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DE1518874C3 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1518874C3
DE1518874C3 DE19651518874 DE1518874A DE1518874C3 DE 1518874 C3 DE1518874 C3 DE 1518874C3 DE 19651518874 DE19651518874 DE 19651518874 DE 1518874 A DE1518874 A DE 1518874A DE 1518874 C3 DE1518874 C3 DE 1518874C3
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DE
Germany
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benzenesulfonyl
ethyl
melting point
methyl
alkyl
Prior art date
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Application number
DE19651518874
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English (en)
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DE1518874A1 (de
DE1518874B2 (de
Inventor
Waler Dr. 6233 Kelkheim Aumueller
Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth
Felix H. Dr. Rer.Nat. 6800 Mannheim Schmidt
Helmut Dr. Weber
Rudi Dr. Weyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Farbwerke Hoechst AG
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Publication date
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Publication of DE1518874B2 publication Critical patent/DE1518874B2/de
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
Ν —Υ
R
SO, — NH — CO — NH — R1
in welcher bedeutet R Wasserstoff, C1-C4-AIlCyI oder Phenyl-q-Q-alkyl, R1 (a) Q-Q-Alkyl, Q-Q-Alkenyl oder Mercapto-Q-Cg-alkyl, (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören, (c) Phenyl-Q-Q-alkyl, Phenylcyclopropyl, (d) Cyclohexyl-Q-Q-alkyl, Cycloheptyl-Q-Q-alkyl, Cyclooctylmethyl, (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen,
(f) Q-Q-Alkylcyclohexyl, C1-C4-AIkOXyCyClOhCXyI,
(g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, (h) Cy-
in welcher bedeuten Z0 Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy, Y0 ein gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R0 ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, ein Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexyläthylrest, ein gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituierter Cyclohexylrest oder ein Cyclopentyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest ist und deren Salze ausgenommen sind.
In den folgenden Definitionen steht »niederes Alkyl« stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. »Niederes Acyl« bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Pro pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Benzyl, α- oder /7-Phenyläthyl, α-, β- oder y-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
R1 kann beispielsweise bedeuten: Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie /J-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R1 z.B. bedeuten: y-Methoxypropyl, o-Methoxy-n-butyl, /ϊ-Äthoxyäthyl, y-Äthoxypropyl, o-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied —SO— tragen. Weiterhin kommen als R' in Frage Benzyl, α-Phenyläthyl, chlorhexenyl, Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder (k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischerRingmit4bis5Kohlenstoffatomenund einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen, X Wasserstoff, ein oder mehrere Halogenatome oder Q-Q-Alkyl- oder Q-Q-Alkoxygruppen, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, Halogen sowie Salze der genannten ο enzolsulfonylharnstoffe, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
NH- CO — NH — R°
/3-Phenyläthyl, α-, β- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, α- oder jS-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylen - cyclohexyl (2;2,1-Bi cycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Bicyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, a- oder jS-Phenylcyclopropyl sowohl in der eis- als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R1 geeignet, welche außer 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können.
Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:
-CH
-CH
Y stellt einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Als Beispiele seien genannt:
CH2 , CH2 CH2, —CH(CH3)—,
CH2-CH2-CH2- —CH(CHj)-CH2-, der allgemeinen Formel
2 2 2 2
CH(CH3) CH2 CH2 ,
CH2 CH(CH3) CH2 ,
CH2-CH2-CH(CH3)-,
CH(CH3J-CH(CH3)-, C(CH3J2-CH2
CH2-C(CH3)Z-, -CH(C2H5)-,
C(CH3)(C2H5)-.
10
is
Beispiele für den Substituenten Z sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der in der Formel mit X bezeichnete Substituent des Phenylenkerns ist vorzugsweise Wasserstoff. Er kann aber auch ein oder mehrere Halogenatome, C1-C4-Alkyl- oder Q-Q-Alkoxygruppen darstellen. Der Phenylenkern kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden. So kann man a) Amine der allgemeinen Formel R1NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten
-CO —Ν —Υ —
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen, b) den Substituenten
35
40
45
tragende Benzolsulfonamide oder deren $alze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, thiocarbaminsäureester!!, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzende) den Substituenten
55
tragende Benzolsulfonylchloride mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoff- ^0 äthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysieren, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen, e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder sulfinylharnstoffe oxydieren, O in Benzolsulfonylharnstoffen
N-Y
—NH-CO—NH-R1
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest
^-y_co-
einführen, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.
Je nach der Natur der Glieder Z, X und R1 wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie -CH2-, —NH-, —O— oder — S— miteinander verbunden sein können. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe, die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können, und auch Bis - (benzolsulfonyl) - harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R1NH2 behandeln.
Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen, insbesondere auf solche oberhalb 100° C, erhitzt. ·
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R1—NH-CO—NH2 oder acylierten Harnstoffen der allgemeinen Formel
R1—NH-CO—NH-acyl
in der Acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylhamstoffen der allgemeinen Formel
R'—NH—CO—NH-C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der allgemeinen Formel
R'—NH—CO—N(C6Hs)2
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie —CH2-, NH-, — O— oder —S— miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der allgemeinen Formel R'—NH—CO—NH-R1 auszugehen und diese mit
^""V-CO-N-Y —
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid. Natriumperoxid oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können z. B. durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. Isothioharnstoffäther verhalten sich bei der Entschwefelung wie Thioharnstoffe. Sie können demgemäß ebenso wie diese als Ausgangsmaterialien für diese Reaktion dienen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
CO — N — Y —
R '.
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
dieser Formel kommen in Betracht:
' Cl
■5V2
CO-
-CO
CO-
O — CH2 — CH2 — CH3
Br
CH3O
CO-
CO-CH
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in einer Dosis von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn —-J e η s e η über ' eine längere. Zeitdauer be-
stimmte. :
Sowurdez. B.ermittelt,daßderN-[4-(/i-2-Methoxybenzamidoäthyl) - benzolsulfpnyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexylmethyl) - harnstoff eine Blutzuckersenkung nach 3 Stunden von 23% bewirkt.
Nach 24 Stunden beträgt diese immer noch 23%. Durch Verabreichung von N-[4-0?-2-Methoxy-benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen-/l3-cyclohexylmethyl)-harnstoff wird der Blutzuckerspiegel nach 3 Stunden um 21% erniedrigt, und nach 24 Stunden beträgt die Senkung sogar 35%. Demgegenüber bewirkt beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete ;N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff in der oben angegebenen Dosierung keine Blutzuckersenkung mehr.
. Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird.besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert.
409 529/459
Verabreicht man den N-[4-(/)'-/N-Methyl-4-chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/ kg oder den N-[4-(/i-<N-Methyl-3-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder den N - [4 - Chlor - 3 - (benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierung von 0,6 mg/kg, so ist immer noch eine deutliche ο lutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch verträglich sind.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1
N-[4-(/J-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-y-phenyl-propylharnstoff
36,2 g N-[4-(/f-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan werden in 180 ml Dioxan zusammen mit 13,4 g y-Phenyl-propylamin erhitzt und das entstehende Methanol dabei laufend abdestilliert. Sobald nur noch reines Dioxan übergeht, ist die Reaktion beendet. Man engt im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit 1 %igem Ammoniak, fällt mit konz. Salzsäure und kristallisiert aus Methanol um. Schmelzpunkt 182 bis 1840C.
In analoger Weise erhält man
aus dem gleichen Urethan und 2,5-Endomethylen-. ^-cyclohexenyl-l-methylamin den
N-[4-(/i-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-• N' - (2,5 - endomethylen - ,.I3 - cyclohexenyl -1 - methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 178 bis 180' C (aus Methanol) und
unter Verwendung des 2,5-Endomethylen-cyclohexyl-1-methylamins den
N - [4 - [ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl - 1 - methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 183 bis 185'C (aus verd. Methanol),
unter Verwendung von a-Aminomethyl-thiophen den
N - [4-(/r-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-2-thenyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 205 bis
208'- C (aus Methanol), <
aus dem N-[4-(Benzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-methyl-urethan (Schmelzpunkt 170 bis 1710C) den ; -
N τ [4 - (Benzamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cycloheptylmethylharnstoff vom Schmelzpunkt 2030C (aus Äthanol) und den
N - [4-(Benzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyläthylharnstoff vom Schmelzpunkt 197 bis 1980C (aus Äthanol),
aus dem N-[4-(/i-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl-methyl]-urethan (Schmelzpunkt 177 bis 179°C) den . , :
N-[4-(/i-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptylmethylharnstoff vom Schmelzpunkt 188 bis 1890C (aus Äthanol) und den
N-[4-(/f-Benzamidoäthyl)-benzolsulfony}]- :, N'-cycloheptyläthylharnstoff vom Schmelzpunkt 205 bis 2060C (aus Äthanol),
aus dem N-[4-(/i-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-methyl-urethan (Schmelzpunkt 112' C) den . -^-._
N-[4-(/i-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptylmethylharnstoff vom Schmelzpunkt 195 bis 196° C (aus Äthanol) und den N-[4-(/?-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyläthyl-harnstoff vom Schmelzpunkt
174 bis 176° C (aus Äthanol/Wasser),
aus dem N-[4-(y-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-methyl-urethan den
N-[4-(y-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptylmethyl-harnstoff.
Beispiel 2
N-[4-(/?-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(/?-phenyl-isopropyl)-harnstoff
18,1 g N-[4-(j8-Benzamido-äthyI)-benzolsulfonyl]- - methyl-urethan und 6,8 g ß- Phenyl-isopropylamin werden in 200 ml Dioxan suspendiert und 1,5 Stunden auf 120 bis 1300C erhitzt. Das bei der Reaktion entstehende Methanol wird über eine kleine Kolonne abdestilliert. Sobald die Ubergangstemperatur auf 100° C angestiegen ist, läßt man abkühlen und gibt Wasser zu. Der dabei kristallin anfallende N - [4 - (ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(/?-phenylisopropyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 191 bis 193" C.
In analoger Weise erhält man
aus dem N-[4-(/i-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt
175 bis 177° C) den
N-[4-(/K3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-
l-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 183 bis 185° C (aus Methanol),
aus dem N-[4-(/?-<2-Methoxybenzamido /-äthylbenzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174 bis 176°C den
N-[4-(ß-<2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl-
l-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 187 bis 1890C (aus Methanol),
N-^-i/i-^-Methoxybenzamidoz-athyO-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylenl3-cyclohexenyl-1-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt
161 bis 163° C (aus Methanol), N-[4-(/i-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methoxy-cyclohexyi)-harnstoff (Schmelzpunkt 161 bis 163°C),
N-[4-(/i-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-^-äthoxy-cyclohexyty-harnstoffiSchmelzpunkt 176 bis .1.780C),
N-[4-(/i-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-isopropoxy-cyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 186 bis 1880C), ../."■' N-r_4-(/f-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(7-methoxypropyl)-harnstoff (Schmelzpunkt
162 bis 164CC),
N-[4-(^-4'-Chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 183 bis 1850C),
- .N-[4-(/}-4'-Chlor-benzamidoäthyl)-benzol-, : sulfonyO-N'^-äthoxycyclohexyO-harnstoff (Schmelzpunkt 200 bis 202° C),, N-[4-(/?-4'-Chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(y-methoxypropyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 173 bis'174°C), aus demN-[4-(/?-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-methyl-urethan den
N-[4-(/S-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(tetrahydropyranyl-2-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 166 bis 167,50C (aus Methanol), den ·
N-[4-(/J-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(trans-2-phenylcyclopropyl)-hamstoff vom Schmelzpunkt 182 bis 183° C (aus Methanol) und aus dem N-[4-(/J-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methyl-urethan den N-[4-(/?-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(J3-tetrahydrobenzyl)-harnstoffvom Schmelzpunkt 200 bis 2020C (aus Methanol/Dimethylformamid), den
N-[4-(/3-<4-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(trans-2-phenylcyclopropyl)-harn- stoff vom Schmelzpunkt 173 bis 175"C (aus Dimethylformamid/Wasser), den N-[4-(0-<4-Chlorbenzämido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(/?-phenylisopropyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 204 bis 2060C (aus Dimethylformamid/Wasser).
In analoger Weise erhält man:
den N-[4-(/i-4-Chlor-benzamidoäthyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-J3-cyclohexenylmethyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 166 bis 169° C (aus Methanol),
aus dem N-[4-(/?-3-Brombenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-methyl-urethan (Schmelzpunkt 172 bis 174° C) den
Ν-(4-(/ί-3- ο rombenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-^S-endomethylencyclohexylmethylJ-harn- stoff vom Schmelzpunkt 172 bis 1740C (aus Methanol).
Bei spi'el 3.
N-[4-(0-BenzamidoäthyI)-benzolsulfonyI]-N'-thia-cyclohexyl-harnstoff
1,6 Mol N-Benzoyl-^-phenyläthylamin werden bei 20 bis 25° C unter Rühren in 7 Mol Chlorsulfonsäure eingetragen. Man rührt dann noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur und anschließend 30 Minuten bei 6O0C. Man gießt auf Eis und saugt das erhaltene rohe Sulfonylchlorid ab. Das feuchte Sulfonylchlorid. wird mit 1 112% igem Ammoniak l/2 Stunde auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Man filtriert von etwas ungelöstem Material ab und stellt nach dem Erkalten durch Zusatz von verdünnter Essigsäure auf pH 9 ein. Das erhaltene 4-(/J-Benzamidoäthyl)-benzqlsulfonamid wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus
ίο 90%igemÄthylalkohol umkristallisiert. ;.
Vio Mol dieses-Amids "werden mit 41g Pottasche, 200 cm3 Aceton und 13 cm3 Chlorameisensäureester 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit 200 cm3 Wasser und trennt die obere wäßrig-acetonische Schicht ab. Nach dem Verdampfen des Acetons stellt man mit verdünnter Essigsäure auf pH 6 ein, saugt das abgeschiedene Ausgangsmaterial ab und stellt das Filtrat auf pH 3 ein. Das kristallin abgeschiedene 4-(/9-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyläthylurethan wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. .
37 g dieses Sulfonylurethane werden in 30 cm3 Dimethylformamid suspendiert. Nach Zugabe von log l-Thia-4-amino-cyclohexan erhitzt man 1 Stunde auf 90° C und dann noch V2 Stunde auf 110° C. Man verdünnt noch heiß mit heißem Wasser. Beim Erkaltenkristallisiert der obengenannte Benzolsulfonylharnstoff aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum.
Beispiel 4
N-[4-(^-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
15,9 g 4 - (ß - N - Methyl - benzamido - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 184 bis 185,5° C, aus Methanol) werden in 25 ml 2 η-Natronlauge und 50 ml Aceton suspendiert und bei 0 bis 5° C unter Rühren tropfenweise mit 6,5 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat an. Der in kristalliner Form anfallende N-[4-(/J-N- Methyl - benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser bei 199 bis 2000C. . , . . .
In analoger Weise erhält man:
den N-[4-(|?-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' -(4 -methylcyclohexylj-harnstoff vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C (aus Dimethylformamid/Wasser).
In analoger Weise erhält man:
aus dem 4-(/S-N-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198 bis 1990C, aus Methanol)
den N-[4-(/3-N-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 164 bis 1660C (aus Dimethylformamid/Wasser) und
den N - [4 - (ß - N - Methyl - 4 - chlor - benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 187 bis 188° C (aus Methanol/Dimethylformamid).
In analoger Weise erhält man
20
aus dem 4-(/f-N-Methyl-3-methyl-benzamidoäthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 146'C, aus Methanol/Wasser) den N - [4 - (ß - N - Methyl - 3 - methyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 142 bis 144,5'C (aus Methanol) und
den N- [4-(/?-N-Methyl-3- methyl -benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 155 bis 157° C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man:
aus dem 4 - (N - Methyl - benzamido - methyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 197'C, aus Methanol/Dimethylformamid)
den N - [4 - (N - Methyl - benzamido - methyl)-benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 179 bis 18PC (aus Dimethylformamid/Wasser) und
den N- [4 - (N - Methyl - benzamido - methyl)-benzolsulfonyl] -W- (4- methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 137 bis 138° C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man:
aus dem 4 - (N - Methyl - 4 - chlor - benzamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 144° C, aus Alkohol)
den N - [4 - (N - Methyl - 4 - chlor - benzamido - methyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 199 bis 20PC (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man:
aus dem 4 - (ß - N - Benzyl - 4 - benzamido - äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 174 bis 175''C, aus Methanol)
den N - [4 - (ß - N - Benzyl - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 135 bis 137° C (Zers.) (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man:
aus dem 4-(/KN-Methyl-4-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt' 200° C) den N-[4-(/9-<N-Methyl-4-methyl-benzamido/-äthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 177 bis 179°C (aus Methanol) und
den N-[4-(/?-<N-Methyl-4-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 203 bis205°C (aus Methanol),
aus dem 4-(/?-<N-Methyl-3-chlor-benzamido/-äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 127 bis 1290C)
den N-[4-(/?-<N-Methyl-3-chlor-benzamido/-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff ' vom Schmelzpunkt 158 bis 1600C (aus Methanol) und
den N-[4-(/?-<N-Methyl-3-chlor-benzamido/-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4 - methylcyclohexy I)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 135 bis 1370C (aus Methanol),
aus dem 4 - (ß - 7N - Methyl - 3 - methoxy - benzamido/ - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 165 bis 167° C)
den N - [4 - (/f - 'N - Methyl - 2 - methoxy - benzamido / - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 161 bis 163'C (aus Methanol),
den N - [4 - (ß -/ N - Methyl - 2 - methoxy - benzamido / - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 167 bis 169° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - 7N - Methyl - 2 - methoxy - benzamido/ - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 156 bis 1580C (aus Methanol).
Beispiel 5
N-[4-(a-Äthyl-/i-benzamido-äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
16,6 g 4 - (α - Äthyl - β - benzamido - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 185 bis 187''C; erhalten aus Benzoesäure-(/?-phenylbutyl)-amid durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und anschließende Behandlung mit Ammoniak) werden in 25 ml 2 n-Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5''C tropfenweise mit 6,5 g Cydöhexylisocyanat versetzt. Man rührt 2 bis 3 Stunden weiter, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 189 bis 190° C).
In analoger Weise erhält man:
den N-[4-(a-Äthyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 184° C (aus Methanol),
aus dem 4 -. (u - Äthyl - β - 4 - chlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 177''C) den N - [4 - (« - Äthyl - β - 4 - chlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 201,5 bis 203''C (aus Methanol/Dimethylformamid),
den N-[4-(a-Äthyl-/i-4-chlor-benzamido-
äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 206 bis 207° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und den N - [4 - (α - Äthyl - β -A- chlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexy I)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 205 bis 207'' C (aus Dimethylformamid/Wasser),
aus dem 4-(a,a-Dimethyl-ß-benzamido-äthyI)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 213 bis 216° C) den N - [4 - (α,α - Dimethyl - β - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 195 bis 197°C(aus Methanol) und den N-[4-(α,α-Dimethyl-β-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - 4 - methyl - cyclohexylharnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 190 bis 19PC, aus dem 4-(f>-Benzamido-butyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 193°C)
den N-[4-(o-Benzamido-butyl)-benzolsulfonyl]-N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 1730C (aus Methanol/Wasser),
aus dem.^-(a-Äthyl-^-^-methyl-benzamidozäthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 150 bis 152°C) ■■
den N - [4 - (α -Äthyl - ß- /7> - methyl - benzamido /-
äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 162 bis 164'C (aus Methanol) und
den N-[4-(«-Äthyl-/^-/3-methyl-benzamido -. äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 178 bis 180-C.
Bei spiel 6
N-[4-(/^-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxypropyl)-harnstoff
6g N-[4-(/i-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-urethan (Schmelzpunkt 76'' C, hergestellt durch Umsetzung von 4-(/i-Benzamidopropyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäureäthylester in Aceton) werden in 35 ml Dioxan und 1,4 g Methoxypropylamin unter Rühren zum Sieden erhitzt, bis die erwartete Menge Methanol abdestilliert ist. Man engt im Vakuum bis zur Hälfte ein, löst den Rückstand in 1 %igem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat mit Salzsäure an.
Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol/ Wasser umkristallisiert (Schmelzpunkt 153'C).
In analoger Weise wurde dargestellt:
der N-[4-(/i-Berizamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-furfuryl-harnstoff vom Schmelzpunkt 170'C (aus Äthanol/Wasser).
B ei s pi el 7
N-[4-Chlor-3-(^-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans)
g 4-Chlor-3-(/i-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 193 bis 1950C; aus 2-(/i-Benzamido-äthyl)-chlorbenzol durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und anschließende Behandlung mit Ammoniak erhalten) werden in 14,8 ml 2 n-Natronlauge und 30 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5' C unter Rühren tropfenweise mit 4,3 g 4-Methyl-cyclohexylisocyanat (trans) versetzt. Man rührt 3 Stunden nach, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene Harnstoff wird abgesaugt und schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser 179 bis 180''C. .........;.
In analoger Weise erhält man:
den N - [4 - Chlor - 3 - (ß - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 106 bis 108''C (Zers., enthält 1 H2O) (aus Methanol),
aus dem 4 - Chlor - 3 - (benzamido - methyl) benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 163 bis 165'C), den N - [4 - Chlor - 3 - (benzamido - methyl) - benzolsulfonyl] -;N:'- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 180° C (aus Methanol) und den N-[4-Chlor-3-(benzamido-methyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 182 bis 183'C (aus Methanol/Wasser), ■·■■■■·'■■■"" ·'·■"' '■ aus dem 4 - Chlor - 3 - (4-chlor - benzamidomethyl)-benzolsulfonamid(Schmelzpunkt 130' C, Zers.) ·.■■''·· :; ■"■■'■·■■■■: ■ .- , · ■'.··· den N-[4-Chlor-3-(4-chlor-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N/-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff(träns) vorn Schmelzpunkt 210 bis 211' C (aus Dimethylforrnämid/Wasser).
Beispiel 8
N-[3-(/i-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
Eine Lösung von 6,5 g 3-Sulfamyl-benzylcyanid in 400 ml Eisessig wird mit Palladiummohr als Katalysator bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach etwa einer Stunde ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Das vom Katalysator abgetrennte Filtrat wird im Vakuum zur Trockne . verdampft, der sirupöse Rückstand in 200 ml Wasser gelöst, mit Natronlauge neutralisiert und weiter mit 2 Mol NaOH (ber. auf eingesetztes Sulfonamid) versetzt. Eine geringe Trübung wird mit Tierkohle beseitigt. Anschließend wird unter Rühren Benzoylchlorid (etwa 10% Überschuß) zugetropft. Nach 2 Stunden wird die kristalline Abscheidung durch Zusatz von 2 η-Natronlauge in Lösung gebracht und das 3-(/i-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid durch Einstellen auf pH 9 ausgefällt. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 85% der Theorie, Schmelzpunkt 159 bis 160'C.
Das so erhaltene Sulfonamid wird in wäßrig-ace-
25· tonischer Lösung in Gegenwart von Natronlauge mit überschüssigem Cyclohexylisocyanat umgesetzt. Bei der üblichen Aufarbeitung wurden 31% Ausgangssulfonamid zurückgewonnen und der N-[3-(/*-Benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff als kristallwasserhaltiges Produkt erhalten. Schmelzpunkt 115''C und Zers. Die Substanz enthält etwa 1,5% Kristallwasser und ist papierchromatographisch einheitlich.
In analoger Weise wurden dargestellt:
aus dem 3 - (ß - 4 - Chlor - benzamido - äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 178 bis 179' C) der N - [3 - (ß - 4 - Chlor - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 118''C (Zers.) mit einem Kristallwassergehalt von etwa 1,2%,
aus dem 3 - (ß - 3,4 - Dichlor - benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 144 bis 145"C)
der N - [3-(ß - 3,4-Dichlor - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 130 bis 135'C (Zers.) mit einem Kristallwassergehalt von etwa 2,3%,
aus dem 3 - (ß- 3 - Fluor - benzamido - äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 147 bis 148' C) der N - [3 - (ß - 3 - Fluor - benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 127 bis 129'C aus Äthanol, aus dem 3 - (ß,- 3 - Methyl - benzamido - äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 149 bis 150' C) der N- [3 -(β -·3 -Methyl -benzamido -äthyl) - benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt 105 bis 107'C unter Zersetzung mit . einem Kristallwassergehalt von 0,9%.
■■ ·.■...- . ; . ■ . . ■.
■ : ■ ■■■''■- -B ei s pi el 9
N-[3~(/i-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-... N'-^-methyl-cyclohexy.l-harnstoff
30,4 g des gemäß Beispiel 8 dargestellten 3-(//-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamids werden in 1 1 Aceton gelöst. Nach Zusatz von 41g K2CO3 und 14 ml Chlorameisensäure-äthylester erhitzt man 6 Stunden
409 529/459
unter Rückfluß. Nach dem Erkalten versetzt man mit 200 ml Wasser und trennt die obere wäßrig-acetonische Schicht ab. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 600 ml Wasser verdünnt und die erhaltene Lösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt. Man läßt einige Stunden stehen.und saugt das auskristallisierte Ausgangssulfonamid ab. Das beim Ansäuern des Filtrats (pH 4) als zähe Masse abgeschiedene N-[3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-äthyl-urethan wird in Methylenchlorid aufgenommen, die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand (33 g) wird in einem Gemisch aus 500 ml Toluol und 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zusatz von 11,2 gtrans-4-Methyl-cyclohexylamin 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit 500 ml 0,5 n-Natronlauge und dann noch l-250ml 0,5 η-Natronlauge. Die vereinigten Auszüge werden lmal mit Äther gewaschen und mit verdünnter Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt, Man trennt von einer geringen Menge einer zähen Abscheidung ab und stellt dann durch tropfenweisen Zusatz von verdünnter Salzsäure unter Rühren auf pH 6 ein. Man erhält den N-[3-(/*-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff als kristallwasserhaltiges Produkt. Schmelzpunkt 115°C (Zers.). Die Substanz enthält etwa 1,2% Kristallwasser und ist papierchromatographisch einheitlich.
In analoger Weise wurden dargestellt:
N - [3 - (ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - äthyl) -cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 120 bis 125° C mit einem Kristallwassergehalt von etwa 1,2%, N - [3 - (ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - cyclooctyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 115. bis 12O0C mit einem Kristallwassergehalt von etwa 1,5%,
N - [3 - (ß - Benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - η - propyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 129 bis 13O0C (aus Äthanol).
In analoger Weise erhält man ferner:
aus dem N-[3-(/?-4-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-äthylurethan (Schmelzpunkt 189 bis 19O0C)
den N - [3 - (ß - 4 - Methyl - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 172 bis 173° C (aus Äthanol).
Beispiel 10
N-[2-(/i-Benzamido-äthyl)-4-methoxy-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff
55
a) 65 g ß-Benzamido-äthyl-4-methoxybenzol werden in 156 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung wird bei -10 bis 0°C unter kräftigem Rühren 125 g Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch läßt man nun auf Zimmertemperatur kommen und wartet so lange, bis die Chlorwasserstoff- und Schwefeldioxidentwicklung beendet ist. Nun wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen.
Die wäßrige Phase dekantiert man ab. Das entstandene Sulfochlorid wird mit 300 ml konzentriertem Ammoniak Übergossen und dann auf einem Wasserbad erhitzt. Nach kurzer Zeit schied sich das entstandene Sulfonamid ab. Man kühlt, saugt ab und wäscht gut mit Wasser nach. Somit erhält man das 2-,;-Benzamido - äthyl - 4 - methoxy - benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 159 bis 160'C.
b) .16,7 g 2-/i-Benzamido-.äthyI-4-methoxy-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 159 bis 160' C) werden in 200 ml Aceton suspendiert und durch Zugabe von 2 g Natriumhydroxid und Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur 5 g n-Butylisocyanat und rührt 2 Stunden nach. Ein entstandener feiner Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Wasser und Salzsäure versetzt. Man saugt ab und kristallisiert das Produkt aus Äthanol und Wasser um. Der N-[j2r(/:i-Benzamido-äthyl)-4 - methoxy - benzolsulfonyl] - N' - η - butyl - harnstoff schmilzt bei 146"'C. / : ..
In analoger Weise erhält man:
den N - [2 - (ß - Benzamido - äthyl) - 4 - methoxy benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 166''C (aus verdünntem Äthanol), den N - [_2-(ß - Benzamido - äthyl) - 4 - methoxy-. benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 168 bis 170" C (aus , verdünntem Äthanol), '
den N - [2 - (ß - Benzamido - äthyl) - 4 - methoxybenzolsulfonyl] - N' -J4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis j 69''C (aus verdünntem Äthanol). . :
Beispiel 11
N-[4-(/}-Benzarnido-äthyl)-2,3,5,6-tetramethylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
9 g 4 - (ß - Benzamido - äthyl) - 2,3,5,6 - tetramethylbenzolsulfonamid(Schmelzpunkt 257'' C, aus Dimethylformamid/Wasser) werden in 12,5 ml 2 n-Natronlauge und 50 ml Aceton suspendiert und bei 0 bis 5'C tropfenweise mit 3,2 g Cyclohexyl-isocyanat versetzt. Beim 3stündigen Nachrühren geht das Reaktionsgegemisch allmählich in Lösung. Man verdünnt anschließend mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab, säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an und kristallisiert den ausgefallenen N-[4-(/^-Benzamido - äthyl) - 2,3,5,6 - tetramethyl - benzolsulfonyl]-N' - cyclohexyl - harnstoff aus Dimethylformamid/ ι Wasser um (Schmelzpunkt 208 bis 209° C).
In analoger Weise erhält man:
den N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-2,3,5,6-tetra-. methyl - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 209 bis 211°C (aus Dimethylformamid/Wasser).
Beispiel 12 ''.]''"'.
N-[2,4,6-Trimethyl-3-(/*-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
10 g 2,4,6 - Trimethyl - 3. - (ß - benzamido - äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198 bis 200'C) werden in etwa 15 ml 2 n-Natronlauge und etwa 30 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 50C tropfenweise mit 4,3 g 4-MethyI-cyclo-hexyl-isocyanat (trans) versetzt. Man rührt 3 Stunden nach, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene. Harnstoff wird abgesaugt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser bei 209:-bis; 210"' C.
In analoger Weise erhält man:
aus dem 2,4,6-Trimethyl-3-(/:i-benzamido-äthyI)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198 bis 200'C) den N-[2,4,6-Trimethyl-3-(/^-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 197 bis 198'C (aus Dimethylformamid/Wasser),
den N-[2,4,6-Trimethyl-3-(/i-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- butyl - harnstoff vom
Schmelzpunkt 209 bis 21 VC (aus Dimethylformamid/Wasser) und den
N- [2,4,6 - Trimethyl - 3 - {f> - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 197 bis 199 C (aus Dimethylformamid/Wasser).
Beispiel 13
N-[4-(/i-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
8,8 g 4 - (β - N - Methyl - benzamido - äthyl) - benzolsulfonamid-Natrium und 15,4 g N,N-Diphenyl-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff werden in 30ml Dimethylformamid 7 Stunden im Ölbad auf 100" C erhitzt. Man läßt erkalten, versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und Alkali und äthert das entstandene Diphenylamin aus. Die wäßrige Phase wird mit Kohle filtriert und das Filtrat angesäuert. Der erhaltene N - [4 - ([i - N - Methyl - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff wird aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 172 bis 174''C.
Beispiel 14
N-[4-(/i-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff
1,22 g N-[4-(ß-Benzämido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl) - isothioharnstoffmethyläther (Schmelzpunkt 129 bis 131'C, hergestellt aus dem [4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - iminodithiokohlensäuredimethylester und 2,5-Endomethylencyclohexylmethylamin) werden in 20 ml Dioxan gelöst und mit 5 ml 2 n-Natronlauge 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Man gießt in Wasser, klärt mit Kohle und säuert an. Der ausgefallene N-[4-(/5-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl) - harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 182 bis 185° C.

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
    > — N —Y-^V-SO2-NH-CO —NH-R1 R
    in welcher bedeutet R1 Wasserstoff, Q-Q-Alkyl oder Phenyl-Q-Q-alkyl, R1 (a) Q-Q-Alkyl, C2-Q-Alkenyl oder Mercapto-Q-Q-alkyl, (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören, (c) Phenyl-Q-Q-alkyl, Phenylcyclopropyl, (d) Cyclohexyl-Q-Q-alkyl-, Cycloheptyl-Q-Q-alkyl-, Cyclooctyl-methyl-, (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl.Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, (f) C1-C4-Alkylcyclohexyl, Q-Q-Alkoxycyclohexyl, (g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder (k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen, X Wasserstoff, ein oder mehrere Halogenatome oder Q-Q-Alkyl- oder Q-C4-Alkoxygruppen, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z Wasserstoff, C1-Q-Alkyl, C1-Q-AIkOXy oder Halogen oder deren Salze, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
    _v°_y
    NH-Y
    in der Z0 Wasserstoff, Halogen, Q-Q-Alkyl oder C1-C3-AIkOXy, Y0 ein gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R0 ein gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit' 2 bis 8 C-Atomen, ein Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexyläthylrest, ein gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituierter Cyclohexylrest oder ein Cyclopentyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooc.tylrest ist und deren Salze ausgenommen sind.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Amine der allgemeinen Formel R1NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten
    X~^—CO —N-Y-
    tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt, b) den Substituenten
    60
    CO-N —Y —
    tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, c) den Sub-SO2 — NH — CO — NH — R0
    stituenten
    CO-N —Y —
    tragende BenzoIsulfonylchloride mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt, e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydiert, O in Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
    N-Y
    SO7-NH-CO-NH-R'
    durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest
    CO-
    einführt, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
  3. 3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einen im Anspruch 1 dafinierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.
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