JP2004513109A - アシルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミド誘導体、それらの製造、それらの使用、および、それらを含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）のアシルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミド誘導体に関し、式中、Ａ、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項で示された意味を有する。式（Ｉ）の化合物は、例えば、心筋および／または心臓迷走神経において、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに関する抑制作用を有し、例えば、心血管系の疾患（例えば冠動脈性心疾患、不整脈、心不全、心筋症、心臓の減少した収縮性）もしくは心臓迷走神経の機能障害の治療、または、突然の心臓死の予防に有用な、有益な医薬活性化合物である。その上、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法、それらの使用、および、それらを含む製剤に関する。

Description

【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化６】

のアシルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミド誘導体に関し、式中、Ａ、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｘ、ＹおよびＺは、以下に示す意味を有する。式Ｉの化合物は、例えば、心筋および／または心臓迷走神経（ｖａｇａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｎｅｒｖｅ）における、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに関する抑制作用を有する有益な医薬活性化合物であり、例えば、心血管系の疾患、例えば冠動脈性心疾患、不整脈、心不全、心筋症、心臓の減少した収縮性または心臓の迷走神経の機能障害などの治療に、もしくは、突然の心臓死の予防に適している。本発明は、その上、式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用、および、それらを含む製剤に関する。
【０００２】
特定のベンゼンスルホニル尿素に関して、血糖低下作用が説明されている。このような血糖を低下させるスルホニル尿素のプロトタイプは、グリベンクラミドであり、これは糖尿病の治療用の薬剤として治療的に使用される。グリベンクラミドはＡＴＰ感受性カリウムチャンネルをブロックし、このタイプのカリウムチャンネルの探索のためのツールとしてリサーチに用いられる。その血糖低下作用に加えて、グリベンクラミドは、まさにこのＡＴＰ感受性カリウムチャンネルのブロックによる他の作用を有するが、今までのところこの作用はまだ治療的に使用できない。これは特に、心臓における抗細動作用（ａｎｔｉｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ）を含む。しかしながら、グリベンクラミドを用いた心室細動またはその初期段階の治療において、この物質によって同時に得られる著しい血糖低下は、患者の容態をさらに悪化させ得るため望ましくないか、または危険ですらあり、そのためグリベンクラミドは抗不整脈剤としては臨床的に不適切である。
【０００３】
様々な特許文書、例えば、ＵＳ−Ａ−５５７４０６９、ＵＳ−Ａ−５６９８５９６、ＵＳ−Ａ−５４７６８５０、ＵＳ−Ａ−５６５２２６８またはＷＯ−Ａ−００／０３９７８は、減少した血糖低下作用を有する抗細動性の（ａｎｔｉｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒｙ）ベンゼンスルホニル尿素およびベンゼンスルホニルチオ尿素を開示する。ＷＯ−Ａ−００／１５２０４は、これらの化合物のうちいくつかの、自律神経系における作用を説明する。しかしながら、これらの化合物の特性は、様々な点において未だ不満足であり、特に、乱れた心臓リズムとその結果、例えば突然の心臓死や弱められた心収縮力の治療によりよく適した、より有利な薬力学的および薬物動態学的特性のプロフィールを有する化合物が必要とされている。
【０００４】
アシルアミノアルキル置換基を有する様々なベンゼンスルホニル尿素（ここで上記アシル基は、特にケイ皮酸から誘導することもできる）およびこれらの化合物の血糖低下作用が、ＤＥ−Ａ−１４４３８７８、ＵＳ−Ａ−３４５４６３６、ＤＥ−Ａ−１５１８８７７およびＵＳ−Ａ−４０６６６３９に開示される。ＧＢ−Ａ−１１１６３５５に開示されたベンゼンスルホニル尿素は、まさにその血糖低下作用によって特徴付けられ、中でも、いくつか特定のベンゼンスルホニル尿素は、スルホニル尿素基に対してパラ位にヘテロアリールアクリロイルアミノアルキル基を有する。ＷＯ−Ａ−００／７１５１３（国際特許出願　ＰＣＴ／ＥＰ００／０４０９１）において、特定のシンナモイルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミド誘導体が説明されており、当該誘導体は、心臓におけるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに対する著しい作用によって識別される。さらなる研究によれば、スルホニル基に対してメタ位にヘテロアリールアクリロイルアミノアルキル置換基を有する本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体は、膵臓のカリウムチャンネルに対する著しい作用を及ぼすことなく、心筋および／または心臓迷走神経のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに対して特に著しい作用を示し、そのため特に心血管系の疾患の治療に対して有益な医薬活性化合物であることが示される。
【０００５】
本発明は、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉ：
【化７】

の化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩に関し、
【０００６】
式中、Ｒ（１）は、
１）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；または、
２）非置換の、または、１個、２個または３個のフッ素原子で置換された−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；または、
３）ニトロ、（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ）カルボニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択された置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、ここで当該フェニル基および当該フェノキシ基は、非置換、または、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換されており；または、
４）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｄ（１）であり、ここでＤ（１）は、水素または−Ｅ（２）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｄ（２）であり、ここでＤ（２）は、水素または−Ｅ（３）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、ここでＥ（１）、Ｅ（２）およびＥ（３）は、互いに独立して、同一でも異なってもよく、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；または、
【０００７】
５）末端アルコキシ基において１個、２個または３個のフッ素原子で置換された−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；または、
６）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニルであり；または、
７）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換された−Ｏ−フェニルであり；または、
８）ハロゲンであり；または、
９）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ）カルボニルおよびホルミルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換されたフェニルであり；または、
【０００８】
１０）非置換の、または、フェニル、シアノ、ヒドロキシカルボニルおよび（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ）カルボニルからなる群より選択された置換基で置換された（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルケニルであり；または、
１１）非置換の、または、フェニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群より選択された置換基で置換された（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキニルであり；または、
１２）酸素、硫黄および窒素からなる群より選択された１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子（ｒｉｎｇ ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり；または、
１３）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）_ｍ−フェニルであり；
【０００９】
Ｒ（２）は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、ただしＺが酸素の場合は水素ではなく；
残基Ｒ（３）は、互いにすべて独立して、同一でも異なってもよく、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルであり；
Ａは残基
【化８】

のいずれか一つであり、式中、遊離の結合は、それを介して上記残基が式Ｉ中のアミノ基に結合し、記号
【化９】

で示され、
【００１０】
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、−（ＣＲ（３）_２）_ｎ−であり；
Ｚは、ＮＨまたは酸素であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１、２、３または４である。
基、残基、置換基または変数が式Ｉの化合物中に複数存在し得る場合、それらは全て互いに独立して上述の意味を有し、いずれの場合も同一または異なってよい。
【００１１】
アルキルという用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素残基を意味する。また、これは、それから誘導された基、例えば、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたは−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アルキル残基にも適用する。アルキル残基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシルである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ブトキシ（例えばｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ）等である。上記と同一のものが、置換アルキル残基（例えばフェニルアルキル残基）に、および、二価アルキル残基（アルカンジイル残基）に対応して適用され、それらの全てにおいて、置換基または結合（それを介して残基は隣接した基に結合する）は、どのような所望の位置にも存在し得る。このタイプの、２個の隣接した基に結合されるアルキル残基の例は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、これらは、特にＹ基を示してもよいし、または、１個の置換基を有する−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル基中に存在してもよい。
【００１２】
アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または分枝鎖の、モノ不飽和またはポリ不飽和炭化水素残基であり、ここで二重結合および／または三重結合は、どのような所望の位置にも存在し得る。好ましくは、残基アルケニルおよびアルキニルは、１個の二重結合または１個の三重結合を含む。アルケニルおよびアルキニルの例は、ビニル、プロパ−２−エニル（アリル）、プロパ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、ペンタ−２，４−ジエニル、エチニル、プロパ−２−イニル（プロパルギル）、プロパ−１−イニル、ブタ−２−イニルおよびブタ−３−イニルである。置換アルケニル残基およびアルキニル残基において、置換基は、どのような所望の位置にも存在し得る。
【００１３】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらのいずれも、１または２以上の、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル残基（例えばメチル残基）で置換されていてもよい。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素またはフッ素である。
【００１４】
置換フェニル残基において、置換基は、どのような所望の位置にも存在し得る。一置換フェニル残基において、置換基を、２位、３位または４位に置くことができる。二置換フェニル残基において、置換基は、２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位または３，５位に存在し得る。フェニル残基が置換基としてさらなるフェニル残基を有する場合、この第二のフェニル残基はまた、非置換でもよいし、または、第一のフェニル残基に関して示した置換基（フェニル残基は除く）で置換されていてもよい。
【００１５】
単環式の５員または６員の芳香環系から誘導されたヘテロアリール残基はまた、シクロペンタジエニルまたはフェニルから、１個または２個のＣＨ基および／またはＣＨ_２基をＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ（または、例えばＮ−ＣＨ_３のような置換基を有するＮ）で置換すること（芳香環系は保持されるか、または、芳香環系が形成される）によって誘導された残基とみなすことができる。１個または２個の環ヘテロ原子に加えて、ヘテロアリール残基は３〜５個の環炭素原子を含む。ヘテロアリールの例は、特にフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルまたはピリダジニルである。ヘテロアリール残基は、どの環炭素原子を介しても結合させることができる。例えば、チエニル残基は、２−チエニル残基または３−チエニル残基として存在可能であり、フリル残基は、２−フリル残基または３−フリル残基として存在可能であり、ピリジル残基は、２−ピリジル残基、３−ピリジル残基または４−ピリジル残基として存在可能である。１，３−チアゾールまたはイミダゾールから誘導された残基は、２位、４位または５位を介して結合させることができる。また、適切な窒素複素環は、Ｎ−オキサイドとして存在し得るし、または、対イオンとして生理学的に許容できる酸から誘導された陰イオンを有する４級塩として存在し得る。また、ピリジン環は、例えばピリジン−Ｎ−オキサイドとして存在し得る。
【００１６】
テトラヒドロフラニル残基は、２位または３位で結合することができ、テトラヒドロピラニル残基は、２位、３位または４位で結合することができる。好ましいテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル残基は、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロピラン−２−イルである。
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体の形態を含む。式Ｉの化合物中の不斉中心は、全て互いに独立して、Ｓ配置またはＲ配置を持ち得る。本発明は、全ての可能な光学異性体およびジアステレオ異性体を含み、同様に、全ての割合の、２以上の立体異性体の形態の混合物、例えば光学異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を含む。すなわち、鏡像異性体は、例えば、左旋性の、同様に右旋性の対掌体として光学的に純粋な形態で、ラセミ体の形態で、および、２種の鏡像異性体型の全ての割合の混合物の形態で、本発明の要旨に含まれる。シス／トランス異性またはＥ／Ｚ異性が存在する場合、シス型、トランス型、Ｅ型、Ｚ型およびこれらの形態の全ての割合の混合物は、本発明の要旨に含まれる。所望であれば、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化による、慣例的な方法に従った混合物の分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）によって、または、立体化学的に均一な出発物質を合成に用いることによって、または、立体選択的反応によって、個々の立体異性体が製造できる。必要であれば、立体異性体の分離の前に誘導体化を行うことができる。立体異性体混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階、または、合成中における中間体の段階で行うことができる。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性の形態を含む。
【００１８】
式Ｉの化合物の生理学的に許容できる塩は、特に、無毒性の塩または製薬上利用可能な塩である。当該塩は、無機または有機の塩成分を含み得る。このような塩は、例えば、１または２以上の酸性基を含む式Ｉの化合物と、無毒性の無機または有機の塩基とから製造することができる。可能な塩基は、例えば、適切なアルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または、アンモニア、または、有機アミノ化合物、または、水酸化第四級アンモニウム（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）である。塩を製造するための式Ｉの化合物と塩基との反応は、概して、慣例的な方法に従って溶媒または希釈液中で行われる。酸性基の存在下で有利な塩は、生理学的および化学的な安定性の理由で、多くの場合において、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、または、窒素に１または２以上の有機残基を有するアンモニウム塩である。ベンゼンスルホンアミド基の窒素原子で塩を形成することにより、この場合、式ＩＩ：
【化１０】

の化合物が得られ、式中、Ａ、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｘ、ＹおよびＺは上記で示した意味を有し、陽イオンＭは、例えば、アルカリ金属イオン、または、アルカリ土類金属イオンの同等物であり（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムイオン）、または、非置換もしくは１または２以上の有機残基を有するアンモニウムイオンである。また、Ｍを示すアンモニウムイオンは、例えば、アミノ酸、特に塩基性アミノ酸（例えば、リシンまたはアルギニン）からプロトン付加により得られる陽イオンでもよい。
【００１９】
１または２以上の塩基性基、すなわちプロトン化可能な基を含む式Ｉの化合物が存在可能であり、生理学的に許容できる無機または有機の酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、塩化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リン酸、硫酸、または、有機カルボン酸、または、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、酒石酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸等との塩として、本発明に従って用いることができる。また、酸付加塩は、当業者既知の慣例的な方法に従って、例えば、溶媒または希釈剤中で有機酸または無機酸と組み合わせることによって、式Ｉの化合物から得ることができる。式Ｉの化合物が分子中に酸性基と塩基性基とを同時に含む場合、本発明はまた、上述した塩の形態に加えて、内部塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓａｌｔ）またはベタイン（両性イオン）も含む。また、本発明は、生理学的な許容性が低いため、医薬品における使用に直接的には適さないが、例えば、化学反応のための中間体として、または、生理学的に許容できる塩の製造のための中間体として、例えば陰イオン交換または陽イオン交換により使用することができる全ての式Ｉの化合物の塩も含む。
【００２０】
その上、本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物を含み、さらに、式Ｉの化合物の誘導体、例えば酸性基（ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）のエステルおよびアミド、ならびに、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物も含む。
【００２１】
本発明の一実施形態において、アシル残基Ａは、キノリン３−カルボニル残基である。各化合物に含まれる残基Ａ−ＮＨ−は、式Ｉ中のＹ基に結合しており、例えば、３−キノリンカルボキサミド残基またはキノリン−３−カルボニルアミノ残基と指定することができる。本発明のさらなる実施形態において、アシル残基Ａは、１−シクロヘキサ−１−エンカルボニル残基である。各化合物に含まれる残基Ａ−ＮＨ−は、式Ｉ中のＹ基に結合しており、例えば、１−シクロヘキサ−１−エンカルボニルアミノ残基または１−シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド残基（またはシクロヘキサ−１−エンカルボキサミド残基）と指定することができる。本発明のさらなる実施形態において、アシル残基Ａは、３−メチルブタ−２−エノイル残基である。各化合物に含まれる残基Ａ−ＮＨ、式Ｉ中のＹ基に結合しており、例えば、３−メチルブタ−２−エンアミド残基または３−メチルブタ−２−エノイルアミノ残基（または３，３−ジメチルアクリロイルアミノ残基）と指定することができる。
【００２２】
Ｚが酸素である式Ｉの化合物において、Ｘは、好ましくは酸素である。
Ｙは、好ましくは−（ＣＲ（３）_２）_ｎ−残基であり、式中、Ｒ（３）残基は、水素またはメチルであり、特に好ましくは水素である。ｎは、好ましくは２または３であり、特に好ましくは２である。特に好ましいＹ基は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−基である。
【００２３】
Ｚは、好ましくはＮＨであり、すなわち好ましい式Ｉの化合物は、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉａ：
【化１１】

のベンゼンスルホンアミド誘導体、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩である。これらの化合物のサブグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉｂ：
【化１２】

のベンゼンスルホニルチオ尿素誘導体、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成され、他のサブグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉｃ：
【化１３】

のベンゼンスルホニル尿素誘導体、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成される。式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃにおいて、残基Ａ、Ｒ（１）、Ｒ（２）、ＸおよびＹは、上記で示した意味を有する。本発明に係る化合物の特別なサブグループは、Ｘは酸素であり、ＺはＮＨであり、Ｒ（２）はメチルである式Ｉの化合物で構成される。
【００２４】
Ｒ（１）を示す（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル残基は、好ましくは、メチル、エチルおよびイソプロピル残基のいずれか一つである。
Ｒ（１）を示す非置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル残基は、好ましくは、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ残基のいずれか一つであり、特にメトキシまたはエトキシである。Ｒ（１）を示す置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル残基中のアルキル基は、好ましくは、メチル基、または、２位で置換されたエチル基である。Ｒ（１）を示すフッ素置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル残基は、好ましくは、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシ残基のいずれか一つであり、特にトリフルオロメトキシである。Ｒ（１）を示す、フッ素原子以外の置換基を有する置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル残基は、好ましくは、（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）アミノ、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェノキシおよびフェニルのいずれか一つの置換基を有し、特に好ましくは、モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェノキシおよびフェニルのいずれか一つの置換基を有し、より特に好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびフェニルのいずれか一つの置換基を有し、ここで上記フェニル基およびフェノキシ基は、それぞれの場合において、非置換でもよいし、または、上述したように置換されていてもよく、好ましくは非置換である。フッ素原子以外の置換基を有するとりわけ好ましい−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル残基は、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−フェノキシエトキシ、ベンジルオキシおよび２−フェニルエトキシであり、より特に好ましい残基は、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシおよびベンジルオキシである。
【００２５】
Ｒ（１）を示す−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｄ（１）残基において、それらに存在し得るＥ（１）、Ｅ（２）およびＥ（３）基は、好ましくは酸素である。Ｄ（１）は、好ましくは水素である。Ｄ（１）が水素以外の意味を持つ場合、Ｄ（２）は、好ましくは水素である。−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｄ（１）残基の好ましい意味は、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、および、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、特に好ましい意味は、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである。−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｄ（１）残基のとりわけ好ましい意味は、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシおよび２−（２−メトキシエトキシ）エトキシであり、特に２−メトキシエトキシおよび２−エトキシエトキシである。
【００２６】
Ｒ（１）を示す残基−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（式中、末端アルコキシ基、すなわち、式Ｉ中のベンゼン環に直接結合していないアルコキシ基は、フッ素原子で置換されている）において、フッ素置換アルコキシ基は、好ましくは、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシのいずれか一つの基である。好ましくは、Ｒ（１）を示すフッ素置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル残基は、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−ＣＦ_３または−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＦ_３であり、特に好ましくは、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシまたは２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシである。
【００２７】
Ｒ（１）を示す−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル残基は、好ましくはアリルオキシである。
Ｒ（１）を示す−Ｏ−フェニル残基は、好ましくは、非置換または一置換フェノキシであり、特に好ましくは、非置換の、または４位で置換されたフェノキシであり、特に非置換フェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−フルオロフェノキシまたは４−トリフルオロメチルフェノキシである。
Ｒ（１）を示すハロゲンは、好ましくは臭素またはヨウ素である。
【００２８】
Ｒ（１）を示すフェニル残基は、好ましくは、非置換または一置換フェニルであり、特に好ましくは、非置換または４位で置換されたフェニルであり、特に、非置換フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、とりわけ非置換フェニルである。
Ｒ（１）を示す（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルケニル残基は、好ましくはアリルである。
Ｒ（１）を示す（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキニル残基は、好ましくはエチニルである。
【００２９】
Ｒ（１）を示すヘテロアリール残基は、好ましくは、１個の環ヘテロ原子を含み、特に好ましくは、ピリジル残基、チエニル残基またはフリル残基であり、特に、２−ピリジル、３−ピリジル、２−チエニルおよび２−フリルのいずれか一つの残基である。
Ｒ（１）を示す−Ｓ（Ｏ）_ｍ−フェニル残基は、好ましくは、非置換または一置換−Ｓ（Ｏ）_ｍ−フェニルであり、特に好ましくは非置換−Ｓ（Ｏ）_ｍ−フェニルであり、とりわけ好ましくは非置換−Ｓ−フェニル残基である。
ｍは、好ましくは０または２であり、特に好ましくは０である。
【００３０】
Ｒ（１）は、好ましくは、
１）メチル、エチルまたはイソプロピルであり；または、
２）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり；または、
３）テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−フェノキシエトキシ、ベンジルオキシまたは２−フェニルエトキシであり；または、
４）２−メトキシエトキシまたは２−エトキシエトキシであり；または、
５）２−（トリフルオロメトキシ）エトキシまたは２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシであり；または、
【００３１】
６）アリルオキシであり；または、
７）フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシまたは４−トリフルオロメチルフェノキシであり；または、
８）臭素またはヨウ素であり；または、
９）フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり；または、
１０）アリルであり；または、
１１）エチニルであり；または、
１２）フリル、チエニルまたはピリジルであり；または、
１３）−Ｓ−フェニルである。
【００３２】
特に好ましくは、Ｒ（１）は、Ｒ（１）の全般的な定義または好ましい定義で記載された残基であって、酸素原子を介してＲ（１）基を有するベンゼン環に結合する残基のいずれか一つであり、または、場合によっては置換されたフェニル残基またはヘテロアリール残基である。より特に好ましくは、Ｒ（１）は、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシおよびベンジルオキシのいずれか一つの残基である。
【００３３】
ＺがＮＨの場合、Ｒ（２）は、好ましくは水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはシクロヘキシルであり、特に好ましくは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはシクロヘキシルであり、より特に好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルであり、とりわけ好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。ＺがＮＨである式Ｉの化合物の特定のグループは、Ｒ（２）が水素またはメチルである化合物で構成される。Ｚが酸素の場合、Ｒ（２）は、好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである。Ｒ（２）のとりわけ好ましい意味はメチルである。
【００３４】
好ましい式Ｉの化合物は、当該化合物に存在する残基の１以上が好ましい意味を有するものであって、その場合、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせは、本発明の要旨に含まれる。また、全ての好ましい式Ｉの化合物に関して、本発明は、全てのその立体異性体の形態、および、それらの全ての割合の混合物、ならびに、生理学的に許容できる塩を含む。
【００３５】
従って、例えば、好ましい化合物のグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉの化合物［ＺがＮＨであり、Ｘが硫黄であり、およびＲ（２）がメチルであり、他の残基が上述の全般的な意味または好ましい意味を有する］、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成される。
【００３６】
また、好ましい化合物のグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉ［式中、Ｙが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、
Ｒ（２）がメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルであり；および
Ｒ（１）、Ａ、ＸおよびＺは上述の全般的な意味または好ましい意味を有する］の化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成される。これらの化合物の特に好ましいサブグループは、ＺはＮＨであり、および／または、Ｘは硫黄である式Ｉの化合物で構成される。より特に好ましいサブグループは、Ｒ（２）がメチルである化合物で構成される。
【００３７】
好ましい化合物のさらなるグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉの化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成され、式中、Ｒ（１）は、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、テトラヒドロピラニルメトキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ（２）は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
ＺはＮＨであり；および、
Ａ、ＸおよびＹは、上述の全般の意味、または、好ましい意味を有する。
【００３８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法に関し、当該方法は以下で説明され、それによって本発明の化合物を得ることができる。
【００３９】
Ｘが硫黄であり、ＺがＮＨである式Ｉの化合物は、すなわち、式Ｉｂ：
【化１４】

のベンゼンスルホニルチオ尿素［式中、Ａ、Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＹは上記で示した意味を有する］であり、例えば、式ＩＩＩ：
【化１５】

のベンゼンスルホンアミド［式中、Ａ、Ｒ（１）およびＹは上記で示した意味を有する］を、塩基と、式ＩＶ：
Ｒ（２）−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ　　　　　　ＩＶ
のＲ（２）−置換イソチオシアネート［式中、Ｒ（２）は上記で示した意味を有する］とを含む不活性溶媒または希釈剤中で反応させることによって製造することができる。適切な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシドであり、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または水酸化第四級アンモニウム（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）である。式ＩＩＩの化合物と塩基との反応は、初めのうちは別々の工程で行うことができ、所望であれば、得られた式Ｖ：
【化１６】

の塩を中間で分離することもでき、ここで式中、Ａ、Ｒ（１）およびＹは上述の意味を有し、陽イオンＭ１は、アルカリ金属イオン、例えばナトリウムイオンまたはカリウムイオン、または、アルカリ土類金属イオンの同等物、例えば当量のマグネシウムイオンまたはカルシウムイオン、または、アンモニウムイオンであって、これらは反応条件下で不活性であり、例えば第４級アンモニウムイオンである。しかしながら、式Ｖの塩は、特に有利には、式ＩＩＩの化合物からその場で製造され、式ＩＶのイソチオシアネートと直接反応させることもできる。反応のための適切な不活性溶媒は、例えば、エーテル［例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）もしくはジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）］、ケトン（例えばアセトンもしくはブタノン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、ニトロ化合物（例えばニトロメタン）、エステル（例えば酢酸エチル）、アミド［例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）］、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、スルホキシド［例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）］、または、炭化水素（例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン）である。その上、これら溶媒の互いの混合物も適当である。式ＩＩＩまたはＶの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、一般的には、室温〜約１５０℃の温度で、特に室温〜約１００℃の温度で行われる。
【００４０】
Ｘが酸素であり、ＺがＮＨである式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｃ：
【化１７】

のベンゼンスルホニル尿素
式中、Ａ、Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＹは上述の意味を有し、例えば、上述した式Ｉｂのチオ尿素誘導体の合成と同様に、式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドまたは式Ｖのそれらの塩を、塩基と、式ＶＩ：
Ｒ（２）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ　　　　　ＶＩ
のＲ（２）置換イソシアネート［式中、Ｒ（２）は上記で示した意味を有する］とを含む不活性溶媒または希釈剤中で反応させることによって製造できる。上記のイソチオシアネートとの反応の説明は、イソシアネートとの反応に対応させて適用できる。
【００４１】
また、式Ｉｃのベンゼンスルホニル尿素は、不活性な高沸点溶媒（例えばＤＭＳＯ）中の塩基の存在下で、式ＶＩＩ：
Ｃｌ_３Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（２）　　　ＶＩＩ
のＲ（２）置換２，２，２−トリクロロアセトアミド［式中、Ｒ（２）は上記で示した意味を有する］と反応させることによって、式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドまたは式Ｖのそれらの塩から製造することもできる。
【００４２】
また、式Ｉｃのベンゼンスルホニル尿素は、式Ｉｂの対応するベンゼンスルホニルチオ尿素から、転換反応（脱硫）によって製造することもできる。式Ｉｂの化合物のチオ尿素基における硫黄原子の酸素原子での置換は、例えば、重金属の酸化物または塩の補助によって、または、酸化剤（例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸）を用いることによって、行うことができる。
【００４３】
また、式ＩｃおよびＩｂのベンゼンスルホニル尿素およびベンゼンスルホニルチオ尿素は、式Ｒ（２）−ＮＨ_２のアミン［式中、Ｒ（２）は、上記で示した意味を有する］と、式ＶＩＩＩ：
【化１８】

のベンゼンスルホニルイソシアネートおよびイソチオシアネート［式中、Ａ、Ｒ（１）、ＸおよびＹは、上記で示した意味を有する］とを反応させることによって、製造することもできる。式ＶＩＩＩのスルホニルイソシアネート（Ｘ＝酸素）は、慣例的な方法に従って、例えばホスゲンを用いることにより、式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドから得ることができる。式ＶＩＩＩのスルホニルイソチオシアネート（Ｘ＝硫黄）は、有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ）中で、式ＩＩＩのスルホンアミドと、アルカリ金属水酸化物および二硫化炭素とを反応させることによって製造できる。ここで得られたスルホニルジチオカルバミド酸の二アルカリ金属塩（ｄｉ−ａｌｋａｌｉ ｍｅｔａｌ ｓａｌｔ）は、不活性溶媒中で、わずかに過剰量のホスゲンまたは置換ホスゲン（例えばトリホスゲン）を用いて、または、クロロギ酸エステル（２当量）を用いて、または、塩化チオニルを用いて、反応させることができる。得られた式ＶＩＩＩのスルホニルイソ（チオ）シアネートの溶液は、式Ｒ（２）−ＮＨ_２の適切に置換されたアミンと直接反応させることができ、または、Ｒ（２）を水素として式Ｉの化合物を製造する場合、アンモニアと反応させることができる。
【００４４】
それに相応して、式ＶＩＩＩのベンゼンスルホニルイソ（チオ）シアネートから出発して、式Ｒ（２）−ＯＨのアルコール［式中、Ｒ（２）は、上記で示した意味を有するが、水素を除く］を加えることによって、Ｚが酸素である式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｈ：
【化１９】

のベンゼンスルホニルウレタン誘導体を製造することができ、式中、Ａ、Ｒ（１）、Ｒ（２）、ＸおよびＹは、上記で示した意味を有するが、Ｒ（２）は、上述したとおり水素ではない。また、式Ｉｈの化合物は、例えば、上述した合成と同様に、不活性溶媒（例えば高沸点エーテル）中の式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドまたは式Ｖのそれらの塩と、反応性炭酸誘導体（例えば式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ（２）のクロロギ酸エステル、または、式（Ｒ（２）Ｏ−Ｃ（＝Ｏ））_２Ｏのピロ炭酸ジエステル、式中、Ｒ（２）は、上記で示した意味を有するが、水素を除く）とを反応させることによって製造することもできる。Ｘが酸素である式Ｉｈの化合物から出発して、不活性な高沸点溶媒（例えばトルエン）中で、それぞれの溶媒の沸点までの温度で、適切な式Ｒ（２）−ＮＨ_２のアミンと反応させることによって、式Ｉｃの化合物が順に得られる。
【００４５】
式Ｉのベンゼンスルホンアミド誘導体合成方法のための出発化合物としての式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドは、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な著作や、上述した特許文書などの文献で説明されているような既知の方法に従って、またはそれと同様にして製造することができ、必要に応じて、当業者によく知られたように反応条件を調節する。この場合、それ自体は既知である、本明細書では多くの詳細を説明していない改変方法の使用も可能である。合成において、望ましくない方法で反応する可能性のある官能基や、保護基により副反応が生じる官能基を一時的にブロックしたり、または、後になってのみ所望の基に変換される前駆的な基（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｇｒｏｕｐ）の形態でそれらを用いたりすることも適切である。このタイプの方法は当業者には既知である。また、出発物質は、所望であれば、出発物質を反応混合物から分離しないで、即座に次の反応を行えるような方法で、その場に形成することもできる。
【００４６】
従って、例えば、式ＩＸ：
【化２０】

のｐ−置換ベンゼン誘導体［式中、Ｙは上記で示した意味を有し、Ｒ（０）は、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは臭素またはニトロである］と、無水トリフルオロ酢酸とを、不活性溶媒（例えばＴＨＦ）中のピリジン存在下で反応させて、式Ｘ：
【化２１】

の化合物を得ることができ、式中、ＹおよびＲ（０）は上記で示した意味を有する。
【００４７】
Ｒ（０）がニトロである式Ｘの化合物から出発して、不活性溶媒（例えば酢酸エチル）中で、還元剤（例えば、ＳｎＣｌ_２×２Ｈ_２Ｏ）を用いてニトロ基を還元し、結果生じるアミノ基をジアゾ化し、引き続き、例えばＬａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ， １９８９で説明されているようなそれ自体既知の方法に従って、例えばヨード化合物を製造するためにヨウ化カリウムと反応させることによって、中間のジアゾニウム化合物を反応させ、対応する式ＸＩ：
【化２２】

のｐ−ハロゲン置換化合物を得ることができ、式中、Ｙは上記で示した意味を有し、Ｈａｌはハロゲンである。
【００４８】
式ＸＩの化合物、および、式Ｘの化合物［Ｒ（０）は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは臭素である］は、式ＸＩＩ：
【化２３】

の化合物［式中、Ｙは上記で示した意味を有し、Ｒ（１ａ）は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはハロゲンである］で集合的にで示され、式ＸＩＩＩ：
【化２４】

のベンゼンスルホンアミド［式中、ＹおよびＲ（１ａ）は、上述の意味を有する］に既知の方法で変換することができる。式ＸＩＩの化合物からの式ＸＩＩＩのスルホンアミドの製造は、１、２またはそれ以上の工程で行うことができる。特に、初めに、不活性溶媒または希釈液の存在下または非存在下で、約−２０℃〜約１２０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃の温度で、式ＸＩＩのアシルアミンを求電子試薬を用いて、２，５−置換ベンゼンスルホン酸またはそれらの誘導体（例えば、ハロゲン化スルホン酸）に変換する、という方法が好ましい。この方法に関して、例えば、硫酸または発煙硫酸を用いたスルホン化、または、ハロスルホン酸 （例えばクロロスルホン酸）を用いたハロスルホン化、または、無水ハロゲン化金属の存在下でのハロゲン化スルフリルとの反応、または、無水ハロゲン化金属の存在下でのハロゲン化チオニルとの反応を行うことができ、引き続き既知の方法で酸化し、塩化スルホニルを得る。スルホン酸が第一の反応生成物の場合、スルホン酸をハロゲン化スルホン酸に変換することができるが、直接変換してもよいし、もしくは、アミン（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）での処理の後に変換してもよいし、または、酸ハロゲン化物（例えば、トリハロゲン化リン、ペンタハロゲン化リン、ハロゲン化チオニルまたはハロゲン化オキサリル）によるそれ自体既知の方法で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物を用いて、もしくは、他の適切な塩基を用いて変換してもよい。スルホン酸誘導体の式ＸＩＩＩのスルホンアミドへの変換は、文献で既知の方法で行われる。好ましくは、塩化スルホニルを、不活性溶媒（例えば、アセトン）中で、約０℃〜約１００℃の温度でアンモニア水と反応させる。
【００４９】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ（１）は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４］−アルコキシまたはハロゲンである］の製造に関して、式ＸＩＩＩの化合物を、酸（例えば塩酸または硫酸）で処理することによって、必要に応じて、極性有機溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）を加えて、約０℃〜溶媒の沸点の温度で、式ＸＩＶ：
【化２５】

の化合物［式中、Ｒ（１ａ）は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはハロゲンであり、Ｙは上記で示した意味を有する］に変換することができる。
【００５０】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ（１）は上述した他の残基である］の製造に関して、最初に適切な式ＸＩＩＩの化合物中のスルホンアミド基を、Ｎ−（Ｎ，Ｎジメチルアミノメチレン）スルホンアミド基に変換することによって一時的に保護することができる。例えば、式ＸＩＩＩの化合物から出発して、脱水剤（例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは五塩化リン）の存在下で、式ＸＩＩＩの化合物と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることによって、または、式ＸＩＩＩの化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させることによって、式ＸＶ：
【化２６】

のジメチルアミノメチレン化合物［式中、Ｙは上述の意味を有し、Ｒ（１ｂ）は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、臭素またはヨウ素である］を製造することができる。
【００５１】
次に、式ＸＶの化合物［式中、Ｒ（１ｂ）は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシである］を、エーテルの開裂によって、式ＸＶＩ：
【化２７】

のフェノール［式中、Ｙは上記で定義した通りである］に変換することができる。このエーテルの開裂は、例えば、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、式ＸＶの化合物［式中、Ｒ（１ｂ）はメトキシである］を、酸もしくはルイス酸（例えば三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素または三塩化アルミニウム）またはそれらのエーテル化合物、好ましくは三臭化ホウ素を用いて処理することによって行われる。
【００５２】
得られた式ＸＶＩのフェノールは、式ＸＶＩＩ：
【化２８】

の化合物に変換することができ、式中、Ｙは上記で示した意味を有し、Ｒ（１ｃ）は、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｄ（１）、フッ素置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニルまたは−Ｏ−フェニルのいずれか一つの残基である。この変換は、式ＸＶＩのフェノールのＯ−アルキル化によって行われ、当該Ｏ−アルキル化は、適切に置換されたハロゲン化合物（例えばヨウ化物または臭化物）またはスルホン酸エステル（例えばメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステル）を用いて行われる。スルホン酸エステルは、標準的な方法に従って、それに対応して置換された式Ｒ（１ｃ）−Ｈのアルコールから得ることができ、例えば、メタンスルホン酸エステルの場合、不活性溶媒中で、塩基（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で、塩化メタンスルホニルを用いることによって得ることができる。例えば、（２−ブロモエチル）メチルエーテルまたは臭化ベンジルを用いて、式ＸＶＩＩの化合物、従って最終的な式Ｉの化合物［式中、Ｒ（１ｃ）およびＲ（１）はそれぞれ、２−メトキシエトキシまたはベンジルオキシである］が得られる。Ｏ−アルキル化は、一般的に、それ自体は既知の方法に従って、塩基の存在下で、不活性溶媒中で、約０℃〜溶媒の沸点の温度で行われる。
【００５３】
式ＸＶＩＩの化合物［式中、Ｒ（１ｃ）は−Ｏ−フェニルである］の製造は、式ＸＶＩのフェノールをＯ−アリール化することによって行うことができ、当該Ｏ−アリール化は、銅触媒（例えば酢酸銅（ＩＩ））の存在下で、フェニルボロン酸、例えばフェニルボロン酸を用いて、または、置換フェニルボロン酸（例えば４−メトキシフェニルボロン酸）を用いて行うことができる。類似の反応が、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９（１９９８）， ２９３７で説明されている。
【００５４】
式ＸＶの化合物［式中、Ｒ（１ｂ）は 臭素またはヨウ素である］から出発して、式ＸＶＩＩＩ：
【化２９】

の化合物を得ることができ、式中、Ｙは上述の意味を有し、Ｒ（１ｄ）は、のいずれか一つの残基である（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、フェニル、（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキニル、ヘテロアリールまたは−Ｓ（Ｏ）_ｍ−フェニルである。式ＸＶＩＩＩの化合物への変換は、アリールボロン酸（例えばフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸または４−メチルチオフェニルボロン酸）またはヘテロアリールボロン酸（例えばチエニルボロン酸）を用いたパラジウム触媒を用いたＳｕｚｕｋｉカップリングによって、または、トリアルキルスタンナン（例えばトリブチルスタニルフラン、トリメチルスタニルピリジンまたはエチニルトリブチルスタンナン）を用いたＳｔｉｌｌｅカップリングによって、行うことができる。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィン、または、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと、塩基（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）との存在下で行われる。相当する反応は、文献に説明されている。Ｓｔｉｌｌｅカップリングは、触媒としてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物を用いた文献記載の方法と同様に行われる。適切なスタンナンの製造は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４９（１９９３）３３２５に説明されている。式ＸＶＩＩＩの化合物［式中、Ｒ（１ｄ）はアルキルである］の製造は、式ＸＶの化合物［式中、Ｒ（１ｂ）はヨウ素である］をＰｄ（０）触媒を用いたＮｉｋｉｓｈｉ−Ｋｕｍａｄａカップリングすることによって行うことができ、当該カップリングは、適切な有機亜鉛誘導体を用いて、触媒として１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、不活性溶媒中で行われる。相当するカップリングは、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９６， ４７３で説明されている。
【００５５】
式ＸＶＩＩＩの化合物［式中、Ｒ（１ｄ）は−Ｓ−フェニルである］は、式ＸＶの化合物［式中、Ｒ（１ｂ）はヨウ素である］から、文献記載の方法と同様に、適切なチオフェノールのナトリウム塩を用いたヨウ化銅（Ｉ）触媒を用いた求核置換反応によって製造することができる。このようにして導入されたチオエーテル基、および、式Ｉの分子または合成中間体の他の位置にある該当するチオエーテル基を、標準的な方法で、例えば過酸（例えばｍ−クロロ過安息香酸）を用いて、スルホキシド基またはスルホン基に酸化させることができる。
【００５６】
次に、それぞれスルホンアミド保護基およびアミノ保護基として機能するジメチルアミノメチレン基およびトリフルオロアセチル基を、式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの化合物から引き続き除去することによって、Ｈ_２Ｎ−Ｙ基とＨ_２Ｎ−ＳＯ_２基とを有する対応する化合物が得られ、当該化合物は、式ＸＩＶの化合物と共に、式ＸＩＸ：
【化３０】

で示され、式中、ＹおよびＲ（１）は、式Ｉに関して上述した意味を有する。この保護基の除去は、塩基性条件下または酸性条件下のいずれかで実行することができる。好ましくは、式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの化合物を、不活性溶媒（例えばアルコール）中で、酸（例えば塩酸）で処理することによって除去を行うことができる。
【００５７】
次に、式ＸＩＸのベンゼンスルホンアミドを、式Ａ−ＣＯＯＨ［式中、残基Ａ−ＣＯ−は上記で示した意味を有する］のカルボン酸誘導体を用いてアシル化し、式ＩＩＩのアシルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミドを得る。式Ａ−ＣＯＯＨのカルボン酸は、商業的に利用可能であるか、または、文献記載の方法に従って製造してもよい。アシル化は、一般的に、初めにカルボン酸を反応性誘導体に変換し、例えば不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ）中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって変換し、引き続き、必要に応じて、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で式ＸＩＸのアミンと反応させることによって行われる。カルボン酸の反応性誘導体として、例えば、酸ハロゲン化物または酸無水物も使用できる。この場合、反応は、好ましくは、約０℃〜選択された溶媒または希釈液の沸点の温度で、特に有利には、室温で行われる。また、カルボン酸を用いた式ＸＩＸのアミンのアシル化は、例えば、縮合剤［例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１，１，３，３テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＯＴＵ）または１−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）］の存在下で行うこともできる。
【００５８】
式Ｉの化合物の製造に関して説明された工程は、他の順序で行うこともできる。個々の工程で導入しようとする置換基によっては、一つのまたは他の改変方法がより有利なことがある。従って、例えば、式ＩＩＩの化合物［式中、Ｒ（１）は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、フェニル、（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキニル、ヘテロアリールまたは−Ｓ（Ｏ）_ｍ−フェニルのいずれか一つの残基である］の製造はまた、上述したように、初めに、式ＸＩＶの化合物［式中、Ｒ（１ａ）は、ヨウ素または臭素である］を、カルボン酸誘導体を用いたカップリングによって変換し、および、スルホンアミド基の一時的な保護によって、式ＸＸ：
【化３１】

の化合物［式中、ＡおよびＹは、式Ｉに関して定義された通りであり、Ｈａｌ^１はヨウ素または臭素である］に変換するような方法で行うことができる。次に、式ＸＸの化合物から、適切な上述のカップリング成分を用いた、上述のＳｕｚｕｋｉカップリング、ＳｔｉｌｌｅカップリングまたはＮｉｋｉｓｈｉ−Ｋｕｍａｄａカップリングによって、式ＸＸＩ：
【化３２】

の化合物を得ることができ、式中、Ａ、Ｒ（１ｄ）およびＹは、上記で示した意味を有するである。次に、式ＸＸの化合物Ｉを、上述した方法に従って、スルホンアミド保護基の除去により、式ＩＩＩの化合物に変換することができる。
【００５９】
式Ｉの化合物は、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを阻害し、細胞、特に心筋細胞の活動電位に影響を及ぼす。特に、式Ｉの化合物は、例えば虚血の場合にみられるような乱れた活動電位を正常化する作用を有し、例えば、心血管系の疾患、特に、不整脈およびその続発症、例えば心室細動または突然の心臓死の治療および予防に適している。式Ｉの化合物の活性は、例えば、以下に記載するモデルで実証することができ、当該モデルにおいて、モルモットの乳頭筋における活動電位持続時間が測定されている。
【００６０】
心筋細胞におけるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに関するそれらの作用に加えて、式Ｉの化合物はまた、末梢神経系および／または中枢自律神経系に対して作用を有する。特に、式Ｉの化合物は、迷走神経系のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに影響を及ぼし、心臓神経でＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを阻害することによって、迷走神経系に対する刺激作用、特に、心臓の迷走神経系に対する刺激作用を有する。
【００６１】
理想的な場合では、特別な状況に順応する場合、迷走神経系（または副交感神経系）（＝神経系を抑制する）と、交感神経系（＝神経系を刺激する）との間に最適な相互作用が存在する。しかしながら、病気の場合では、この相互作用が乱され、自律神経系の機能障害がある可能性があり、すなわち、迷走神経系の活性と、交感神経系の活性との間に不均衡が生じる可能性がある。交感・迷走神経（ｓｙｍｐａｔｈｏｖａｇａｌ）不均衡とは、一般的に、交感（＝刺激する）神経系の活動過剰および／または迷走（＝抑制する）神経系の活動低下を意味すると理解され、すなわち、神経系の２つの部分が、相互的に影響しあうことができる。特に、迷走神経系の活動低下により、交感神経系の活動過剰を起こし得ることがわかっている。従って、交感神経系の過度に高い活性によって刺激される過剰な生物学的または生化学的なプロセスによる体の細胞または臓器へのダメージを防ぐため、このような場合において、交感・迷走神経不均衡を埋め合わせること、例えば、迷走神経の機能障害または活動低下をなくすことにより正常な迷走神経活性を回復させることが試みられる。
【００６２】
迷走神経の機能障害をなくし、それにより有害な交感・迷走神経不均衡を埋め合わせることによって治療できる病気の例は、器質的心疾患、例えば冠動脈性心疾患、心不全および心筋症である。機能障害が心臓に影響を及ぼした際の自律神経系の不均衡から生じる健康へのダメージは、例えば、心収縮力が弱まること、および、致命的な不整脈である。心臓疾患における突然の心臓死に関する自律神経系の重要性は、例えば、Ｐ． Ｊ． Ｓｃｈｗａｒｔｚ（Ｔｈｅ ＡＴＲＡＭＩ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒｉｓｋ ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ； Ｃａｒｄｉａｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ ２（１９９８）３８）またはＴ． Ｋｉｎｕｇａｗａ ｅｔ ａｌ． （Ａｌｔｅｒｅｄ　ｖａｇａｌ ａｎｄ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｉｎ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ； Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ３７（１９９５）Ｒ３１０）で説明されている。心臓迷走神経の電気刺激、または、迷走神経の伝達物質であるアセチルコリンの刺激性類似体（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ａｎａｌｏｇｓ）（例えばカルバコール）を用いた実験研究にによれば、致命的な不整脈に対する迷走神経の活性化の防御作用が確認された（例えば、Ｅ． Ｖａｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｖａｇａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｄｄｅｎ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｄｏｇｓ ｗｉｔｈ ａ ｈｅａｌｅｄ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ； Ｃｉｒｃ． Ｒｅｓ． ６８（１９９１）１４７１を参照）。
【００６３】
しかしながら、交感・迷走神経不均衡はまた、例えば、代謝異常（例えば糖尿病）の結果として起こり得る（例えば、Ａ． Ｊ． Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｈｏｒｔ−ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ−ｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｙｐｅ Ｉ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ； Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ８０（１９９７）１１９８を参照）。また、迷走神経系の活動低下は、例えば、酸素欠乏（例えば心臓の酸素欠乏）の場合に一時的に起こる可能性があり、それにより、迷走神経の神経伝達物質（例えばアセチルコリン）の分泌を減少させる。
【００６４】
迷走神経系の活動低下をなくしたり、または、正常な迷走神経活性を回復させたりする式Ｉの化合物の驚くべき能力のために、これら化合物は、自律神経系、特に心臓の自律神経系の機能障害、および、それらの続発症（例えば、上述した病状）を効率的に減少させる、除去する、または、予防する可能性を提供する。自律神経系、特に心臓の迷走神経の機能障害をなくす式Ｉの化合物の有効性は、以下に記載されるクロロホルムにより誘導される心室性細動のマウスのモデルで実証することができる。
【００６５】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに、単独で、それぞれの混合物、または製剤の形態で薬剤として使用することができる。式Ｉの化合物を使用または試験することができる哺乳動物は、例えば、サル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ネコ、および、より大きい家畜動物（例えば、ウシおよびブタ）である。それゆえに、本発明はまた、薬剤として用いるための式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩、ならびに、それらのプロドラッグ、ならびに、有効量の活性成分として少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および／またはそれらのプロドラッグ、ならびに、医薬的に許容できる担体、すなわち１以上の医薬的に許容できるビヒクルおよび／または賦形剤（添加物）を含む製剤（または医薬組成物）に関する。その上、本発明は、上記または下記で示した症候群の処置（治療および予防を含む）のための、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および／またはそれらのプロドラッグの使用に関し、上記または下記で示した症候群の処置（治療および予防を含む）のための薬剤製造のためのそれらの使用に関し、および、上記または下記で示した症候群の処置（治療および予防を含む）方法に関し、当該処置方法は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容できる塩および／またはそれらのプロドラッグを投与することを含む。
【００６６】
当該製剤は、腸内または非経口での使用を考慮することができ、通常、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および／またはそのプロドラッグを０．５〜９０重量パーセント含む。活性な式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および／またはそのプロドラッグの製剤中の量は、用量単位あたり、一般的に約０．２〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．２〜約５００ｍｇ、特に好ましくは約１〜約３００ｍｇである。当該製剤は、それ自体既知の方法で製造できる。これに関して、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および／またはそれらのプロドラッグは、１以上の固体または液状のビヒクルおよび／または賦形剤、および、必要に応じて、他の医薬活性化合物、例えば心臓血管に対して活性を有する医薬活性化合物（例えば、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤またはβ−遮断剤）と共に混合され、ヒト用医薬品または動物薬において薬剤として用いることができる適切な用量形態および投与形態に適用する。
【００６７】
可能なビヒクルは、例えば腸内、例えば経口もしくは直腸投与、または、例えば静脈内、筋肉内もしくは皮下注射もしくは注入による非経口投与、または、局所または経皮投与に適切であり、かつ、望ましくない方法で式Ｉの化合物と反応しない有機および無機物質である。挙げられる例としては、水、植物油、ワックス、アルコール（例えばエタノール、プロパンジオールまたはベンジルアルコール）、グリセロール、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例えばラクトースまたはデンプン）、ステアリン酸およびその塩（例えばステアリン酸マグネシウム）、タルク、ラノリン、ワセリン、または、２以上のビヒクルの混合物、例えば水と１または２以上の有機溶媒との混合物（例えば水とアルコールとの混合物）である。経口および直腸内投与に関しては、特に、以下のような薬剤形態、例えば錠剤、フィルムコーティング錠剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、坐剤、液剤、好ましくは油性溶液、アルコール溶液もしくは水溶液、シロップ剤、ジュース剤もしくは滴剤、さらに懸濁液または乳濁液が用いられる。局所適用に関しては、特に、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレー、フォーム、エアロゾル、液剤または粉末剤が用いられる。注射液および輸液を含む溶液のための溶媒としては、例えば水、または、アルコール（例えばエタノール、イソプロパノールまたは１，２−プロパンジオールまたはそれら同士の混合物、もしくは水との混合物を用いることができる。さらなる可能な薬剤形態は、例えば植込錠である。また、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩は、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤を製造するのに用いられる。また、特に局所適用に関しては、リポソーム封入製剤（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）も適切である。製剤に含ませることができる賦形剤（または添加物）の例としては、滑沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、保存剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、持続効果を達成するための薬剤、乳化剤、塩（例えば浸透圧に影響を与えるため）、緩衝物質、着色剤、着香剤および芳香剤を挙げることができる。必要に応じて、製剤は、１または２以上のさらなる活性化合物、および／または、例えば１または２以上のビタミンも含ませることができる。
【００６８】
ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを特に心臓で阻害するそれらの能力のため、および／または、特に心臓で、迷走神経系の不適切な機能、それによる迷走神経の機能障害または自律神経系の機能障害を減少または除去するため、式Ｉの化合物、それらの生理学的に許容できる塩、およびプロドラッグは、抗不整脈薬として、および不整脈の続発症のコントロールおよび予防ためだけでなく、他の心臓疾患または心血管系の障害の治療および予防にも適切な有益な医薬活性化合物である。このような病気の挙げられる例は、心不全、心筋症、心臓肥大症、冠動脈性心疾患、狭心症、虚血、心臓の迷走神経の機能障害、また例えば、糖尿病における心臓の迷走神経の機能障害である。式Ｉの化合物は、一般的に、自律神経系の機能障害、または、特に心臓における迷走神経系の活動低下もしくは機能障害に関連した病気の治療、または、このような機能障害によって引き起こされる病気の治療に用いることができ、または、その治療において、迷走神経系の活性の増加または正常化が望まれる場合に用いることができる。また、式Ｉの化合物は、一般的に、酸素欠乏状態で特徴付けられる病気、脳血管の疾患、および、代謝異常（例えば糖尿病）の結果として起こる自律神経系の機能障害、特に心臓の迷走神経の機能障害に用いることもできる。
【００６９】
式Ｉの化合物は、特に、まったく異なる原因のの心不整脈の治療のための抗不整脈薬として、特に、不整脈による突然の心臓死の予防のための抗不整脈薬として用いられる。心臓の不整脈の疾患の例は、上心室性不整脈（例えば、心房性頻拍症、心房粗動または発作性上心室性不整脈）、または、心室性不整脈（例えば心室期外収縮）であり、ただし、特に生命を脅かす心室頻拍症または特に危険な致命的な心室性細動は除く。式Ｉの化合物は、不整脈が、例えば狭心症において起こる冠状血管の収縮、または急性心臓梗塞中に起こる冠状血管の収縮、または、慢性的な心筋梗塞の結果としての冠状血管の収縮の結果であるような場合において、特に適切である。それゆえに、式Ｉの化合物は、閉塞を起こした後の患者の突然の心臓死を予防するのに特に適切である。このタイプの不整脈および／または不整脈による突然の心臓死が関与するさらなる症候群は、例えば、慢性的な高血圧の結果としての心不全または心臓肥大症である。
【００７０】
その上、式Ｉの化合物は、心臓の減少した収縮性および弱められた心収縮力にはっきり影響を与えることができる。これは、心収縮（例えば、心不全）においてだけでなく、急性の症例（例えばショックの場合の心不全）においても、病気が原因の減少であり得る。一般的に、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩は、心臓の機能を改善するのに適切である。特に心臓移植において、式Ｉの化合物の影響下で、心臓は、手術が行われた後、より速くかつより確かにその能力を回復することができる。同じものが、心停止させる溶液（Ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）により心臓の活性を一時的に止める必要がある心臓手術に適用される。
【００７１】
式Ｉの化合物が、それらの心臓への直接的な作用はまた、すなわち心筋細胞の活動電位への効果に加えて、心臓の神経系に対して、または、心臓に作用する神経系の部分に対して間接的な作用も有するという事実により、式Ｉの化合物は、各症候群が存在する場合に、神経系から発せられる、または、神経系が媒介する望ましくない続発症を減少または予防することができる。このため、さらなる健康へのダメージ（例えば心収縮力が弱められること）、または、いくつかの症例においては、致命的な不整脈（例えば心室細動）を、減少または阻止することができる。自律神経系の機能障害の除去または減少により、式Ｉの化合物は、弱められた心収縮力を再び正常化する効果、および、突然の心臓死を起こす可能性のある心不整脈をもはや進行させない効果を有する。一方で、直接的な心臓への作用（＝心筋細胞の活動電位への直接的な効果、および、それによる収縮力への直接的な効果および直接的な抗不整脈効果）に関する作用の適切な性質、他方で、心臓神経への作用の適切な性質を有する式Ｉの化合物を選択することによって、式Ｉの化合物の補助により、有利に心臓疾患に影響を与えることが、非常に効率的に可能になる。症候群の存在によって、この場合、比較的わずかな心臓への直接的な効果しか持ないため、例えば心収縮力または不整脈の形成へ比較的わずかな直接的な効果しか持たないが、自律神経系への効果によって、心収縮力または心臓リズムを改善または正常化することができる式Ｉの化合物を用いることも有利であり得る。
【００７２】
式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容できる塩の用量は、通常、特定の個々の症例の環境に依存し、通常の慣習および手順に従って当業者により調節される。用量は、例えば、投与される特定の式Ｉの化合物、その効力および作用の持続時間、個々の症候群の特徴および程度、性別、年齢、体重、および、処置しようとするヒトまたは動物の個々の反応性、処置が急性的であるか、または予防的であるか、または、式Ｉの化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。通常、約７５ｋｇの成人に投与する場合、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（いずれの場合もｍｇ／ｋｇ体重である）の用量で間に合わせることができる。一日量は、一回の経口または非経口用量の形態で投与してもよいし、または、個々の服用回数（例えば２回、３回または４回の服用）に分割してもよい。また投与は、継続的に行うこともできる。特に、心不整脈の急性の症例を処置する場合、例えば集中治療室において、非経口投与、例えば注射または静脈内への連続注入による非経口投与が有利であり得る。次に、危険な状態における好ましい用量範囲は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。個々の挙動により、上記した用量を上回ったり、下回ったりすることが必要となることがある。
【００７３】
ヒト用医薬品および動物薬における医薬活性化合物として以外にも、式Ｉの化合物はまた、例えば、生化学的研究の補助剤として、または、それぞれのイオンチャンネルへの効果を目的とする場合、または、カリウムチャンネルの分離または特徴づけのための科学的ツールとして用いることができる。また、式Ｉの化合物は、診断目的で用いることもでき、例えばインビトロでの細胞サンプルまたは組織サンプルの診断において用いることができる。その上、式Ｉの化合物およびその塩は、さらなる医薬活性化合物を製造するための化学的な中間体として用いることができる。本発明は、下記の実施例によって説明されるが、これらに限定されない。
【００７４】
略語
ＤＣＩ　脱離化学イオン化
ＤＣＭ　ジクロロメタン
ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド
ＥＡ　　酢酸エチル
ＥＳＩ　エレクトロスプレーイオン化
ＦＡＢ　高速原子衝撃
Ｍ．ｐ．　融点
ｈ　　　時間
ｍｉｎ　分
ＭＳ　　質量スペクトル
ＲＴ　　室温
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン
【００７５】
実施例１
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化３３】

ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）アセトアミド
３２．２ｍｌ（０．２３ｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸を、２２．３ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）の２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンと、２４．７ｍｌ（０．２３ｍｏｌ）のピリジンとの５℃に冷却した１２５ｍｌの無水ＴＨＦ中の溶液に滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次に、その反応溶液を７５０ｍｌの氷に注ぎ、析出した沈殿物を吸引ろ過し、高真空中で４０℃で乾燥した。３６．３ｇの表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：７４〜７７℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／トルエン１：４）＝０．６２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００７６】
ｂ）２−メトキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
３６．３ｇ（０．１５ｍｏｌ）の実施例１ａ）の化合物を２００ｍｌのクロロスルホン酸に少しずつ加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次に、その反応混合物を、約１．５Ｌの氷に滴下して加え、析出した沈殿物を吸引ろ過した。その沈殿物を１００ｍｌのアセトンに溶解し、その溶液を氷冷しながら２５０ｍｌの濃アンモニア溶液で処理し、４５分間攪拌した。次に、その反応溶液を約８００ｍｌの氷に注いだ。析出した沈殿物を吸引ろ過し、高真空中で乾燥し、３０．４ｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１６０〜１６１℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０．５１
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００７７】
ｃ）５−（２−アミノエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
３０．３ｇ（９３．０ｍｍｏｌ）の実施例１ｂ）の化合物の溶液を、１３０ｍｌの２Ｎの塩酸中で加熱して１２時間還流した。析出した沈殿物を吸引ろ過し、７０ｍｌの水に溶解し、得られた溶液のｐＨを、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えることによって約１０に調節した。１００℃にすばやく温めた後、その溶液をアイスバス中で冷却し、析出した沈殿物を吸引ろ過した。その沈殿物を高真空中で乾燥し、１３．７ｇの表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１８０〜１８１℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０．０２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００７８】
ｄ）５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の、５００ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の３−キノリンカルボン酸の溶液を、アルゴン雰囲気下で、５１５ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで処理し、室温で３．５時間攪拌した。次に、得られた溶液を１．４ｍｌのトリエチルアミンと７７０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の実施例１ｃ）の化合物とで引続いて処理し、室温で２０時間攪拌した。次に、その反応溶液を２０ｍｌの１Ｎ塩酸に注いだ。析出した沈殿物をろ過し、少量の水で洗浄し、高真空中で乾燥した。５０８ｍｇの表題の化合物を無定形のベージュ色の固体として得た。
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．３４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００７９】
ｅ）１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
９ｍｌの無水ＤＭＦ中の、５０１ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の実施例１ｄ）の化合物と、１７８ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの溶液を、８０℃で２０分攪拌した。無水ＤＭＦ中の、１．６１ｍｌの１Ｍメチルイソチオシアネート溶液を加え、得られた溶液を８０℃で１時間攪拌した。次に、その反応溶液を５０ｍｌの１Ｎ塩酸に注ぎ、析出した沈殿物を吸引ろ過し、水で繰り返し洗浄した。その沈殿物を高真空中で乾燥し、１８８ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：８５℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．５０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８０】
実施例２
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化３４】

ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−メトキシ−５−（２−（２−２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）−ベンゼンスルホンアミド
３０．２ｇ（９２．６ｍｍｏｌ）の実施例１ｂ）の化合物を７０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、１４．０ｍｌ（１０５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。それを濃縮乾涸し、その残留物を１００ｍｌの水と１００ｍｌの５％濃度の硫酸水素ナトリウム溶液とで攪拌した。得られた結晶性の沈殿物を水で繰り返し洗浄し、次に、高真空中で乾燥した。２９．６ｇの表題の化合物を、白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１４３〜１４４℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．２５
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８１】
ｂ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−ヒドロキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ中の１００ｍｌの１Ｍ三臭化ホウ素溶液を、４５０ｍｌのＤＣＭ中の２９．５ｇ（７７．２ｍｍｏｌ）の実施例２ａ）の化合物の溶液、４０分にわたり室温で滴下して加えた。室温で５時間攪拌した後、その反応混合物を１５０ｍｌのメタノールで処理し、次に、約２Ｌのジイソプロピルエーテルで処理した。析出した沈殿物を吸引ろ過し、高真空中で乾燥した。３２．７ｇの表題の化合物の臭化水素酸塩を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１６０〜１６１℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．５２
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８２】
ｃ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の、９．１ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の実施例２ｂ）の化合物と、７．１ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、６．７ｍｌ（７１．７ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルメチルエーテルで処理し、７０℃で３時間攪拌した。さらなる６．７ｍｌの２−ブロモエチルメチルエーテルを加え、７０℃で２時間攪拌した後、その反応溶液を約３００ｍｌのＥＡで処理した。その反応溶液を水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾涸した。残留したわずかに黄色の油を、ＥＡを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む分画を濃縮し、高真空中で乾燥し、７．２５ｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１３４〜１３６℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．３５
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８３】
ｄ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
１００ｍｌのメタノール中の７．２４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の実施例２ｃ）の化合物のと、１００ｍｌの半濃縮した（ｈａｌｆ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）塩酸との溶液を、加熱して８時間還流した。次に、約４０ｍｌのエタノールをその反応溶液に加え、析出した沈殿物を吸引ろ過した。沈殿物を冷エタノールで洗浄し、高真空中で乾燥し、４．０ｇの表題の化合物の塩酸塩を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２３０〜２３３℃
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８４】
ｅ）５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、２５０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の実施例２ｄ）の化合物と、１６７ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の３−キノリンカルボン酸とから出発して、１３３ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１７０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．１９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８５】
ｆ）１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、８８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の実施例２ｅ）の化合物と、無水ＤＭＦ中の、２２４μｌ（０．２２ｍｍｏｌ）の１Ｍメチルイソチオシアネート溶液とから出発して、高真空で乾燥した後、６１ｍｇの表題の化合物を薄黄色の無定形の固体として得た。
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．３３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８６】
実施例３
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−尿素
【化３５】

５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の実施例２ｆ）の化合物を１ｍｌの１Ｎ１０水酸化ナトリウム溶液に溶解した。４５０μｌの３５％濃度の過酸化水素水溶液を加え、得られた溶液をウォーターバスで３０分間加熱した。次に、その溶液のｐＨを、２Ｎの塩酸を加えることによって、２に調節した。析出した沈殿物を吸引ろ過し、少量の水で洗浄し、高真空中で乾燥した。２０ｍｇの表題の化合物を薄黄色の無定形の固体として得た。
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．０８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８７】
実施例４
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化３６】

ａ）２−（２ ， ２ ， ２−トリフルオロエトキシ）エタノール
３６ｍｌ（０．５０ｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノールと、６６ｇ（０．７５ｍｏｌ）の炭酸エチレンと、７０ｍｌ（０．５０ｍｏｌ）のトリエチルアミンとの混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を、ヴィグロウカラム（Ｖｉｇｒｅｕｘ ｃｏｌｕｍｎ）で標準圧力で蒸留し、表題の化合物を無色の液体として得た。
沸点：１３２℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８８】
ｂ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
１６．５ｍｌ（５５．５ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを、８．０ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）の実施例４ａ）の化合物と、０℃に冷却した５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の７．８ｍｌ（５５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとの溶液に、ゆっくり滴下して加えた。室温で１５分間攪拌した後、析出したトリエチルアンモニウム塩酸塩を吸引ろ過し、そのろ過物を真空中で濃縮乾涸した。得られた６．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルメタンスルホネートを、５．７ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の実施例２ｂ）の化合物と、１５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の１０ｇの炭酸カリウムとに加え、得られた混合物を１１０℃で３時間攪拌した。次に、その反応溶液を１Ｌの氷水に注いだ。それをＥＡで繰り返し抽出し、ＥＡ混合抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。高真空中で乾燥し、６．８ｇの表題の化合物を得た。
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．３２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００８９】
ｃ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例２ｄ）で説明された方法に従って、２．５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の実施例４ｂ）の化合物から出発して、塩酸を用いて１．３ｇの表題の化合物を得た。
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．０６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９０】
ｄ）５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、１．０ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の実施例４ｃ）の化合物と、５５０ｍｇ（３．１７ｍｍｏｌ）の３−キノリンカルボン酸とから出発して、１．１８ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２０６〜２１０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．４６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９１】
ｅ）１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）フェニル−スルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の実施例４ｄ）の化合物と、無水ＤＭＦ中の、２９５μｌ（０．２６ｍｍｏｌ）の１Ｍメチルイソチオシアネート溶液とから出発して、高真空で乾燥した後、８５ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１１５〜１２０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．５２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９２】
実施例５
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素ナトリウム塩
【化３７】

１１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを５ｍｌの無水エタノールに溶解した。次に、１５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の実施例４ｅ）の化合物を加え、得られた溶液を室温で５時間攪拌した。その溶液から結晶化した沈殿物を吸引ろ過し、高真空中で乾燥した。１３５ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１２５℃
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ−Ｎａ＋Ｈ］^＋，５９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９３】
実施例６
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）フェニル−スルホニル］−３−メチル−尿素
【化３８】

実施例３）で説明された方法に従って、４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の実施例４ｅ）の化合物から出発して、過酸化水素を用いて、２４ｍｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１２８℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．４７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９４】
実施例７
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−エトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化３９】

ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−エトキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の、２．０ｇ（５．４４ｍｍｏｌ）の実施例２ｂ）の化合物と、１．８８ｇ（１３．６１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、１．４２ｍｌ（１９．０５ｍｍｏｌ）の臭化エチルで処理し、７０℃で２時間攪拌した。次に、その反応溶液を、約１０ｍｌのＥＡで処理した。それを水と飽和塩化ナトリウム溶液とで洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾涸した。得られた残留物を少量のＥＡで粉砕し、残留した沈殿物を吸引ろ過した。高真空中で乾燥し、９１５ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１４８〜１５０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．５７
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９５】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−エトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、９１０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の実施例７ａ）の化合物から出発して、塩酸を用いて、４９０ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２４１〜２４３℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．０３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９６】
ｃ）５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−エトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、４８５ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の実施例７ｂ）の化合物から出発して、５００ｍｇの表題の化合物を無定形の白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２２２〜２３１℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．４５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９７】
ｄ）１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−エトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、４９５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の実施例７ｃ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、２２２ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１８９〜１９３℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．４２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９８】
実施例８
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−プロピルオキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４０】

ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−プロピルオキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７ａ）で説明された方法に従って、１．３ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の実施例２ｂ）の化合物と、臭化ｎ−プロピルとから出発して、ＥＡ／ｎ−ヘプタン（８：１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製の後、７７１ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．Ｐ．：１４２℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．５８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【００９９】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−プロピルオキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、７６８ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の実施例８ａ）の化合物から出発して、塩酸を用いて、４１８ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．Ｐ．：２２４〜２３０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．０３
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１００】
ｃ）５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−プロピルオキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、４１４ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の実施例８ｂ）の化合物から出発して、３−キノリンカルボン酸を用いて、３０２ｍｇの表題の化合物を無定形の白色の固体として得た。
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．２４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０１】
ｄ）１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−プロピルオキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、２９６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の実施例８ｃ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、３２１ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．Ｐ．：１０８〜１１０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．４７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０２】
実施例９
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−プロピルオキシフェニルスルホニル］−３−メチル−尿素
【化４１】

実施例３）で説明された方法に従って、７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の実施例８ｄ）の化合物から出発して、過酸化水素を用いて、３７ｍｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１２０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．３８
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ［ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０３】
実施例１０
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−エトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４２】

ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−（２−（２−エトキシエトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
２．０ｇ（５．４４ｍｍｏｌ）の実施例２ｂ）の化合物と、１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の１．８８ｇ（６．８０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、２．１４ｍｌ（１３．６１ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルエチルエーテルで処理し、７０℃で１．５時間攪拌した。次に、その反応混合物を、約１０ｍｌのＥＡで処理した。それを水そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾涸した。残留した無色の油をＥＡ／ｎ−ヘプタン（８：１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む分画を濃縮し、高真空中で乾燥し、１．３５ｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：８８〜９１℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．４０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０４】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−エトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、１．３３ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の実施例１０ａ）の化合物から出発して、塩酸を用いて、７００ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２０３〜２０５℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．０４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０５】
ｃ）５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−エトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、６９５ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）の実施例１０ｂ）の化合物から出発して、３−キノリンカルボン酸を用いて、７５４ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２２０〜２２６℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．３３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０６】
ｄ）１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−エトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、７５０ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の実施例１０ｃ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、２１９ｍｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：５０〜５２℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．４７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
実施例１１
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−フェノキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４３】

ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−（２−（２−フェノキシエトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２ｃ）で説明された方法に従って、１．０ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）の実施例２ｂ）の化合物と、１．９１ｇ（９．５３ｍｍｏｌ）の臭化２−フェノキシエチルとから出発して、８８６ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：８９〜９１℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．５７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０８】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、８８０ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）の実施例１１ａ）の化合物から出発して、塩酸を用いて、６５６ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２１５℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．０２
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１０９】
ｃ）５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−フェノキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、２５２ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の実施例１１ｂ）の化合物から出発して、３−キノリンカルボン酸を用いて、２２２ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．Ｐ．：２０５〜２０９℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．６２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１０】
ｄ）１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−フェノキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１０８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の実施例１１ｃ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、１２１ｍｇの表題の化合物をわずかに黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１１０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．４８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１１】
実施例１２
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−フェニルエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４４】

ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−フェニルエトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９ａ）で説明された方法に従って、１．５ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の実施例２ｂ）の化合物から出発して、２−フェニル臭化エチルを用いて、１．２１ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：４８℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．６７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１２】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−フェニルエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、１．２ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の実施例１２ａ）の化合物から出発して、塩酸を用いて、８８０ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２０７〜２１２℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．７３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
ｃ）５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−フェニルエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、３５０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の実施例１２ｂ）の化合物から出発して、３−キノリンカルボン酸を用いて、２５６ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２３２〜２３６℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．５２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１４】
ｄ）１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−フェニルエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１２５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の実施例１２ｃ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、１４０ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１２４℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．４８
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１５】
実施例１３
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４５】

ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の、１．４４ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエタノールと、２．７７ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと、１．６ｍｌ（２０．５ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルとの溶液を、アルゴン雰囲気下で１５分間攪拌した。沈殿したトリエチルアンモニウムクロリドをろ過し、そのろ過物を蒸発させた。残留した２．７ｇの２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネートを無色の液体として得た。２．６８ｇ（１５．０５ｍｍｏｌ）のこの化合物を、アルゴン雰囲気下で、８０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、４．５７ｇ（３３．１０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと、２．２１ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）の実施例２ｂ）の化合物とを加えた。得られた反応混合物を１１０℃で３時間攪拌し、次に５００ｍｌの氷に注いだ。その混合物を、ＥＡで繰り返し抽出し、合したＡ相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ＥＡを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより残留物を精製し、１．２０ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１３０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．７３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１６】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、１．１４ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の実施例１３ａ）の化合物から出発して、塩酸を用いて、３４５ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２４１℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．０２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１７】
ｃ）５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、３４０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の実施例１３ｂ）の化合物から出発して、３−キノリンカルボン酸を用いて、６６ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１９６〜２０２℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．４０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１８】
ｄ）１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の実施例１３ｃ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、５２ｍｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：７５℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．２８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１１９】
実施例１４
１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−フリル）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４６】

ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）アセトアミド
実施例１ａ）で説明された方法に従って、２９．８ｇ（０．１５ｍｏｌ）の２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩から出発して、無水トリフルオロ酢酸を用いて、３４．７ｇの表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：９６〜９７℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．５２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２０】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル）アセトアミド
１ＬのＥＡ中の、３４．６ｇ（０．１３ｍｏｌ）の実施例１４ａ）の化合物と、１９７ｇ（０．８７ｍｏｌ）のＳｎＣｌ_２×２Ｈ_２Ｏとの溶液を、８０℃で３．５時間攪拌した。次に、反応溶液を２Ｌの１０％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、その沈殿物をろ過し、その有機層を分離した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮乾涸した。２６．９ｇの表題の化合物を薄茶色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：８１〜８５℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．３５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２１】
ｃ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−ヨードフェニル）エチル）アセトアミド
２８ｍｌの水中の８．３ｇ（０．１２ｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液を、０℃に冷却した１２５ｍｌの希塩酸中の２６．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）の実施例１４ｂ）の化合物の懸濁液に滴下して加えた。この温度で１５分間攪拌した後、２８ｍｌの水中の１９．９ｇ（０．１２ｍｏｌ）のヨウ化カリウムの溶液を滴下して加え、得られた反応溶液を室温で３時間攪拌した。それをＤＣＭで抽出し、その有機層を分離し、１０％濃度の亜硫酸水素ナトリウム溶液と水とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮し、ＤＣＭ／ＥＡ（８０：１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより残留物を精製した後、１７．１ｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１３６〜１３８℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．６７
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２２】
ｄ）２−ヨード−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
１０ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の実施例１４ｃ）の化合物を０℃に冷却した９５ｍｌのクロロスルホン酸に少しずつ加えた。室温で３．５時間攪拌した後、その反応溶液を４００ｍｌの氷に滴下して加え、析出した沈殿物を吸引ろ過した。この沈殿物を２００ｍｌのアセトンに溶解し、５６ｍｌの濃アンモニア溶液をこの溶液に氷冷しながら滴下して加えた。室温で４５分間攪拌した後、析出した沈殿物を吸引ろ過し、アセトンをロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留した溶液をＥＡで抽出し、そのＥＡ相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。その残留物を濃縮し、ＥＡ／ヘプタン（１：２）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、４．５ｇの表題の化合物を得た。
Ｍ．ｐ．：１１５℃から（軟化）
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．３２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２３】
ｅ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−ヨード−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
１６ｍｌの無水ＤＭＦ中の、２．９ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）の実施例１４ｄ）の化合物と、１．２６ｍｌ（８．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの溶液を、室温で１時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮乾涸し、その残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、７０ｍｌの５％濃度の硫酸水素ナトリウム溶液をこの溶液に０℃で滴下して加え、析出した沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄した。高真空中で乾燥し、３．２ｇの表題の化合物をわずかに黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１５５〜１５６℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．１０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２４】
ｆ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−フリル）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）−ベンゼンスルホンアミド
２６．６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物と、２．９ｍｌ（９．２８ｍｍｏｌ）の２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）フランとを、アルゴン雰囲気下で、３０ｍｌのＤＭＦ中の、３．１ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）の実施例１４ｅ）の化合物の溶液に加えた。得られた反応溶液を加熱して８時間還流した。次に、それをＥＡで希釈し、その溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除いた後、その残留物を、ＥＡ／ｎ−ヘプタン（１：１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、２．６ｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１５０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．０６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２５】
ｇ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−フリル）ベンゼンスルホンアミド
４６ｍｌのエタノール中の、２．６ｇ（６．２３ｍｍｏｌ）の実施例１４ｆ）の化合物と、９ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液との溶液を、８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、その溶液のｐＨを、濃酢酸を加えることによって７に調節し、その溶液を濃縮乾涸した。その残留物を高真空中で乾燥し、１．６ｇの表題の化合物を無色の油として得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ）＝０．１０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２６】
ｈ）５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−フリル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、１．５ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の実施例１４ｇ）の化合物から出発して、３−キノリンカルボン酸を用いて、５３６ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１９６℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン４：１）＝０．１２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２７】
ｉ）１−［５−（２−（３−キノリンカルボキサミド）エチル）−２−（２−フリル）フェニルスルホニル）−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、２６０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の実施例１４ｈ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、２１０ｍｇの表題の化合物を無定形の固体として得た。
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン４：１）＝０．２８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２８】
実施例１５
１−［５−（２−（３−メチルブタ−２−エンアミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４７】

ａ）５−（２−（３−メチルブタ−２−エンアミド）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、４６５ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の実施例１ｃ）の化合物から出発して、３，３−ジメチルアクリル酸を用いて、１９９ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１５６〜１６０℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２， ＥＡ／ｎ−ヘプタン４：１）＝０．２１
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１２９】
ｂ）１−［５−（２−（３−メチルブタ−２−エンアミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、９０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の実施例１５ａ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、６６ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１５３〜１５４℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン８：１）＝０．４２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３０】
実施例１６
１−［５−（２−（３−メチルブタ−２−エンアミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−尿素
【化４８】

実施例３）で説明された方法に従って、４５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の実施例１５ｂ）の化合物から出発して、過酸化水素を用いて、１７ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１９９〜２０３℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン８：１）＝０．０９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３１】
実施例１７
１−［５−（２−（３−メチルブタ−２−エンアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４９】

ａ）５−（２−（３−メチルブタ−２−エンアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、５００ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の実施例２ｃ）の化合物から出発して、３，３−ジメチルアクリル酸を用いて、１９０ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１２０〜１２７℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン４：１）＝０．１５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３２】
ｂ）１−［５−（２−（３−メチルブタ−２−エンアミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１８５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の実施例１７ａ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、６８ｍｇの表題の化合物を白色の無定形の固体として得た。
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン４：１）＝０．３７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３３】
実施例１８
１−［５−（２−（１−シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化５０】

ａ）５−（２−（１−シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、４６５ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の実施例１ｃ）の化合物から出発して、１−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸を用いて、５９８ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１５５〜１５７℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン４：１）＝０．２１
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３４】
ｂ）１−［５−（２−（１−シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１９７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の実施例１８ａ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、２０４ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１７９〜１８２℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン８：１）＝０．４２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３５】
実施例１９
１−［５−（２−（１−シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−尿素
【化５１】

実施例３）で説明された方法に従って、７０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の実施例１８ｂ）の化合物から出発して、過酸化水素を用いて、５７ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１７５℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン８：１）＝０．１５
ＭＳ（ＥＳＪ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３６】
実施例２０
１−［５−（２−（１−シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−イソプロピル−チオ尿素
【化５２】

実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１９７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の実施例１８ａ）の化合物から出発して、イソプロピルイソチオシアネートを用いて、２１３ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：８０〜８５℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン８：１）＝０．５０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３７】
実施例２１
１−［５−（２−（１−シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−シクロヘキシル−チオ尿素
【化５３】

実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１９７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の実施例１８ａ）の化合物から出発して、シクロヘキシルイソチオシアネートを用いて、２７２ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１７１〜１７３℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン８：１）＝０．５３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３８】
実施例２２
１−［５−（２−（１−シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化５４】

ａ）５−（２−（１−シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、５００ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の実施例２ｃ）の化合物から出発して、１−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸を用いて、２８０ｍｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１６５〜１７２℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン４：１）＝０．１１
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍＩｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１３９】
ｂ）１−［５−（２−（１−シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素　実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１３５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の実施例２２ａ）の化合物から出発して、メチルイソチオシアネートを用いて、１０６ｍｇの表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１５０〜１５５℃
Ｒ_ｆ（ＳｉＯ_２，ＥＡ／ｎ−ヘプタン８：１）＝０．２２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１４０】
薬理学的研究
１）モルモットの乳頭筋における活動電位持続時間
虚血中に心筋細胞において観察されるようなＡＴＰ欠乏状態により、活動電位持続時間の短縮化が起こる（ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸）。これは、突然の心臓死の原因となり得るいわゆるリエントリー不整脈の原因の一つとみなされている。ＡＴＰレベルの低下によるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの開始が、この原因とみなされている。モルモットの乳頭筋における活動電位の測定には、標準的な微小電極技術を用いた。
雌雄のモルモットの頭を殴打して殺し、心臓を除去し、乳頭筋を分離し、器官槽（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中で懸濁した。その器官槽をリンゲル液（１３６ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、３．３ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ、２．５ｍｍｏｌ／ＬのＣａＣｌ_２、１．２ｍｍｏｌ／ＬのＫＨ_２ＰＯ_４、１．１ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＳＯ_４、５．０ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース、１０．０ｍｍｏｌ／Ｌの１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨをＮａＯＨで７．４に調節）でリンスし、１００％酸素を３７℃の温度で曝気した。その筋肉を、電極を用いて、１Ｖのの方形波パルス、１ｍｓの持続時間、１Ｈｚの周波数で刺激した。活動電位を誘発させ、細胞内に挿入した３ｍｏｌ／ＬのＫＣｌ溶液で充填したガラス微小電極を用いて記録した。試験しようとする化合物を、濃度が２μｍｏｌ／Ｌのリンゲル液に加えた。Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ社（Ｍａｒｃｈ−Ｈｕｇｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）製の増幅器を用いて活動電位を増幅し、記憶し、コンピュータを用いて分析した。９０％再分極時の活動電位持続時間（ＡＰＤ_９０）を測定した。３０分の平衡時間の後、乳頭筋を低酸素のＮａＣｌ溶液でリンスすると、活動電位の短縮が起こった。ここでグルコースを除去し、ＨＥＰＥＳ緩衝液をＰＩＰＥＳ緩衝液（ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸））で置き換え、ｐＨを６．５に調製し、１００％窒素を用いて曝気した。６０分後、これにより、ＡＰＤ_９０の顕著な短縮が起こった。その後、試験化合物を加え、さらに６０分後に活動電位の再増加（ｒｅｌｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇ）が記録された。その化合物が引き起こしたＡＰＤ_９０の再増加は、低酸素状態によって引き起こされた短縮に関するパーセントで計算された。試験化合物をプロパンジオール中のストック溶液としての槽溶液（ｂａｔｈ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に加えた。
以下のＡＰＤ_９０値の再増加が観察された。
【０１４１】
【表１】

【０１４２】
観察された値により、本発明に係る化合物が、低酸素により短縮された活動電位持続時間を正常化作用を確認することができる。
【０１４３】
２）マウスにおけるクロロホルムで誘導された心室細動（迷走神経の機能障害の症例における作用）
迷走神経系の活動低下により、交感神経系の活動過剰が起こる。上記機能障害が心臓に影響を及ぼす際の自律神経系の不均衡から生じる健康へのダメージは、心収縮力の減少、および、致命的な不整脈（例えば心室細動）を含む。試験化合物の作用は、マウスのクロロホルムにより誘導される心室性細動のモデルで調査された（Ｊ． Ｗ． Ｌａｗｓｏｎ， Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ａ ｒａｐｉｄ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ； Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １６０（１９６８）２２を参照）。
【０１４４】
試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、１０％炭酸水素ナトリウム溶液との混合物に溶解し、腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。その用量は、３ｍｇ／ｋｇであった。３０分後、そのマウスを、ビーカー中でクロロホルムで麻酔した。強い麻酔下で（麻酔の中毒期）呼吸停止が起こったらすぐに、その動物の胸部を鋏で開き、心臓の鼓動を視覚的に調べた。この際、心臓が鼓動しているか、細動しているか、または停止しているかどうかを一見して決定することができる。クロロホルムで誘導された呼吸停止は、完全な無酸素（酸素欠乏）と、クロロホルムによる直接的な交感神経系への刺激作用とを組み合わせることによって、交感神経系の強い刺激をもたらし、その刺激そのものが、酸素欠乏が原因で起こるエネルギー欠乏と組み合わされて、心臓において、致命的な不整脈、心室細動をもたらす。この毒性のクロロホルム麻酔は、１００％の未処理マウス（コントロール）で心室細動を起こした。個々の試験グループ（ｎ匹の動物を含む）における心室性細動を起こしているマウスのパーセンテージ比率を、細動率（ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｒａｔｉｏ）として示す。
以下の細動率が観察された。
【０１４５】
【表２】

【０１４６】
コントロール（１００％の細動率を有する）と比較して、心室性細動を起こしているマウスのパーセンテージ比率が減少していることから、式Ｉの化合物は心室細動の発生を顕著に防ぐことが確認できる。
【０１４７】
３）ｈＳＵＲ１／ｈＫｉｒ６．２をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞に対する作用（血糖低下作用）
血糖低下作用のあるスルホニル尿素（例えばグリベンクラミド）の作用のメカニズムが、概略的に明らかになった。これら化合物の標的臓器は、膵臓のβ細胞であり、そこで当該化合物は、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルをブロックし、細胞膜の電位に影響を与えることによって、血糖低下ホルモンであるインスリンを放出させる。
【０１４８】
分子生物学の用語において、膵臓のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルは、スルホニル尿素受容体であるＳＵＲ１と、内向き整流性カリウムチャンネルであるＫｉｒ６．２とで構成されている（Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０（１９９５）１１６６； Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ １６（１９９６）１０１１）。血糖低下化合物（例えば、グリベンクラミド）は、スルホニル尿素受容体に結合することによって、細胞膜の脱分極を引き起こし、それにより、カルシウムイオンの流入が増加し、それに引き続いてインスリンが放出される。この本発明に係る化合物によって引き起こされる細胞膜の脱分極の程度の調査は、ＣＨＯ細胞に関してなされ、当該ＣＨＯ細胞は、ヒト膵臓のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルのクローン成分であるｈＳＵＲ１およびｈＫｉｒ６．２でトランスフェクトされ、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルのオープナー（ｏｐｅｎｅｒ）であるジアキソジド（ｄｉａｘｏｚｉｄｅ）で前処理することによって活性化された。このようなトランスフェクトされた活性化ＣＨＯ細胞の膜電位に関する化合物の効力が、この化合物の血糖低下効力の基準である。
【０１４９】
ヒトＳＵＲ１およびＫｉｒ６．２の安定した発現を示すＣＨＯ細胞を、測定の前の日に、９６ウェルのマイクロタイタープレートに植え付けた。測定の日に、マイクロタイタープレートをＰＢＳ（生理的緩衝溶液）で３回洗浄した。最後の洗浄工程で、各ウェル中に９０μｌが残留した。次に、その細胞に、１０マイクロモル濃度のＤＩＢＡＣ_４のＰＢＳ溶液（９０μｌ）と、４００マイクロモル濃度のジアキソジドのＰＢＳ溶液（９０μｌ）とを各ウェルに加えることによって開始され、蛍光染料であるＤＩＢＡＣ_４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｐｏｒｔｌａｎｄ ＯＲ， ＵＳＡ）をロードした。３７℃で３０分インキュベーションした後、次に、マイクロタイタープレートを、蛍光マイクロタイタープレートリーダー（ＦＬＩＰＲ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ， ＵＳＡ）にトランスファーした。その細胞を、４８８ｎｍの波長のアルゴンレーザー（Ｉｎｎｏｖａ ９０； Ｃｏｈｅｒｅｎｔ， Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ， ＵＳＡ）で刺激し、蛍光発光をＣＣＤカメラで測定した。膜電位の測定は、２０μｌの試験化合物の溶液またはコントロール溶液を各ウェルに加えて４分後に開始され、生じた蛍光発光を、２０秒毎、２０分間測定した。示されたデータは、少なくとも４回の実験の値の平均である。
以下の結果が得られた。
【０１５０】
【表３】

【０１５１】
得られた結果によれば、本発明に係る化合物は、血糖低下作用を持たないか、または、非常にわずかな血糖低下作用しか持たないことが確認できる。

Claims (12)

1. 全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、式Ｉ：
   

   

   の化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
   上記式中、Ｒ（１）は、
   １）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；または
   ２）非置換の、または、１個、２個または３個のフッ素原子で置換された−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；または、
   ３）ニトロ、（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ）カルボニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択された置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、ここで当該フェニル基および当該フェノキシ基は、非置換、または、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換されており；または、
   ４）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｄ（１）であり、式中、Ｄ（１）は、水素または−Ｅ（２）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｄ（２）、式中、Ｄ（２）は、水素または−Ｅ（３）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、ここでＥ（１）、Ｅ（２）およびＥ（３）は、互いに独立して、同一でも異なってもよく、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；または、
   ５）１個、２個または３個のフッ素原子で末端アルコキシ基が置換された−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；または、
   ６）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニルであり；または、
   ７）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換された−Ｏ−フェニルであり；または、
   ８）ハロゲンであり；または、
   ９）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ）カルボニルおよびホルミルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換されたフェニルであり；または、
   １０）非置換の、または、フェニル、シアノ、ヒドロキシカルボニルおよび（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ）カルボニルからなる群より選択された置換基で置換された（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルケニルであり；または、
   １１）非置換の、または、フェニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群より選択された置換基で置換された（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキニルであり；または、
   １２）酸素、硫黄および窒素からなる群より選択された１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり；または、
   １３）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）_ｍ−フェニルであり；
   Ｒ（２）は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、ただしＺが酸素の場合、水素ではなく；
   残基Ｒ（３）は、互いにすべて独立して、同一でも異なってもよく、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルであり；
   Ａは残基
   

   

   のいずれか一つであり、式中、遊離の結合は、それを介して上記残基が式Ｉ中のアミノ基に結合し、記号：
   

   

   で示され、
   Ｘは、酸素または硫黄であり；
   Ｙは、−（ＣＲ（３）_２）_ｎ−であり；
   Ｚは、ＮＨまたは酸素であり；
   ｍは、０、１または２であり；
   ｎは、１、２、３または４である。
2. ＺがＮＨである、全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
3. Ｒ（１）が、
   １）メチル、エチルまたはイソプロピルであり；または、
   ２）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり；または、
   ３）テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−フェノキシエトキシ、ベンジルオキシまたは２−フェニルエトキシであり；または、
   ４）２−メトキシエトキシまたは２−エトキシエトキシであり；または、
   ５）２−（トリフルオロメトキシ）エトキシまたは２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシであり；または、
   ６）アリルオキシであり；または、
   ７）フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシまたは４−トリフルオロメチルフェノキシであり；または、
   ８）臭素またはヨウ素であり；または、
   ９）フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり；または、
   １０）アリルであり；または、
   １１）エチニルであり；または、
   １２）フリル、チエニルまたはピリジルであり；または
   １３）−Ｓ−フェニル
   である、全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
4. Ｒ（１）が、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシまたはベンジルオキシである、全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
5. Ｒ（２）が（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはシクロヘキシルである、全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
6. Ｒ（２）がメチルである、全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ：
   

   

   のベンゼンスルホンアミドを、式ＶＩＩＩ：
   

   

   のベンゼンスルホニルイソ（チオ）シアネートに変換すること、および、当該ベンゼンスルホニルイソ（チオ）シアネートと、式Ｒ（２）−ＮＨ_２のアミンまたは式Ｒ（２）−ＯＨのアルコールとを反応させることを含む前記製造方法、
   または、式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、式Ｒ（２）−Ｎ＝Ｃ＝Ｘのイソ（チオ）シアネートとを反応させることを含む、ＺがＮＨである式Ｉの化合物の製造方法、
   または、式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、式Ｃｌ_３Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（２）のトリクロロアセトアミドとを反応させることを含む、式Ｉの化合物［式中、ＺがＮＨであり、Ｘが酸素である］の製造方法、
   または、式Ｉの化合物［式中、ＺがＮＨであり、Ｘが酸素である］の製造方法であって、対応する式Ｉの化合物［式中、ＺがＮＨであり、Ｘが硫黄である］のチオ尿素基を脱硫することを含む前記製造方法［ここでＡ、Ｒ（１）、Ｒ（２）、ＸおよびＹは、請求項１〜６で定義した通りである］。
8. 医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩。
9. 少なくとも一つの請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できる担体を含む医薬製剤。
10. ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの阻害のための、または迷走神経系の刺激のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩。
11. 心臓の自律神経系の機能障害の治療のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩。
12. 心臓血管の病気、心臓の虚血状態、冠性心疾患、弱くなった心収縮力、心不全、心筋症もしくは心不整脈の治療、または突然の心臓死の予防、または心臓の機能の改善に用いるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩。