CN103086875A

CN103086875A - 一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法

Info

Publication number: CN103086875A
Application number: CN2013100386604A
Authority: CN
Inventors: 孙晋瑞; 刘宜辉; 冯光玲; 马新成; 李丹; 崔新强
Original assignee: MEDICINE INDUSTRY INST SHANDONG PROV
Current assignee: MEDICINE INDUSTRY INST SHANDONG PROV
Priority date: 2013-02-01
Filing date: 2013-02-01
Publication date: 2013-05-08

Abstract

本发明涉及一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法，其特征在于该方法以联苯乙腈为起始原料，在乙二醇与水的混合溶剂中，经碱性催化水解、酸化、重结晶后得到目标产物。本发明可有效避免联苯乙腈酸性催化水解脱羧变构问题，显著提高联苯乙酸纯度和收率。

Description

一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法

技术领域

本发明属于化工制药领域，涉及有机药物的制备方法，具体为一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法。

背景技术

联苯乙酸为非甾体抗炎药，具有强效消炎镇痛作用，对治疗关节炎和肌肉疼痛具有速效、高效和安全等特点，适用于变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、肌肉痛、外伤后肿胀等症状。联苯乙酸软膏(商品名“Napagel”)已于1986年9月在日本上市，目前联苯乙酸搽剂(商品名“凡可辛”)和凝胶剂(商品名“通尔其”)已在我国上市。文献(CN 100439314，CN101143815)报道联苯乙酸的合成路线大多数为联苯乙腈经硫酸水溶液催化水解，但此合成路线的反应机理为正碳离子亲核加成过程，易脱羧生成副产物联苯甲酸，而联苯乙腈微溶于水，主产物联苯乙酸在酸性条件下水溶性也大大降低，底物与产物均不能溶于反应液，造成酸性催化水解始终以固-液两相形式发生，反应后的产物在多次重结晶后都难以分离提纯，收率低。

本发明的目的是针对上述缺点，提供一种工艺简单，操作方便，产品纯度和收率高的联苯乙酸的新合成方法。

发明内容

本发明合成联苯乙酸，是以联苯乙腈为起始原料，在乙二醇与水的混合溶剂中，经碱性催化水解、酸化、重结晶后得到联苯乙酸。反应路线如下：

本发明非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法，是将联苯乙腈溶于一定浓度的乙二醇水溶液中，加入碱性物质，加热至一定温度，反应一定时间后冷却滴入酸，待反应液成为酸性后，过滤析出的固体，重结晶后得到纯度高的联苯乙酸。

以上所述乙二醇与水的混合溶剂中乙二醇的体积浓度为80% - 95%，优选85% - 90%。

以上所述碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、乙二醇二钠其中的任意一种，优选氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠。

以上所述的碱性物质与联苯乙腈的摩尔比为2∶1-8∶1。

以上所述的碱性催化水解反应温度为120℃-160℃，优选140℃-150℃。

以上所述的碱性催化水解反应时间为2h-8h，优选4h-6h。

以上所述酸为盐酸，浓度为1mol/L–4mol/L，优选1mol/L–2mol/L。

以上所述的酸化程度为pH3.5-4.0。

本发明的有益效果是：采用多元醇与水的混合溶剂，反应温度提高，反应时间缩短，产物易于纯化，重结晶后终产品收率仍可达到90%左右，纯度达到99.8%以上，单杂小于小于0.1% ，工艺适用于工业生产。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。

实施例1：

向反应瓶中加入联苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入80%的乙二醇水溶液200mL，搅拌下加入氢氧化钾(28g，0.5mol)，加热至120℃，反应8h。反应毕，自然冷却至室温，冰水浴冷却下滴加4mol/L的盐酸至反应液pH3.5，于-20℃静置12h，过滤析出的固体，蒸馏水洗涤至洗液的pH大于5.0，丁酮重结晶，得联苯乙酸白色片状结晶20.6g，熔点163-164℃，经HPLC测定，纯度为99.8%以上，单杂小于0.1%，收率90.3%。

实施例2：

向反应瓶中加入联苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入95%的乙二醇水溶液200mL，搅拌下加入氢氧化钠(32g，0.8mol)，加热至150℃，反应6.5h。反应毕，自然冷却至室温，冰水浴冷却下滴加2mol/L的盐酸至反应液pH3.5，于-20℃静置12h，过滤析出的固体，蒸馏水洗涤至洗液的pH大于5.0，丁酮重结晶，得联苯乙酸白色片状结晶22.3g，熔点163-165℃，经HPLC测定，纯度为99.8%以上，单杂小于0.1%，收率97.7%。

实施例3：

向反应瓶中加入联苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入90%的乙二醇水溶液200mL，搅拌下加入甲醇钠(21.6g，0.4mol)，加热至140℃，反应4h。反应毕，自然冷却至室温，冰水浴冷却下滴加1mol/L的盐酸至反应液pH3.5，于-20℃静置12h，过滤析出的固体，蒸馏水洗涤至洗液的pH大于5.0，丁酮重结晶，得联苯乙酸白色片状结晶21.9g，熔点163-164℃，经HPLC测定，纯度为99.8%以上，单杂小于0.1%，收率96.2%。

实施例4：

向反应瓶中加入联苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入85%的乙二醇水溶液200mL，搅拌下加入乙醇钠(34g，0.5mol)，加热至130℃，反应5h。反应毕，自然冷却至室温，冰水浴冷却下滴加1mol/L的盐酸至反应液pH3.5，过滤析出的固体，蒸馏水洗涤至洗液的pH大于5.0，丁酮重结晶重结晶，得联苯乙酸白色片状结晶21.7g，熔点163-164℃，经HPLC测定，纯度为99.8%以上，单杂小于0.1%，收率95.6%。

实施例5：

向反应瓶中加入联苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入80%的乙二醇水溶液300mL，搅拌下加入氢氧化钡(42.8g，0.25mol)，加热至120℃，反应7h。反应毕，自然冷却至室温，冰水浴冷却下滴加4mol/L的盐酸至反应液pH3.5，于-20℃静置12h，过滤析出的固体，蒸馏水洗涤至洗液的pH大于5.0，丁酮重结晶，得联苯乙酸白色片状结晶21.2g，熔点163-164℃，经HPLC测定，纯度为99.8%以上，单杂小于0.1%，收率94%。

实施例6：

向反应瓶中加入联苯乙腈(20.9g，0.1mol),加入80%的乙二醇水溶液100mL，搅拌下加入乙二醇二钠(21.2g，0.2mol)，加热至120℃，反应4h。反应毕，自然冷却至室温，冰水浴冷却下滴加1mol/L的盐酸至反应液pH3.5，于-20℃静置12h，过滤析出的固体，蒸馏水洗涤至洗液的pH大于5.0，丁酮重结晶，得联苯乙酸白色片状结晶22.1g，熔点163-164℃，经HPLC测定，纯度为99.8%以上，单杂小于0.1%，收率97%。

取适量联苯乙酸样品，元素分析实测值：C：79.19 H: 5.72 理论值：C：79.22 H: 5.70; 测定的¹H-NMR一维谱、重水交换谱和¹H-¹H相关谱(COSY)谱，测定数据见表1；在DMSO-d6中的¹³C-NMR测定数据(ppm)见表2；在IR谱各吸收峰归属见表3。

表1 联苯乙酸样品在DMSO-d6中的氢谱数据(ppm)

^*重水交换后，峰消失。

表2 联苯乙酸样品在DMSO-d6中的¹³C-NMR数据(ppm)

表3 联苯乙酸样品的IR谱各吸收峰归属

参照上述实施例，对联苯乙酸合成方法进行的详细描述是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法，其特征是以联苯乙腈为起始原料，在乙二醇与水的混合溶剂中，经碱性催化水解、酸化、重结晶后得到目标产物。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：将联苯乙腈溶于一定浓度的乙二醇水溶液中，加入碱性物质，加热至一定温度，反应一定时间后冷却滴入酸，待反应液成为酸性后，过滤析出的固体，重结晶后得到联苯乙酸。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的乙二醇与水的混合溶剂中乙二醇的体积浓度为80% - 95%，优选85% - 90%。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的碱性催化水解所用的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、乙二醇二钠其中的任意一种，优选氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的碱性催化水解所用的碱性物质与联苯乙腈的摩尔比为4∶1-8∶1。

6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的碱性催化水解反应温度为120℃-160℃，优选140℃-150℃。

7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的碱性催化水解反应时间为2h-8h，优选4h-6h。

8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的酸化所用的酸为盐酸，浓度为1mol/L–8mol/L，优选2mol/L–4mol/L。

9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的酸化程度为pH3.5-4.0。