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DE1185180B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

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Publication number
DE1185180B
DE1185180B DEF41042A DEF0041042A DE1185180B DE 1185180 B DE1185180 B DE 1185180B DE F41042 A DEF41042 A DE F41042A DE F0041042 A DEF0041042 A DE F0041042A DE 1185180 B DE1185180 B DE 1185180B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzenesulfonyl
melting point
ethyl
urea
methanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEF41042A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Helmut Weber
Dr Walter Aumueller
Dr Rudi Weyer
Dr Karl Muth
Dr Felix Helmut Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche KL: 12 ο-25
1185 180
F41042IVb/12o
19. Oktober 1963
14. Januar 1965
Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8, S. 448 bis 454 [1958]). Insbesondere der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N/-n-butyl-harnstoff und der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff haben auf Grund ihrer guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.
Es wurde gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel I
SO2NH — CO — NH — Ri
worin X Wasserstoff, Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen und Y einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet und Ri ein gesättigter oder ungesättigter gegebenenfalls verzweigtkettiger Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, ein Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexyläthylrest, ein gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituierter Cyclohexylrest oder ein Cyclopentyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest ist und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe und Salzen derselben. Die hierfür in Frage kommenden Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Amine der Formel R1NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit
X-
CONHY —
substituierten Benzolsulfonylisocyanaten oder solchen Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion solche Benzolsulfonylisocyanate bilden, Benzolsulfonylcarbaminsäureestern, die in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen, oder Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Anmelden
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Helmut Weber, Frankfurt/M.;
Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster;
Dr. Rudi Weyer, Frankfurt/M.-Unterliederbach; Dr. Karl Muth, Kelkheim (Taunus);
Dr. Felix Helmut Schmidt,
Mannheim-Neuostheim
entsprechenden Benzolsulfonyl-mono-thiocarbaminsäureestern, Benzolsulfonyl - carbaminsäurehalogeniden oder an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierten oder ein- oder zweifach mit Alkyl- oder Arylresten substituierten Benzolsulfonylharnstoffen oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffen oder Bis-benzolsulfonylharnstoffen umsetzt oder
b) die Gruppe
^ ^ CONH — Y —
tragende Benzolsulfonsäureamide oder deren Salze mit Ri-substituierten Isocyanaten oder solchen Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion derartige Isocyanate bilden, Carbaminsäureestern der Formel
Ri — NH — COOR2
worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, oder entsprechenden Mono - thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen der Formel
RiNH - CO - NH2 oder Rx - NH - CO - NH - acyl
in der acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest
409 768/402
oder die Nitrogruppe bedeutet, oder Diphenylharnstoffen der Formel
RiNHCON(C6Hs)2
wobei die Phenylreste substituiert oder direkt oder über ein Brückenglied miteinander verbunden sein können, oder N,N'-disubstituierten Harnstoffen der Formel
RiNH — CO — NHRi
umsetzt oder
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen hydrolysiert oder
d) in den entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen den Schwefel durch Sauerstoff austauscht oder
e) Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
H2N-Y-aroyliert
15
-SO2-NH-CO—NH- Ri substituierten Benzolsulfonylhalogeniden zur Umsetzung bringt.
Die Entschwefelung der entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffe kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie WasserstofFperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetrige Säure, erfolgen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
CONH — Y —
substituierten Benzolrest enthalten. Als Reste
und die erhaltenen Benzolsulfonylharnstoffe gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
An Stelle der genannten Benzolsulfonylisocyanate können allgemein solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Benzolsulfonylisocyanate bilden oder wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren. Solche Verbindungen sind, abgesehen von später noch aufgeführten Verbindungen, beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen (vgl. deutsche Patentschrift 845 042). Auch an Stelle der Ri-substituierten Isocyanate können solche Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren. Solche Verbindungen sind beispielsweise in Houben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. VIII, S. 124 bis 127, ferner in »Organic Reactions«, 3 (1946), S. 338; »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, 42 (1909), S. 3356, oder in »Annalen der Chemie«, 562 (1949). S. 214, beschrieben.
Zur Umsetzung von substituierten Benzolsulfonylharnstoffen mit Aminen kann man beispielsweise Bis - (benzolsulfonyl) - harnstoffe oder N - Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen der Formel R1NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100°C, erhitzen.
Als Brückenglieder, welche die Phenylreste von Diphenylharnstoffen der Formel
Ri — NH — CO — N(C6Hs)2
miteinander verbinden, kommen neben einer einfachen chemischen Bindung die Gruppen — CH2, —, — NH —, — O — oder — S — in Frage.
Die als Ausgangsmaterial in Frage kommenden Benzolsulfonylisoharnstoffäther kann man beispielsweise erhalten, in dem man R:-substituierte Isoharnstoffäther mit
CONH-Y—
kommen beispielsweise in Betracht:
CONH-CH2-
CONH — CH2-
CONH-CH2-
CONH-CH2-
CO — NH — CH2CH2 —
CONH-CH2CH2-
CONH-CH2-CH2
H5C2
CH3
X V-CONH — Y-
7 NN r*C\ XTtJ
CONH-CH2CH2-
CONH-CH2CH2-
CONH-CH2CH2-
Cl
CONH(CHa)3-
Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die an Stelle von Ri beispielsweise folgende Reste enthalten: Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, geradkettige oder verzweigte Pentyl-, Hexyl, Heptyl- oder Octylreste, Benzyl- oder den Phenyläthylrest.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als Ri einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl substituierten Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien genannt der Cyclohexylrest, in 2-, 3- oder 4-Stellung mit Methyl, Äthyl oder Isopropyl substituierte Cyclohexylreste sowie der Cycloheptyl- und Cyclooctylrest. Endlich sind noch Cycloalkylalkylreste wie Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläthyl als geeignete Substituenten zu erwähnen.
Die genannten Verbindungen können z. B. als Amine, Harnstoffe, Isoharnstoffäther verwendet werden.
Als weitere Ausführungsform zur Herstellung der Verfahrensprodukte der Formel I kann man von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel II
40
H2N-Y-
- SO2 — NH — CONH — Ri
II
ausgehen, worin Ri und Y die bereits genannte Bedeutung haben und diese nach an sich bekannten Methoden aroylieren, z. B. benzoylieren.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffderivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde z. B. ermittelt, daß der N-[4-(j3-Benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff eine maximale Blutzuckersenkung (gemessen nach 6 Stunden) von 32% bewirkt. Nach 24 Stunden beträgt diese immer noch 32%. Durch Verabreichung von N - [4 - (ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl) - harnstoff wird der Blutzuckerspiegel maximal um 34% erniedrigt, nach 24 Stunden beträgt die Senkung noch 31% und nach 48 Stunden noch 20%. Demgegenüber bewirkte beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff in der oben angegebenen Dosierung zwar eine maximale Blutzuckersenkung von 40%, die aber nach 24 Stunden wieder auf Null zurückgegangen war. Nach Verabreichung der wesentlich niedrigeren Dosierung von 50 mg/kg an Kaninchen, welche eine differenziertere Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirksamkeit erlaubt und der therapeutischen Dosierung näherkommt, wurde gefunden, daß der neue N-^-dS-Benzamido-äthyO-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 24 Stunden eine Blutzuckersenkung von 17% und nach 48 Stunden noch eine von 11% und der neue N-[4-(/9-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4' - methylcyclohexyl) - harnstoff nach 24 Stunden sogar noch eine Senkung von 21% bewirkt, während die blutzuckersenkende Wirksamkeit des bekannten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffes bei gleicher Dosierung nach 24 Stunden auf Null abgesunken ist.
Beispiel 1
N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
13,6 g Quecksilberchlorid (0,05 Mol) werden in 120 ml Wasser gelöst. Unter Rühren setzt man tropfenweise 50 ml 2 η-Natronlauge zu. Zu dem ausgefällten Quecksilberoxyd gibt man 17,8 g (0,04 Mol) N-^-i/J-Benzamido-äthy^-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-thioharnstoff [Schmelzpunkt 106 bis 1080C, hergestellt aus 4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid und Cyclohexylsenföl] gelöst in 80 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen 1 η-Natronlauge und Dimethylformamid bei einer Temperatur von 40° C Man rührt 21^ Stunden bei 40 bis 500C nach, das entstandene Quecksilbersulfid wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält einen Niederschlag von N-[4-(/9-Ben2amido-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff, den man absaugt, mit Wasser wäscht und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 189 bis 1910C.
Beispiel 2
N~[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-cyclohexyl-harnstoff
4,5 g N-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' - cyclohexyl - isoharnstoffmethyläther (Schmelzpunkt 151 bis 153°C) werden mit 100 ml konzentrierter Salzsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Der ausgefallene N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser verrieben und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 189 bis 191°C.
Beispiel 3
N-[4-(Benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
35 g N - (4 - Benzamido - methyl - benzolsulfonyl)-methylurethan (Schmelzpunkt 170 bis 1710C) werden in 50 ml Xylol gelöst und bei 700C unter Rühren tropfenweise mit 10 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 bis 1300C, wobei nach kurzer Zeit die Reaktion unter Methanolent-
wicklung einsetzt. Nach 30 Minuten wird abgekühlt, der gebildete Sulfonylharnstoff fallt aus und wird aus Methanol zweimal umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des N-[4-(Benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffes beträgt 201 bis 202°C.
In analoger Weise wurden erhalten:
N-[4-(Benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt
185 bis 186°C (aus Methanol);
N-[4-(Benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstofF vom Schmelzpunkt 193 bis 194°C (aus Methanol);
N-[4-(Benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 210 bis 212° C (aus Methanol).
Beispiel 4
N-[4-(jS-4'-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
Ein Gemisch von 9,5 g N-[4-(/?-4'-Chlorbenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 194 bis 196°C), 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eisessig und 2,8 g Cyclohexylamin wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Alkohol. Der als Rohprodukt erhaltene N - [4 - (ß - 4' - Chlorbenzamidoäthyl) -benzolsulfonyl] -N'- cyclohexyl - harnstoff wird abgesaugt und schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid—Wasser bei 196 bis 197,5°C.
In analoger Weise wurden erhalten:
N-[4-(/3-4'-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt 180 bis 18 Γ C (aus Dimethylformamid—Wasser);
N-[4-(^-4'-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 166 bis 168 0C (aus Dimethylformamid—Wasser);
N-[4-(/3-4'-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 200 bis 2020C (aus Dimethylformamid—Wasser).
Beispiel 5
N-[4-(j8-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
60.8 g 4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid werden in 100 ml 2 η-Natronlauge und 400 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 28 g 4-Methylcyclohexyl-isocyanat versetzt. Man läßt 2 Stunden nachrühren, gibt anschließend die doppelte Menge Wasser zu, filtriert über Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die ausfallenden Kristalle des N-[4-(^-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4-methylcyclohexyl) - harnstoffe schmelzen nach Umkristallisation aus Methanol bei 177 bis 178°C.
In analoger Weise wurden erhalten:
N-[4-(/J-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt
148 bis 149°C (aus Methanol);
65 N-[4-(j8-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 189 bis 1910C (aus Methanol);
N-[4-(j8-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 183,5 bis 185°C (aus Methanol);
N-[4-(^-4'-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonylJ-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 168 bis 17O0C (aus Methanol);
N-[4-(^-4'-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 204 bis 2060C (aus Dimethylformamid—Wasser);
N-[4-(/8-4'-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 185,5 bis 186,5°C (aus Methanol);
N-[4-(jS-4'-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 183 bis 185 0C (aus Dimethylformamid—Wasser);
N-[4-(|8-4'-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 192 bis 193°C (aus Dimethylformamid—Wasser);
N-[4-(|8-4'-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 209 bis 2110C (aus Dimethylformamid—Wasser);
N-[4-(jS-4'-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 194 bis 195 0C (aus Dimethylformamid—Wasser);
N-[4-(J8-4'-Methoxybenzamido-äthyl)-benzosulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 208 bis 2090C (aus Dimethylformamid—Wasser).
Beispiel 6
N-[4-(Benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff
31,2 g 4 - (Benzamido - methyl) - benzolsulfonamidnatrium werden mit 15,6 g Cyclooctylharnstoff (hergestellt aus Cyclooctylamin und Caliumcyanat, Schmelzpunkt 179 bis 1810C) in der Reibschale gemischt und im ölbad 6 Stunden auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in Wasser aufgenommen, die Lösung filtriert, angesäuert und die Fällung abgesaugt. Der so erhaltene N-^-iBenzamido-methy^-benzolsulfonylJ-N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt nach Absaugen und Umkristallisieren aus Methanol bei 185 bis 186° C.
Beispiel 7
N-[4-(Benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff
15,6 g 4 - (Benzamido - methyl) - benzolsulfonamidnatrium werden mit 7 g gemahlenem Kaliumcarbonat und 18,5 g Cyclooctylcarbaminsäuremethylester (hergestellt durch Umsetzung von Cyclooctylamin mit Chlorameisensäuremethylester, Schmelzpunkt 65 bis 660C) gut gemischt und im ölbad 3 Stunden auf 1300C erhitzt. Man versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten mit Wasser, entfernt überschüssigen Carbaminsäureester durch Extraktion mit Äther,
säuert die wäßrige Lösung an und saugt den Niederschlag ab. Das erhaltene Rohprodukt wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Die Kristalle des N-^-iBenzamido-methyO-benzolsulfonylj-N'-cyclooctyl-harnstoffs schmelzen bei 185 bis 186° C.
Beispiel 8
N-[4-(Benzamido-methyl)-benzoIsuIfonyI]-
N'-cyclohexyl-harnstoff
3.75 g N-[4-(Benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-acetyl-harnstoff (Schmelzpunkt 161 bis 163 0C) und 1,59 g Cyclohexylaminacetat werden gut miteinander vermischt und 2 Stunden auf 140 bis 150° C im offenen Kolben erhitzt. Die entstandene klare Schmelze wird nach Abkühlen in I %iger Natronlauge in Lösung gebracht, über Kohle filtriert und das Filtrat angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag von N - [4 - (Benzamido - methyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 201 bis 2020C.
B ei spi el 9
N-[4-(/?-Benzamido-methyl)-benzolsuIfonyI]-N/-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff
15,4 g N,N - Diphenyl - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff, 8,15 g 4 - (ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonamidnatrium und 30 mg Dimethylformamid werden 7 Stunden im Ölbad auf 1000C erhitzt. Man läßt abkühlen, gibt Wasser zu, macht alkalisch und äthert das entstandene Diphenylamin aus. Die wäßrige Phase wird über Kohle filtriert und das Filtrat angesäuert. Der in sehr guter Ausbeute erhaltene N - [4- (ß- Benzamido - äthyl) -benzolsulfonyl]-N' - (4' - methylcyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 177 bis 178° C.
Beispiel 11
Beispiel 10
N-[4-(y-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
40
45
16g 4 - (γ - Benzamido - propyl) - benzolsulfonamid werden in 100 ml Aceton und 25 ml 2 n-Natronlauge gelöst und bei 0 bis 5° C unter Eiskühlung und Rühren 12.5 g Cyclohexylisocyanat zugetropft. Man läßt während 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen, säuert an und destilliert das Aceton im Vakuum bei Zimmertemperatur ab. Der Rückstand wird in l°/oigem Ammoniak gelöst, durch Filtrieren vom Ungelösten getrennt, das Filtrat angesäuert und der Niederschlag aus Äthanol—Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 1400C.
In analoger Weise wurden erhalten:
N-[4-(j'-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]- · N'-(4'-isopropylcyclohexyl)-harnstoff vom
Schmelzpunkt 179°C (aus Äthanol—Wasser);
N-[4-(y-4'-Chlorbenzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffvom
Schmelzpunkt 201 ° C (aus Methanol);
N-[4-(7-4'-ChIorbenzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 154° C (aus Äthanol—Wasser).
N-[4-(^-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycIohexyl-harnstoff
16g 4-(ß- Benzamido - propyl) - benzolsulfonamid werden in 100 ml Aceton und 25 ml 2 n-Natronlauge gelöst und unter Rühren und Eiskühlung bei O bis 5° C 13 g Cyclohexylisocyanat eingetropft. Während 2 Stunden läßt man auf Zimmertemperatur kommen, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und destilliert das Aceton bei Zimmertemperatur im Vakuum ab. Der Rückstand wird in l°/oigem Ammoniak aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird aus Äthanol—Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 199 bis 2010C.
Auf analoge Weise wurde erhalten:
N-[4-(ß-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 159 bis 1610C (aus Äthanol).
Beispiel 12
N-[4-(/?-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff
17 g N-[4-(jS-Benzamido-propyl)-benzolsulfonylmethylurethan werden in 90 ml Dioxan zusammen mit 5,8 g Cyclooctylamin erhitzt und das entstehende Methanol dabei laufend abdestilliert. Sobald nur noch reines Dioxan übergeht, ist die Reaktion beendet. Man engt im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit l%igem Ammoniak, fällt mit konzentrierter Salzsäure und kristallisiert aus Äthanol —Wasser um. Schmelzpunkt 158° C.
Beispiel 13
N-[4-(4'-Chlorbenzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstofF
16,3 g 4 - (4' - Chlorbenzamido - methyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 214 bis 216°C) werden in 25 ml 2 η-Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5°C unter Rühren tropfenweise mit 6,3 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit viel Wasser, gibt etwas Methanol zu, filtriert und säuert das Filtrat an. Der erhaltene N-[4-(4'-Chlorbenzamido-methyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 192 bis 192,5°C.
In analoger Weise erhält man:
N-[4-(4'-ChIorbenzamido-methyl)-benzolsulfonylj-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 188 bis 189°C (aus Dimethylformamid—Wasser);
N-[4-(4'-Chlorbenzarnido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyI-harnstoff vom Schmelzpunkt 183 bis 184°C (aus Methanol);
N-[4-(4'-Chlorbenzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4'-methyIcyclohexyI)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 211 bis 212° C (aus
Methanol);
N-[4-(a-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycIohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt
190 bis 190,50C (aus Methanol);
409 768/402
M-[4-(a-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 171 bis 173°C (aus Methanol—Dimethylformamid) ;
N-[4-(a-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 1910C (aus Dimethylformamid —Wasser);
N-[4-(<z-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N/-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 201 bis 2020C (aus Methanol —Dimethylformamid);
N-[4-(a-4'-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfbnyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 206 bis 2080C (aus Methanol);
N-[4-(^-3'-Methylbenzamido-äthyl)-benzol· sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 169 bis 1700C (aus Methanol);
N-[4-(/>-3'-MethyIbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt 139 bis 140°C (aus Methanol);
N-i4-(/?-3'-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffvom Schmelzpunkt 190 bis 191°C (aus Methanol);
N-[4-(/J-3'-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 155 bis 156°C (aus Methanol);
N-[4-(|3-2'-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 204 bis 2050C (aus Methanol);
N-[4-(ß-3'-Fluorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 198 bis 199°C (aus Methanol);
N-[4-(/J-3'-Fluorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 182 bis 183 0C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man ferner:
aus dem 4-(/>'-4-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 216 bis 218° C) den N- [4-(/3-4'-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstofl' (trans) vom Schmelzpunkt 208 bis 210°C (aus Methanol—Dimethylformamid); aus dem 4-(/i-3-Methylbenzamido-äthyl)-
benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 165 0C) den N-[4-(/j-3-Methylbenzamido-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyelohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 165,5 bis 167,50C"(aus Methanol) und den N-[4-(j3-3-methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 170 bis 172,50C (aus Methanol); aus dem 4-(/3-2-Methylbenzamido-äthyl)-
benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 186 bis 188°C) den N- [4-(/>-2-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 182 bis 183°C (aus Methanol), den N-[4-(/?-2-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 179 bis 1800C (aus Methanol—Dimethylformamid) und
den N-[4-(/i-2-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 169 bis 1710C (aus Dimethylformamid—Methanol); aus dem 4-(/?-4-Äthylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 149J C) den N-[4-(ß-4-Äthylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 192°C (aus Dimethylformamid—Wasser),
den N-[4-(/S-4-Äthylbenzamido-äthyl)-benzol·- sulfonylj-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 137 bis I38°C (aus Methanol),
den N-[4-(jS-4-Äthylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyicyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 184 bis 185,5°C (aus Dimethylformamid—Wasser) und den N-[4-(jff-4-Äthylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoif (trans) vom Schmelzpunkt 181 bis 182,5JC (aus Methanol);
aus dem 4-(/J-4-Isopropylbenzamido-äthyl> benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 184DC) den N-[4-(j3-4-Isopropylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonylj-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 195 bis 196° C (aus Dimethylformamid—Wasser) und
den N-[4-(/?-4-Isopropylbenzarnido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 196 bis 197 0C (aus Dimethylformamid—Wasser); aus dem 4-(ß-4-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 229 bis 2310C) den N-[4-(ß-4-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonylJ-N'-i^-äthylcyclohexyD-harnstoif (trans) vom Schmelzpunkt 218 bis 219,5 0C (aus Dimethylformamid—Wasser); aus dem 4-(J8-3-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 162° C) den N-[4-(/3-3-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 184 bis 185°C (aus Dimethylformamid—Wasser),
den N-[4-(jS-3-Methoxybenzamido-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 155 bis 1560C (aus Methanol),
den N-[4-(/i-3-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoif (trans) vom Schmelzpunkt 197 bis 198° C (aus Dimethylformamid—Wasser) und
den N-[4-(/i-3-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 202 bis 203°C (aus Dimethylformamid—Wasser); aus dem 4-(ß-2-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 173 bis 174°C)
den N-[4-(jö-2-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyI-harnstoff vom Schmelzpunkt 184°C (aus Methanol), den N-[4-(j8-2-Methoxybenzamido-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 124 bis 126°C (aus Methanol), den N-[4-(/?-2-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoif (trans) vom Schmelzpunkt 179 bis 181°C (aus Methanol) und den N-[4-(/?-2-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-
harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 131 bis 132°C (aus Methanol);
aus dem 4-(/S-4-Äthoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 212 bis 2130C) 5
den N-[4-(/3-4-Äthoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 199 bis 2000C (aus Methanol— Dimethylformamid),
den N-[4-(/?-4-Äthoxybenzamido-äthyl)- io
benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 203 bis 204° C (aus Methanol—Dimethylformamid) und den N-[4-(/S-4-Äthoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-15
harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 212 bis 213°C (aus Dimethylformamid—Wasser); aus dem 4-(/5-4-Fluorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 173 bis 174"C) den N-[4-(/3-4-Fluorbenzamido-äthyl)-benzol- 20 sulfonylJ-N'-cycIohexyl-harnstoffvom Schmelzpunkt 189 bis 1900C (aus Methanol) und
den N-[4-(/?-4-Fluorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 25 vom Schmelzpunkt 190,5 bis 191,50C (aus Methanol);
aus dem 4-(/?-3-Fluorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 218 bis 218,5°C), 30
den N- [4-(/J-3-Fluorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 182 bis 184°C (aus Methanol) und
den N-[4-(/3-3-Fluorbenzamido-äthyl)-benzol- 35 sulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 196CC (aus Dimethylformamid—Wasser); aus dem 4-(/i-3-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 166 bis 167CC) 40
den N-[4-(/S-3-Chiorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyIcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 173 bis 175° C (aus Methanol) und
den N-[4-((S-3-Chlorbenzamido-äthyl)-benzol- 45 sulfonyl J-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 164 bis 166 0C (aus Methanol);
aus dem 4-(/>'-2-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 195 bis 196' C) 50
den N- [4-(p'-2-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 139,5 bis 1410C (aus Methanol),
den N-[4-(/3-2-Chlorbenzamido-äthyl)-benzol- 55 sulfonylj-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstorT vom Schmelzpunkt 180 bis 1820C (aus Dimethylformamid—Wasser) und den N-[4-(;tf-2-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff 60
(trans) vom Schmelzpunkt 156°C (aus Dimethylformamid—Wasser); aus dem 4-(a-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 215 bis 216°C) den N-[4-(a-Benzamido-äthyl)-benzol- 65
sulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoffvom Schmelzpunkt 190 bis 191' C (aus Dimethylformamid—Wasser) und
den N- [4-(o-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyleyclohexyi)-harnstoff vom Schmelzpunkt 201 bis 201,50C (aus Methanol—Dimethylformamid); aus dem 4-(a-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 211 bis 214°C) den N-[4-(a-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 210 bis 2110C (aus Dimethylformamid—Wasser).
In analoger Weise erhält man ferner
aus dem 4-(y-Benzamidopropyl)-benzolsulfon-
amid (Schmelzpunkt 1550C) den N-[4-(y-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N/-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 189°C (aus Äthanol— Wasser) und
den N- [4-(y-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N '-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 179 0C (aus Äthanol— Wasser);
aus dem 4-(/5-4-Chlorbenzamidopropyl)-benzol-
sulfamid (Schmelzpunkt 191 ° C) den N- [4-(/S-4-Chlorbenzamidopropyi)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 2400C (aus Dimethylformamid—Wasser) und den N-[4-(/?-4-Chiorbenzamidopropyl)-benzoIsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 210'C (aus Äthanol);
aus dem 4-(/i-4-Methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 209 bis 2103C)
den N-[4-(/3-4-MethylbenzamidopropyI)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 229"C (aus Dimethylformamid—Wasser), den N-[4-(/?-4-MetIiylbenzamidopropyl)-benzolsulfonylj-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 201 C (aus Äthanol) und den N-[4-(/M-Meihylbenzamidopropyl)-benzoisulfonyl]-N'-n-butyi-harnstoff vom Schmelzpunkt 178° C (aus Methanol— Wasser;;
aus dem 4-(y-4-Methoxybenzamidopropyl)-
benzolsulfonamid (Schmelzpunkt-175CC) den N- [4-(y-4-Methoxybenzamidopropyl)-benzolsulfonyi]-N'-(4-meihylcyciohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 1523C (aus Äthanol—Wasser),
den N- [4-(y-4-Methoxybenzamidopropyi)-benzolsulfonyi]-N'-cyclohexyl-harns'toff vom Schmelzpunkt 1600C (aus Äthanol) und den N-[4-(y-4-Methoxybenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoif (trans) vom Schmelzpunkt 172° C (aus Methanoi—Wasser);
aus dem 4-(y-4-Methylbenzamidopropyl)-
benzoisulfonamid (Schmelzpunkt 150 C) den N-[4-(y-4-Methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 194° C (aus Methanol— Wasser) und
den N- [4-(y-4-Methylbenzamidopropyl)-benzoIsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 165 0C (aus Methanol—Wasser);
aus dem 4-(/?-Benzamidopropyl)-benzolsulfon-
amid (Schmelzpunkt 2080C) den N- [4-(/?-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 176° C (aus Äthanol—Wasser), den N- [4-(/?-Benzamidopropyl)-benzolsulfonylJ-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 158 0C (aus Äthanol-Wasser),
den N- [4-(/J-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstolTvom Schmelzpunkt 183° C (aus Isopropanol),
den N-[4-(^-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 189°C (aus Äthanol—Wasser) und
den N-[4-(/?-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 203 ■ C (aus Äthanol);
aus dem 4-(/J-4-Methoxybenzamidopropyl)-
benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 163 bis 165 0C) den N-[4-(jS-4-Methoxybenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 2100C (aus Dimethylformamid—Wasser) und den N-[4-(/?-4-Methoxybenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffvom Schmelzpunkt 193 bis 1940C (aus Äthanol-Wasser);
aus dem 4-(y-4-Isopropylbenzamidopropyl)-
benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 147°C) den N-[4-(y-4-IsopropylbenzamidopropyI)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 142° C (aus Methanol) und den N-[4-(y-4-Isopropylbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoif vom Schmelzpunkt 148 0C (aus Methanol—Wasser);
aus dem 4-(/?-3-Methylbenzamidopropyl)-
benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 164° C) den N-[4-(/J-3-Methylbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 188 0C (aus Methanol) und
den N-[4-(/i-3-MethylbenzamidopropyI)-benzolsulfonyl]-N'-cyeIohexyl-harnstoffvom Schmelzpunkt 162 bis 163 ' C (aus Äthanol— Wasser);
aus dem 4-(/?-Benzamidopropyl)-benzolsulfon-
amid (Schmelzpunkt 209D C) den N-[4-(/?-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 2043C (aus Methanol— Wasser);
aus dem 4-(/3-3-FIuorbenzamidopropyl)-benzol-
sulfonamid (Schmelzpunkt 165°C) den N- [4-(/>-3-Fluorbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 177 0C (aus Äthanol) und den N-[4-(/J-3-Fluorbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 204 bis 2050C (aus Äthanol);
aus dem 4-(/J-3-Chlorbenzamidopropyl)-benzoI-
sulfonamid (Schmelzpunkt 168 0C) den N- [4-(ß-3-Chlorbenzamidopropyl)-benzoI-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt 176 bis 178 0C (aus Äthanol)
und
den N- [4-(/?-3-Chlorbenzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 1690C (aus Äthanol);
aus dem 4-(j3-4-Jodbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 26O0C)
den N-[4-(/S-4-Jodbenzamidoäthyl)-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt 2090C (aus Methanol-Wasser) ;
aus dem 4-(/J-4-Brombenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 236 bis 238° C)
den N-[4-(|Ö-4-Brombenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 199 bis 2010C
(aus Äthanol—Dioxan) und
den N-[4-(/?-4-Brombenzamido-äthyl)-benzolsulfonylJ-N'-isobutyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt 181 bis 183°C (aus
Äthanol—Dioxan);
aus dem 4-(jö-2-Brombenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 176 bis 178 0C)
den N-[4-(/3-2-Brombenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-rnethylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom "Schmelzpunkt 184 bis 186° C
(aus Methanol) und
den N- [4-(/?-2-Brombenzamido-äthyl)-benzolsulfonyiJ-N'-isobutyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt 165 bis 167 0C (aus
Methanol).
Ferner erhält man durch Umsetzung von 4-(/i-Benzamido-a-methyl-äthyl)-benzolsulfonamid mit Cyclohexylisocyanat den N-[4-(,ö-Benzamido-a-methyläthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 176 bis 178 0C (aus Methanol) und bei Verwendung von Butylisocyanat den N-[4-(/?-Benzamido-a-methyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 184 bis 185°C (aus Methanol).
Ferner erhält man durch Umsetzung von 4-(/3-4'-Chlorbenzamido-a-methyl-äthyl-benzolsulfonamid und Cyclohexylisocyanat den N-[4-(/?-4'-Chlorbenzamido-a-methyl-äthy^-benzolsulfonyll-N'-cyclohexylharnstoffvom Schmelzpunkt 196 bis 198 0C (aus Methanol) und bei Verwendung von Butylisocyanat den entsprechenden N-[4-(ß-4'-Chlorbenzamido-a-methyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 159 bis 161"C (aus Methanol).
Beispiel 14
N-r4-(/S-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4'-äthylcyclohexyl)-harnstoff
18,1 g N-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan- und 6,4 g 4-Äthyl-cyclohexylamin werden in 200 ml Dioxan suspendiert und 1,5 Stunden auf 120 bis 1300C erhitzt. Das bei der Reaktion entstehende Methanol wird über eine kleine Kolonne abdestilliert. Sobald die Ubergangstemperatur auf 10O0C angestiegen ist, läßt man abkühlen und gibt Wasser zu. Der dabei kristallin anfallende N-[4-()3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4'-äthylcyclohexyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 190 bis 192° C.
In analoger Weise erhält man:
N-[4-(^-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(/3-phenyläthyl)-harnstofF vom Schmelzpunkt bis 194°C (aus Methanol);
N-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzoIsulfonyl]- 5
N'-icyclohexylmethyO-harnstoif vom Schmelzpunkt 198 bis 2000C (aus Dimethylformamid— Wasser);
N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 188 I0 bis 1900C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man ferner:
aus dem N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzol- 15
sulfonylj-methyl-urethan (Schmelzpunkt 177 bis 179°C)
den N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-äthyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 210 bis 210,50C (aus Methanol), 20
den N- [4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 200 bis 2010C (aus Methanol—Dimethylformamid),
den N-[4-(jS-Benzamido-äthyl)-benzol- 25
sulfonyl]-N'-n-hexyl-harnstoffvom Schmelzpunkt 170 bis 171,5°C (aus Methanol),
den N-[4-(/S-Benzamido-äthyl)-benzoI-sulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 30 (trans) vom Schmelzpunkt 184 bis 186 0C (aus Methanol) und
den N-[4-(/S-Benzarmdo-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (eis) vom Schmelzpunkt 186° C (aus 35
Methanol);
aus dem N-[4-(/?-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl)-methylurethan (Schmelzpunkt bis 2150C)
den N-f^jiM-Chlorbenzamido-äthyl)- 40
benzolsuIfonyll-N'-^äthylcyclohexyty-harnstoif vom Schmelzpunkt 207 bis 2080C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonylj-methylurethan 45
den N- [4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-allyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 203 bis 2040C (aus Dimethylformamid—Wasser) und
den N-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfo- 50 nyrj-N'-OS-cyclohexyläthyO-harnstoffvom Schmelzpunkt 211 bis 212,5°C (aus Dimethylformamid—Wasser).
Beispiel 15 55
N-[4-(ß-Benzamido-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff
72,4 g N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzoIsulfonyl]- 60 methylurethan werden in 500 ml Dioxan suspendiert, mit 25,4 g Cyclooctylamin versetzt und anschließend auf 120 bis 1300C erhitzt. Das bei der Reaktion entstehende Methanol wird über eine kleine Kolonne abdestilliert. Sobald die Ausgangstemperatur auf 65 1000C angestiegen ist, läßt man abkühlen und gibt langsam unter Rühren Wasser zu, bis kein Harnstoff mehr ausfällt. Das Produkt wird aus Methanol
umkristallisiert. Der so in sehr guter Ausbeute erhaltene N-[4-(/3-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt bei 172.5 bis 174°C (aus Methanol) und stellt somit eine andere Form des unter Beispiel 5 erwähnten gleichnamigen Harnstoffs vom Schmelzpunkt 148 bis 149° C dar. Beide Formen lassen sich durch Kristallisation ineinander überführen.
Beispiel 16
N-[4-(Benzamido-methyI)-benzolsulfonyI]-N'-cyclohexyl-harnstoff
2,2 g N-^AminomethylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff (Schmelzpunkt 199° C) werden mit 1,1g Pyridin und 1,0 g Benzoylchlorid in 10 ml Chloroform 6 Stunden auf 35 0C erhitzt. Dann wird das Chloroform im Vakuum verdampft und der Rückstand mit einer äquimolaren Menge l%iger wäßriger Sodalösung behandelt. Unter Erwärmen bildet sich das Na-SaIz des im Titel genannten Harnstoffs, das sich in der wäßrigen Lösung auflöst. Die Lösung wird erwärmt und über Kohle filtriert. Nach Abkühlen kristallisiert das Na-SaIz aus. Es wird abgesaugt, in sehr viel Wasser gelöst und mit HCl-Gas die freie Verbindung ausgefällt. Schmelzpunkt 209 bis 2100C.
Beispiel 17
N-[4-(a-Benzamido-äthyI)-benzolsuIfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
1,6MoI N-Benzoyl-a-phenyläthylamin werden bei 20 bis 25°C unter Rühren in 7 Mol Chlorsulfonsäure eingetragen. Man rührt dann noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur und anschließend 30 Minuten bei 6O0C. Man gießt auf Eis und saugt das erhaltene rohe Sulfonylchlorid ab. Das feuchte Sulfurylchlorid wird mit I 1 12%igem Ammoniak V2 Stunde auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Man filtriert von etwas ungelöstem Material ab und stellt nach dem Erkalten durch Zusatz von verdünnter Essigsäure auf pH 9 ein. Das erhaltene 4-(a-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 90%igem Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 65°/a der Theorie, Schmelzpunkt 214 bis 216° C.
Vio MoI dieses Amids wird mit 41 g Pottasche, 200 ecm Aceton und 13 ecm Chlorameisensäureester 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit 200 ecm Wasser und trennt die obere wäßrig-acetonische Schicht ab. Nach dem Verdampfen des Acetons stellt man mit verdünnter Essigsäure auf pH 6 ein, saugt das abgeschiedene Ausgangsmaterial ab und stellt das Filtrat auf pH 3 ein. Das kristallin abgeschiedene 4-(a-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyläthylurethan wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 54% der Theorie, Schmelzpunkt 145 bis 146°C.
37 g dieses Sulfonylurethane werden in 30 ecm Dimethylformamid suspendiert. Nach Zugabe von 10 g Cyclohexylamin erhält man eine klare Lösung, die 1 Stunde auf 9O0C und dann noch V2 Stunde auf 1100C erhitzt wird. Man verdünnt noch heiß mit heißem Wasser. Beim Erkalten kristallisiert der obengenannte Benzolsulfonylharnstoff aus. Man saugt ab. wäscht mit Wasser nach und trocknet im
409 768/402
Vakuum. Ausbeute 63% der Theorie, Schmelzpunkt (aus Methanol) 198 bis 199°C.
Beispiel 18
N- [4-(/?-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-
N'-cyclohexyl-harnstoff
N-Acetyl-benzedrin wird analog Beispiel 7 mit Chlorsulfonsäure zum entsprechenden Sulfonylchlorid und dieses mit Ammoniak zum 4-(^-Acetamidopropyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 176 bis 177° C umgesetzt (Ausbeute 84% der Theorie).
123 g dieser Acetylverbindung werden mit 500 ecm 5 n-Natronlauge 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit 250 ecm 6 n-Salzsäure und tropft unter Rühren 75 g Benzoylchlorid bei 20 bis 25 0C zu. Die auftretende kristalline Abscheidung wird durch Zusatz von 2 η-Natronlauge wieder in Lösung gebracht. Durch vorsichtige Einstellung auf pH 10 bis 11 erhält man das 4-(/S-Benzamidopropyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 208 bis 2100C in einer Ausbeute von 65% der Theorie. Eine Mischung von 100 g dieses Sulfonamids, 129 g Pottasche, 1000 ecm Aceton und 41 ecm Chlorameisensäureäthylester wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt und analog Beispiel 17 aufgearbeitet. Man erhält das 4-(/?-Benzamidopropyl)-benzoIsulfonyläthylurethan in einer Ausbeute von 81,6% der Theorie. Schmelzpunkt 124 bis 126° C.
50 g dieses Sulfonylurethans werden in 30 ecm Dimethylformamid mit 12;7 g Cyclohexylamin analog Beispiel 17 umgesetzt. Man erhält das im Titel genannte Produkt vom Schmelzpunkt 203 bis 2040C in einer Ausbeute von 65% der Theorie.
35
Beispiel 19
N-[4-(y-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
40
In analoger Weise, wie im Beispiel 18 beschrieben, erhält man aus 8 g 4-(y-Benzamidopropyl-benzolsulfonamid, 12 g Pottasche. 4 ecm Chlorameisensäureäthylester und 100 ecm Aceton nach 6stündigem Erhitzen in 51%iger Ausbeute das 4-(y-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyläthylurethan vom Schmelzpunkt 112 bis 113°C.
5 g dieses Urethans werden in 3 ecm Dimethylformamid suspendiert und mit 1,3 g Cyclohexylamin 1 Stunde auf 900C sowie 1/2 Stunde auf 1100C erhitzt. Man erhält den gewünschten Sulfonylharnstoff in einer Ausbeute von 60% der Theorie; Schmelzpunkt 152 bis 159° C (aus Methanol).
Beispiel 20
N-[4-(/)-4'-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
3 g N-^-t/r-AminoäthylJ-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff (Schmelzpunkt 2030C) werden mit 1.6 g p-Chlorbenzoylchlorid und 1,5 g Pyridin in 20 ml Chloroform 15 Stunden auf 35 bis 400C erhitzt. Dann wird im Vakuum das Chloroform verdampft und der Rückstand in überschüssiger l%iger wäßriger Sodalösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit überschüssiger Salzsäure ausgefällt. Der Sulfonylharnstoff wird aus Alkohol umkristaUisiert. Schmelzpunkt 2090C.
In analoger Weise erhält man:
N-[4-(^-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 168 bis 1700C,
N-[4-(/f-4'-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyI-harnstoff vom Schmelzpunkt 214 bis 215°C und
N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl}-
N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstofF vom
Schmelzpunkt 173 bis 174°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylhamstoffen der Formel
    -NH-Y
    —j
    — NH — CO —NH-Ri
    worin X Wasserstoff, Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkoxyrest mit bis 3 C-Atomen, Y einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis C-Atomen und Ri einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexyläthylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituierten Cyclohexylrest oder einen Cyclopentyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest darstellt, und Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) Amine der Formel R1NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit
    ■v
    V__V~ CONHY —
    substituierten Benzolsulfonylisocyanaten oder solchen Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion solche Benzolsulfonylisocyanate bilden, Benzolsulfonylcarbaminsäureestern, die in der Alkohol-Komponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen, oder entsprechenden Benzolsulfonyl - mono - thiocarbaminsäureestern, Benzolsulfonyl - carbamin - aminsäurehalogeniden oder an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierten oder ein- oder zweifach mit Alkyl- oder Arylresten substituierten Benzolsulfonylharnstoffen oder N-benzoIsulfonyl-N'-acyl-harnstoffen oder Bis-benzolsulfonylharnstoffen umsetzt oder
    b) die Gruppe
    tragende Benzolsulfonsäureamide oder deren Salze mit Ri-substituierten Isocyanaten oder
    solchen Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion derartige Isocyanate bilden, Carbaminsäureestern der Formel
    R1-NH-COOR2
    worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, oder entsprechenden Mono-thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen der Formel
    RiNH-CO-NH^derRi-NH-CO-NH-acyl
    in der acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, oder Diphenylharnstoffen der Formel
    RiNHCON(C6Hs)2
    wobei die Phenylreste substituiert oder direkt oder über ein Brückenglied miteinander ver-
    bunden sein können, oder Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der Formel
    RiNH — CO — NHRi
    umsetzt oder
    c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen hydrolysiert oder
    d) in den entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen den Schwefel durch Sauerstoff austauscht oder
    e) Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    H2N-
    -SO2-NH-CO-NH-Ri
    aroyliert
    und die erhaltenen Benzolsulfonylharnstoffe gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
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