
Fp: 155-156°C
R_f (SiO₂, EE/Heptan 1 : 1) = 0.10
MS (ESI): m/z = 478 [M+H]⁺

f) N-Dimethylaminomethylen-2-(2-furyl)-5-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-ethyl)- benzolsulfonamid

Zu einer Lösung von 3.1 g (6.70 mmol) der Verbindung des Beispiels 14e) in 30 ml DMF wurden in einer Argon-Atmosphäre 26.6 mg (0.03 mmol) Bis- (triphenylphosphin)-palladium-II-chlorid und 2.9 ml (9.28 mmol) 2-(Tri-n-butylstannyl)- furan zugesetzt. Die resultierende Reaktionslösung wurde 8 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde mit EE verdünnt, die Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographische Reinigung des nach Abzug des Lösungsmittels verbliebenen Rückstandes an Kieselgel mit EE/n-Heptan (1 : 1) ergab 2.6 g der Titelverbindung als hellgelben Feststoff.
Fp: 150°C
R_f (SiO₂, EE/Heptan 1 : 1) = 0.06
MS (ESI): m/z = 418 [M+H]⁺

g) 5-(2-Aminoethyl)-2-(2-furyl)-benzolsulfonamid

Eine Lösung aus 2.6 g (6.23 mmol) der Verbindung des Beispiels 14f) und 9 ml 2 N Natronlauge in 46 ml Ethanol wurde 2 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der pH der Lösung durch Zugabe von konzentrierter Essigsäure auf 7 eingestellt und die Lösung zur Trockene eingeengt. Trocknung des Rückstandes im Hochvakuum lieferte 1.6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f (SiO₂, EE) = 0.10
MS (ESI): m/z = 267 [M+H]⁺

h) 5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-furyl)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.5 g (1.68 mmol) der Verbindung des Beispiels 14g) mit 3-Chinolincarbonsäure 536 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 196°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 4 : 1) = 0.12
MS (ESI): m/z = 422 [M+H]⁺

i) 1-[5-(2-(3-Chinolincarboxamido)-ethyl)-2-(2-furyl)-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 260 mg (0.62 mmol) der Verbindung des Beispiels 14h) mit Methylisothiocyanat 210 mg der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 4 : 1) = 0.28
MS (ESI): m/z = 495 [M+H]⁺

Beispiel 15

1-[5-(2-(3-Methyl-but-2-en-amido)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

a) 5-(2-(3-Methyl-but-2-en-amido)-ethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 465 mg (2.02 mmol) der Verbindung des Beispiels 1c) mit 3,3-Dimethylacrylsäure 199 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 156-160°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 4 : 1) = 0.21
MS (ESI): m/z = 313 [M+H]⁺

b) 1-[5-(2-(3-Methyl-but-2-en-amido)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 90 mg (0.30 mmol) der Verbindung des Beispiels 15a) mit Methylisothiocyanat 66 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 153-154°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 8 : 1) = 0.42
MS (ESI): m/z = 386 [M+H]⁺

Beispiel 16

1-[5-(2-(3-Methyl-but-2-en-amido)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- harnstoff

Nach dem in Beispiel 3) beschriebenen Verfahren wurden aus 45 mg (0.12 mmol) der Verbindung des Beispiels 15b) mit Waserstoffperoxid 17 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 199-203°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 8 : 1) = 0.09
MS (ESI): m/z = 370 [M+H]⁺

Beispiel 17

1-[5-(2-(3-Methyl-but-2-en-amido)-ethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-thioharnstoff

a) 5-(2-(3-Methyl-but-2-en-amido)-ethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1.61 mmol) der Verbindung des Beispiels 2c) mit 3,3-Dimethylacrylsäure 190 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 120-127°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 4 : 1) = 0.15
MS (ESI): m/z = 357 [M+H]⁺

b) 1-[5-(2-(3-Methyl-but-2-en-amido)-ethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenylsulfonyl]-3- methyl-thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 185 mg (0.53 mmol) der Verbindung des Beispiels 17a) mit Methylisothiocyanat 68 mg der Titelverbindung als weißer amorpher Feststoff erhalten.
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 4 : 1) = 0.37
MS (ESI): m/z = 430 [M+H]⁺

Beispiel 18

1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-en-carboxamido)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

a) 5-(2-(1-Cyclohex-1-en-carboxamido)-ethyl)-2-methoxy-benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 465 mg (2.02 mmol) der Verbindung des Beispiels 1c) mit 1-Cyclohex-1-en-carbonsäure 598 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 155-157°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 4 : 1) = 0.21
MS (ESI): m/z = 339 [M+H]⁺

b) 1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-en-carboxamido)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 197 mg (0.58 mmol) der Verbindung des Beispiels 18a) mit Methylisothiocyanat 204 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 179-182°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 8 : 1) = 0.42
MS (ESI): m/z = 412 [M+H]⁺

Beispiel 19

1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-en-carboxamido)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl]-3-methyl- harnstoff

Nach dem in Beispiel 3) beschriebenen Verfahren wurden aus 70 mg (0.17 mmol) der Verbindung des Beispiels 18b) mit Wasserstoffperoxid 57 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 175°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 8 : 1) = 0.15
MS (ESI): m/z = 396 [M+H]⁺

Beispiel 20

1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-en-carboxamido)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl]-3-isopropyl- thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 197 mg (0.58 mmol) der Verbindung des Beispiels 18a) mit Isopropylisothiocyanat 213 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 80-85°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 8 : 1) = 0.50
MS (ESI): m/z = 440 [M+H]⁺

Beispiel 21

1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-en-carboxamido)-ethyl)-2-methoxy-phenylsulfonyl]-3- cyclohexyl-thio-harnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 197 mg (0.58 mmol) der Verbindung des Beispiels 18a) mit Cyclohexylisothiocyanat 272 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
Fp: 171-173°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 8 : 1) = 0.53
MS (ESI): m/z = 480 [M+H]⁺

Beispiel 22

1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-en-carboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenylsulfonyl]- 3-methyl-thioharnstoff

a) 5-(2-(1-Cyclohex-1-en-carboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)- benzolsulfonamid

Nach dem in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1.61 mmol) der Verbindung des Beispiels 2c) mit 1-Cyclohex-1-en-carbonsäure 280 mg der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff erhalten.
Fp: 165-172°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 4 : 1) = 0.11
MS (ESI): m/z = 383 [M+H]⁺

b) 1-[5-(2-(1-Cyclohex-1-en-carboxamido)-ethyl)-2-(2-methoxy-ethoxy)- phenylsulfonyl]-3-methyl-thioharnstoff

Nach dem in Beispiel 1e) beschriebenen Verfahren wurden aus 135 mg (0.35 mmol) der Verbindung des Beispiels 22a) mit Methylisothiocyanat 106 mg der Titelverbindung als beiger Feststoff erhalten.
Fp: 150-155°C
R_f (SiO₂, EE/n-Heptan 8 : 1) = 0.22
MS (ESI): m/z = 456 [M+H]⁺

Pharmakologische Untersuchungen 1) Aktionspotentialdauer am Papillarmuskel des Meerschweinchens

ATP-Mangelzustände, wie sie während einer Ischämie in der Herzmuskelzelle beobachtet werden, führen zu einer Verkürzung der Aktionspotentialdauer. Sie gelten als eine der Ursachen für sogenannte Reentry-Arrhythmien, die den plötzlichen Herztod verursachen können. Die Öffnung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen durch das Absinken des ATP-Spiegels gilt hierfür als ursächlich (ATP = Adenosintriphosphat). Zur Messung des Aktionspotentials am Papillarmuskel des Meerschweinchens wurde eine Standard-Mikroelektroden-Technik eingesetzt.

Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet, die Herzen entnommen, die Papillarmuskeln herausgetrennt und in einem Organbad aufgehängt. Das Organbad wurde mit Ringerlösung (136 mmol/l NaCl, 3.3 mmol/l KCl, 2.5 mmol/l CaCl₂, 1.2 mmol/l KH₂PO₄, 1.1 mmol/l MgSO₄, 5.0 mmol/l Glucose, 10.0 mmol/l 1-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-4-(2-ethansulfonsäure) (HEPES), pH-Wert eingestellt auf 7.4 mit NaOH) durchspült und mit 100% Sauerstoff bei einer Temperatur von 37°C begast. Der Muskel wurde über eine Elektrode mit Rechteckimpulsen von 1 V und 1 ms Dauer und einer Frequenz von 1 Hz angeregt. Das Aktionspotential wurde durch eine intrazellulär eingestochene Glas- Mikroelektrode, die mit 3 mol/l KCl-Lösung gefüllt ist, abgeleitet und registriert. Die zu prüfende Substanz wurde der Ringer-Lösung in einer Konzentration von 2 µmol/l zugesetzt. Das Aktionspotential wurde mit einem Verstärker von Hugo Sachs (March-Hugstetten, Deutschland) verstärkt und mittels eines Computers gespeichert und ausgewertet. Die Dauer des Aktionspotentials wurde bei einem Repolarisierungsgrad von 90% (APD₉₀) bestimmt. Die Aktionspotentialverkürzung wurde nach einer Equilibrierungszeit von 30 Min. durch Spülen des Papillarmuskels mit einer hypoxischen NaCl-Lösung hervorgerufen. Hierbei wurde die Glucose entfernt, der HEPES-Puffer durch PIPES-Puffer (Piperazin-1,4-bis-(2- ethansulfonsäure)) ersetzt, der pH Wert auf 6.5 eingestellt und die Begasung mit 100% Stickstoff durchgeführt. Dies führte nach einer Dauer von 60 Min. zu einer deutlichen Verkürzung der APD₉₀. Nach dieser Zeit wurde die Substanz zugegeben und die Wiederverlängerung des Aktionspotentials nach weiteren 60 Min. registriert. Es wurde die substanzbedingte Verlängerung der APD₉₀ in Prozent berechnet, bezogen auf die durch Hypoxie bedingte Verkürzung. Die Testsubstanzen wurden als Stammlösungen in Propandiol der Badlösung zugesetzt.

Es wurden folgende Wiederverlängerungen der APD₉₀-Werte gefunden.

Die erhaltenen Werte belegen die normalisierende Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf eine hypoxisch verkürzte Aktionspotentialdauer.

2) Chloroform-induziertes Kammerflimmern an der Maus (Wirkung bei vagaler Dysfunktion)

Eine Unterfunktion des vagalen Nervensystems führt zu einer Überfunktion des sympathischen Nervensystems. Gesundheitliche Schäden, die sich aus einem Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems ergeben, wenn die Dysfunktion das Herz betrifft, sind die Schwächung der Herzkraft sowie tödliche Herzrhyth musstörungen wie das Kammerflimmern. Untersucht wurde die Wirkung der Testsubstanzen im Modell des Chloroform-induzierten Kammerflimmerns an der Maus (siehe J. W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. 160 (1968) 22).

Die Testsubstanz wurde in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (DMSO) und 10prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und intraperitoneal (i. p.) verabreicht. Die Dosis betrug 3 mg/kg. 30 Min. später wurde die Maus in einem Becherglas mit Chloroform betäubt. Sobald in tiefer Narkose Atemstillstand eingetreten war (toxisches Narkosestadium), wurde der Brustkorb der Tieres mit einer Schere geöffnet und der Herzschlag visuell inspiziert. Hierbei läßt sich mit einem Blick feststellen, ob das Herz schlägt, flimmert oder stillsteht. Der durch Chloroform ausgelöste Atemstillstand führt über eine absolute Anoxie (Sauerstoffmangel) in Verbindung mit einer direkten stimulierenden Wirkung von Chloroform auf das sympathische Nervensystem zu einer starken Erregung des Sympathikus, die ihrerseits in Verbindung mit dem durch Sauerstoffmangel erzeugten Energiemangel im Herzen zur tödlichen Rhythmusstörung, dem Kammerflimmern, führt. Diese toxische Chloroform-Narkose führte in 100% der unbehandelten Mäuse (Kontrolle) zu Kammerflimmern. Der prozentuale Anteil der Mäuse mit Kammerflimmern in den einzelnen Versuchsgruppen (mit n Tieren) wird als Flimmerquote angegeben.

Es wurden folgende Flimmerquoten ermittelt.

Substanz
Flimmerquote (in %)
Unbehandelte Kontrolle (n = 300)	100%
Beispiel 20 (n = 10)	70%
Beispiel 21 (n = 10)	70%

Die Reduktion des prozentualen Anteils der Mäuse mit Kammerflimmern im Vergleich zur Kontrolle (mit 100%iger Flimmerquote) belegt, daß die Verbindungen der Formel I das Auftreten von Kammerflimmern signifikant verhindern.

3) Wirkung auf hSUR1/hKir6.2-transfizierte CHO-Zellen (hypoglykämische Wirkung)

Der Wirkmechanismus blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe wie zum Beispiel dem Glibenclamid ist in groben Zügen aufgeklärt. Zielorgan dieser Verbindungen ist die β-Zelle des Pankreas, wo sie ATP-sensitive Kaliumkanäle blockieren und durch eine Beeinflussung des elektrischen Potentials der Zellmembran eine Freisetzung des blutzuckersenkenden Hormons Insulin herbeiführen.

Pankreatische ATP-sensitive Kaliumkanäle setzen sich molekularbiologisch aus dem Sulfonylharnstoff-Rezeptor SUR1 und dem einwärts gleichrichtenden Kaliumkanal Kir6.2 zusammen (Inagami et al., Science 270 (1995) 1166; Inagami et al., Neuron 16 (1996) 1011). Ein hypoglykämische Verbindung wie zum Beispiel Glibenclamid bewirkt durch Bindung an den Sulfonylharnstoff-Rezeptor eine Depolarisation der Zellmembran, die zu einem vermehrten Einstrom von Calciumionen und im Gefolge davon zu einer Insulinfreisetzung führt. Das Ausmaß dieser Depolarisation der Zellmembran, das durch die erfindungsgemäßen Substanzen verursacht wird, wurde an CHO-Zellen untersucht, die mit den clonierten Komponenten humaner pankreatischer ATP-sensitiver Kaliumkanäle, hSUR1 und hKir6.2, transfiziert und durch Vorbehandlung mit Diaxozid, einem Öffner von ATP-sensitiven Kaliumkanälen, aktiviert wurden. Die Wirkstärke einer Substanz auf das Membranpotential dieser transfizierten und aktivierten CHO-Zellen ist ein Maß für das blutzuckersenkende Potential dieser Substanz.

Die CHO-Zellen, die eine stabile Expression von humanen SUR1 und Kir6.2 zeigten, wurden am Tag vor der Messung in 96-Well-Mikrotiterplatten ausgesät. Am Tag der Messung wurden die Mikrotiterplatten dreimal mit PBS (physiologischer Pufferlösung) gewaschen. Beim letzten Waschschritt verblieben 90 µl in jedem Well. Anschließend wurden die Zellen mit dem Fluoreszenzfarbstoff DiBAC₄ (Molecular Probes, Portland, OR, USA) durch Zugabe von 90 µl einer 10-mikromolaren Lösung von DIBAC₄ in PBS sowie von 90 µl einer 400-mikromolaren Lösung von Diaxozid in PBS in jedes Well beladen. Nach einer Inkubationszeit von 30 Min. bei 37°C wurden die Mikrotiterplatten dann in einen Fluorescent Microtiter Plate Reader (FLIPR; Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) transferiert. Die Zellen wurden mittels eines Argon-Lasers (Innova 90; Coherent, Santa Clara, CA, USA) bei einer Wellenlänge von 488 nm angeregt und die Fluoreszenz-Emission über eine CCD- Kamera gemessen. Die Messung des Membranpotentials begann nach 4 Min. durch Zusatz von 20 µl einer Lösung der Substanz oder der Kontroll-Lösung in jedes Well, wobei alle 20 Sekunden die resultierende Fluoreszenz-Emission über einen Zeitraum von 20 Min. gemessen wurde. Die angeführten Daten sind Mittelwerte aus mindestens 4 Experimenten.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten.

Die gefundenen Werte belegen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine oder eine nur sehr geringe blutzuckersenkende Wirkung aufweisen.

Claims

1. Verbindungen der Formel I,
in der
R(1) steht für

1. (C₁-C₄)-Alkyl; oder
2. -O-(C₁-C₄)-Alkyl, das unsubsubstituiert ist oder durch 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist; oder
3. -O-(C₁-C₄)-Alkyl, das durch einen Substituenten aus der Reihe Nitro, ((C₁-C₄)- Alkyl)-carbonylamino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di((C₁-C₄)-Alkyl)amino, Hydroxycarbonyl, ((C₁-C₄)-Alkoxy)carbonyl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Phenyl und Phenoxy substituiert ist, wobei die Phenylgruppe und die Phenoxygruppe unsubstituiert sind oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C₁- C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sind; oder
4. -O-(C₁-C₄)-Alkyl-E(1)-(C₁-C₄)-Alkyl-D(1), worin D(1) für Wasserstoff oder -E(2)-(C₁- C₄)-Alkyl-D(2) steht, worin D(2) für Wasserstoff oder -E(3)-(C₁-C₄)-Alkyl steht, wobei E(1), E(2) und E(3), die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für O, S oder NH stehen; oder
5. -O-(C₁-C₄)-Alkyl-O-(C₁-C₄)-Alkyl, das in der terminalen Alkoxygruppe durch 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist; oder
6. -O-(C₂-C₄)-Alkenyl; oder
7. -O-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder
8. Halogen; oder
9. Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)- Alkoxy, -S(O)_m-(C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan, Hydroxycarbonyl, Carbamoyl, ((C₁-C₄)-Alkoxy)carbonyl und Formyl; oder
10. (C₂-C₅)-Alkenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Rest aus der Reihe Phenyl, Cyan, Hydroxycarbonyl und (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl; oder
11. (C₂-C₅)-Alkinyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen Rest aus der Reihe Phenyl und (C₁-C₄)-Alkoxy; oder
12. 5-gliedriges oder 6-gliedriges monocyclisches Heteroaryl mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Ring-Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; oder
13. -S(O)_m-Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist; oder

R(2) für Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkyl steht, aber nicht für Wasserstoff steht, wenn Z für Sauerstoff steht;
die Reste R(3), die alle unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl stehen;
A für einen der Reste
steht, in denen die freie Bindung, über die der Rest an die Aminogruppe in der Formel I gebunden ist, durch das Symbol dargestellt ist;
X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
Y für -(CR(3)₂)_n- steht;
Z für NH oder Sauerstoff steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
n für 1, 2, 3 oder 4 steht;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z für NH steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, worin R(1) steht für

1. Methyl, Ethyl oder Isopropyl; oder
2. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy; oder
3. Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy, 2-(Morpholin-1- yl)ethoxy, 2-Phenoxyethoxy, Benzyloxy oder 2-Phenylethoxy; oder
4. 2-Methoxyethoxy oder 2-Ethoxyethoxy; oder
5. 2-(Trifluormethoxy)ethoxy oder 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)ethoxy; oder
6. Allyloxy; oder
7. Phenoxy, 4-Fluorophenoxy, 4-Methylphenoxy, 4-Methoxyphenoxy oder 4- Trifluormethylphenoxy; oder
8. Brom oder Iod; oder
9. Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4- Trifluormethylphenyl; oder
10. Allyl; oder
11. Ethinyl; oder
12. Furyl, Thienyl oder Pyridyl; oder
13. -S-Phenyl,

in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin R(1) für Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-(Trifluormethoxy)ethoxy, 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)ethoxy, Tetrahydrofuran-2- ylmethoxy, Tetrahydropyran-2-ylmethoxy oder Benzyloxy steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

5. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin R(2) für (C₁-C₄)-Alkyl oder Cyclohexyl steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

6. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin R(2) für Methyl steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzolsulfonamid der Formel III
in ein Benzolsulfonyliso(thio)cyanat der Formel VIII überführt und dieses mit einem Amin der Formel R(2)-NH₂ oder einem Alkohol der Formel R(2)-OH umsetzt,
oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Z für NH steht, ein Benzolsulfonamid der Formel III oder ein Salz davon mit einem Iso(thio)cyanat der Formel R(2)-N=C=X umsetzt, oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Z für NH steht und X für Sauerstoff steht, ein Benzolsulfonamid der Formel III oder ein Salz davon mit einem Trichloracetamid der Formel Cl₃C-CO-NH-R(2) umsetzt, oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Z für NH steht und X für Sauerstoff steht, die entsprechende Verbindung der Formel I, in der Z für NH steht und X für Schwefel steht, an der Thioharnstoffgruppe entschwefelt, wobei A, R(1), R(2), X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind.

8. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneimittel.

9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

10. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Hemmung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen oder zur Stimulierung der vagalen Nervensystems.

11. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Behebung oder Vermeidung einer Dysfunktion des autonomen Nervensystems des Herzens.

12. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, ischämischen Zuständen des Herzens, koronarer Herzkrankheit, einer geschwächten Herzkraft, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathien oder Herzrhythmusstörungen oder zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes oder zur Verbesserung der Herzfunktion.