CN102382100B

CN102382100B - 伊马替尼的制备方法

Info

Publication number: CN102382100B
Application number: CN201110055144.3A
Authority: CN
Inventors: 杨继斌; 方晏燕; 贺学林
Original assignee: SHANGHAI SUNRISE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Zhejiang Haoge Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2011-03-09
Filing date: 2011-03-09
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2031-03-09
Also published as: CN102382100A

Abstract

本发明提供一种伊马替尼的制备方法，本方法包括以N-(3-胍基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺和3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮为中间体反应制得伊马替尼的步骤，本发明的方法具有制备条件安全简便、成本显著降低、反应物无需进行顺反式筛选的优点。

Description

伊马替尼的制备方法

技术领域

本发明涉及一种伊马替尼的制备方法。

背景技术

伊马替尼是可用于治疗绒毛膜癌、恶性组织细胞病、胚胎性癌、子宫内膜癌、脑小神经胶质瘤等严重的恶性疾病的常用药物。目前主要以进口为主，产品及制备方法的专利大多数掌握在国外企业手中。例如，梅特维特科学私人有限公司申请的专利WO2006/042362A中披露的伊马替尼(imatinib)、格利维克(gleevec)、格列卫(glivec)或及药用盐的用途。例如，MACDONALD Peter等人发明的WO2008/051597A1中所披露的伊马替尼或其盐的制备方法。而该进口药物在国内市场的高昂价格，给予国内的使用者，尤其是长期饱受癌症折磨的患者及其家庭带来难以承受的经济负担。

国内的众多制药企业也非常热忠于将该药物的制备国产化，如杭州盛美医药科技开发有限公司申请的申请号为200710067344.4的“一种伊马替尼的制备方法”中所披露的制备方法，该方法是以N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺为原料，和2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶反应制得伊马替尼，此过程中在合成2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)嘧啶时使用的卤代试剂如三氯氧磷属于剧毒品，对环境污染也较大，及生产条件需要严格控制，从而造成安全生产的成本增加以及对于环境污染的威胁等。另外，如中国专利CN1630648A使用3-溴-4-甲基苯胺为原料，以三甲基铝实现4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酸甲酯的氨解反应得到N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)苯甲酰胺，最后以贵金属钯催化和嘧啶胺反应得到伊马替尼，该方法中存在使用的三甲基铝是易燃化学品，和水接触反应剧烈的缺点，并且由该方法制得的最终产物有10％的异构体，很难纯化。

例如国际申请WO2004/108699中披露的方法以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，先与单氰胺反应成胍，然后与3-二甲基氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应，制得伊马替尼，上述制备方法需要用到浓盐酸、氯化亚砜的回流，所以工厂中存放不方便，不易于操作且对环境污染也很大。如以下合成路径所示的合成工艺就存在上述缺点：

发明目的

上述方法均存在产业上利用的困难，虽然上述专利均声称在产业上能够大规模生产，但从其制备过程及其中所使用大量操作条件要求较高的试剂可见其制备过程中存在的风险及困难。本发明是提供一种制备条件安全简便、成本显著降低、反应物无需进行顺反式筛选的伊马替尼的新制备方法。

发明内容

本发明提供一种伊马替尼的制备方法，其以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应成胍，然后再与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应制得伊马替尼。本发明的伊马替尼的合成路径如图3所示(此路径中每个化合物下均标有数字，以方便下文进行描述，例如N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺，其下标有数字为5，下文中将其称为化合物5。另外，具体反应条件和操作步骤在其后的说明书中有描述)：

溶剂均为常见的易于存放的种类，例如四氢呋喃、乙醇、异丙醇、甲醇，这些有机溶剂均是对于保存环境和操作条件没有特殊要求，操作方便，并且使用本发明的制备方法得到的伊马替尼的收率也较高，并且相较与现有技术节省成本，例如以某一文献(CN101735197A)所披露的合成路径成本来为比较，成本列表如下：

如某现有技术中所披露的合成路径(CN101735197A)所生产1kg的伊马替尼的成本

而本发明生产的1kg伊马替尼所需的成本

同时，本发明的反应过程无需要高压高温等特殊条件，反应温度在0-100度之间，碱的浓度为0.1-10M。

附图说明

附图1为中间体化合物6的结构式

附图2为另一个中间体化合物7的结构式

附图3为本发明的伊马替尼的合成路径

具体实施方式

本发明的具体制备路线及其过程

步骤1

将二氧六环(3000ml)和4-甲基-3-硝基苯胺(1Kg，6.65mol)投入反应瓶中完全溶解后，加入无水K2CO3(3500g)，在0℃下搅拌下滴加对氯甲基苯甲酰氯(2000g，10.5mol溶于1500ml二氧六环中)，滴完后搅拌反应1小时，然后加入N-甲基哌嗪(3735g，37.35mol)，易升温，此时需要注意控温，在相同条件下搅拌保温至4-甲基-3-硝基苯胺反应完全(TLCEA∶MeOH＝10∶1)，抽滤掉体系中的固体，滤液减压浓缩至干，在剧烈搅拌下加入水12L，室温搅拌2小时，结晶，抽滤，烘干得到米黄色固体1900g，该固体为N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺(化合物4)，收率达到85.5％，纯度HPLC：大于95％。

步骤2：

将上述制备的固体(1000g)和乙醇(15000ml)，投入反应瓶中，搅拌下向体系中滴加水合肼(4000g溶于4000ml乙醇中)，过程中大量泡沫产生。加热回流保持回流至上述固体反应完全(TLC CH2Cl2∶MeOH＝8∶1)，抽滤掉催化剂，滤液减压浓缩至干(可以不浓缩直接用)，得粘稠状浓缩物1100g，为N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺(化合物5)，仅含有少量的溶剂，所以收率大于100％。HPLC：94.6％，不需纯化也可直接使用

步骤3：

化合物5(1000g，3mol)，异丙醇(10000ml)投入反应瓶中，加热回流，用浓HCl将体系pH调至1.5-2，有粘稠状产物产生，然后加入50％单氰胺水溶液(660g，15.7mol)，保持体系在pH在3-4之间回流30小时，TLCEA∶MeOH＝5∶1，显示反应结束后减压浓缩至干，加入水(6000ml)溶解浓缩物，然后在冰水浴冷却下用氢氧化钠(20％)水溶液调pH至13，过程有油状物并继续在冰水浴下搅拌结晶4小时以上，抽滤，减压烘干，得类白色固体600g，为N-(3-胍基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺(化合物6)，收率：60.2％左右，HPLC：大于95％。

步骤4：

N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1600g，13.6mol)溶于乙醇(10000ml)中，升温至60度，向体系中滴加3-乙酰基吡啶(1000g，8.6mol)，防止冲料，回流12小时，(TLCCH2Cl2∶MeOH＝8∶1)显示原料反应完全。浓缩去掉乙醇，稍冷却后加入甲苯和正己烷混合液(3∶2)4000ml，然后在冰水浴下搅拌结晶4小时以上，抽滤烘干得到桔黄色固体800g，为3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物7)，收率62％，HPLC：98％。

步骤5：

将化合物6(1600g)和化合物7(1000g)和异戊醇(15L)投入反应瓶中，氮气保护下加入回流，进行回流分水12h以上，结束反应后稍冷，然后在回流下加入乙酸乙酯，室温搅拌结晶4小时，抽滤烘干得到米黄色固体1650g，为伊马替尼(化合物8)，收率90％，HPLC：98.3％，精制后为白色固体(精制步骤如下所示)。

步骤6(精制步骤)：

在瓶中加入化合物8(1000g)，MeOH(10000ml)和甲烷磺酸(218g)，加入至固体全溶后浓缩至干，加入1000ml乙醇搅拌结晶，抽滤烘干得到白色固体1150g，收率90％，HPLC：99.8％，熔点：216-219度。

Claims

1.一种伊马替尼的制备方法，所述的伊马替尼的合成方法包括按顺序进行的如下步骤：

1)将二氧六环和4-甲基-3-硝基苯胺投入反应瓶中完全溶解后，加入无水K₂CO₃，在0℃下搅拌下滴加对氯甲基苯甲酰氯，其按一定比例溶于二氧六环中，滴完后搅拌反应1小时，然后加入N-甲基哌嗪，此反应易升温，在注意控温的条件下，搅拌保温至4-甲基-3-硝基苯胺反应完全，抽滤掉体系中的固体，滤液减压浓缩至干，在剧烈搅拌下加入水12L，室温搅拌2小时，结晶，抽滤，烘干得到米黄色固体，该固体为N-(4-甲基-3-硝基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺；

2)将上述制备的米黄色固体和乙醇，投入反应瓶中，搅拌下向体系中滴加溶于乙醇中的水合肼，过程中大量泡沫产生，加热回流，保持回流至上述固体反应完全，抽滤掉催化剂，滤液减压浓缩至干，得粘稠状浓缩物，为N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺；

3)将上述粘稠状浓缩物和异丙醇投入反应瓶中，加热回流，用浓HCl将体系pH调至1.5-2，有粘稠状产物产生，然后加入50％单氰胺水溶液，保持体系在pH在3-4之间回流30小时，显示反应结束后减压浓缩至干，加入水溶解浓缩物，然后在冰水浴冷却下用20％氢氧化钠的水溶液调pH至13，过程有油状物并继续在冰水浴下搅拌结晶4小时以上，抽滤，减压烘干，得类白色固体为N-(3-胍基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺；

4)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶于乙醇中，升温至60度，向体系中滴加3-乙酰基吡啶，防止冲料，回流12小时，显示原料反应完全，浓缩去掉乙醇，稍冷却后加入体积比为3∶2甲苯和正己烷混合液，然后在冰水浴下搅拌结晶4小时以上，抽滤烘干得到桔黄色固体，为3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；

5)将中间体N-(3-胍基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺，和另一个中间体3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，以及异戊醇投入反应瓶中，氮气保护下加入回流，进行回流分水12小时以上，结束反应后稍冷，然后在回流下加入乙酸乙酯，室温搅拌结晶4小时，抽滤烘干得到米黄色固体，为伊马替尼，精制后为白色固体。

2.根据权利要求1所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤5)后的精制步骤如下：在瓶中加入上述米黄色固体，MeOH和甲烷磺酸，加入至固体全溶后浓缩至干，加入乙醇搅拌结晶，抽滤烘干得到白色固体。