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CN107445907A - 制备化合物的方法 - Google Patents

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CN107445907A
CN107445907A CN201610371770.6A CN201610371770A CN107445907A CN 107445907 A CN107445907 A CN 107445907A CN 201610371770 A CN201610371770 A CN 201610371770A CN 107445907 A CN107445907 A CN 107445907A
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bis
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ethoxy
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CN201610371770.6A
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王立霞
唐亚林
胡本全
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Institute of Chemistry CAS
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Institute of Chemistry CAS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提出了一种制备式I所示化合物的方法，该方法包括：使式III所示化合物或其衍生物与式II所示化合物接触，以便获得所述式I所示化合物，其中，R1和R2为氢、烷氧基或杂芳环，优选为烷氧基，R为氢、烷基、苯基、取代苯基或萘基。式I所示化合物为替尼类药物中间体6，7‑二取代喹唑啉酮。本发明实施例所提出的方法采用醛酮类物质代替羧酸类物质作为环和原料制备替尼类药物中间体，由于醛酮类物质不具有腐蚀性，本发明实施例所提出的方法对反应设备要求低，更加有利于工业生产。

Description

制备化合物的方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体地，本发明涉及制备化合物的方法。
背景技术
6，7-二取代喹唑啉酮是一种非常重要的杂环化合物，从该结构出发可以有效的制备多种替尼类抗癌药物，比如吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，埃克替尼，和凡德替尼。含有取代基喹唑啉酮的合成方法有很多报道，但是多采用金属催化的方法，通常需要有毒或难处理的氧化剂。
进而，制备6，7-二取代喹唑啉酮的工艺仍有待进一步开发和研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：使式III所示化合物或其衍生物与式II所示化合物接触，以便获得所述式I所示化合物，
其中，R1和R2为氢、烷氧基或杂芳环，优选为烷氧基，R3为氢、烷基、苯基、取代苯基或萘基。式I所示化合物为替尼类药物中间体6，7-二取代喹唑啉酮。本发明所提出的方 法采用醛酮类物质代替羧酸类物质作为环和原料制备替尼类药物中间体，由于醛酮类物质不具有腐蚀性，进而本发明所提出的方法对反应设备要求低，从而更加有利于工业生产。
根据本发明的实施例，上述制备式I所示化合物的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，当R3为甲基时，所述式III所示化合物是以多聚甲醛的形式提供的。在本发明实施例中，当R3为甲基时，所述式III所示化合物以多聚甲醛的形式提供的，进一步提高了替尼类药物中间体6，7-二取代喹唑啉酮的合成效率。
根据本发明的实施例，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:2～1:50。发明人通过实验发现，式II所示化合物和式III所示化合物的摩尔比在1:2～1:50，环合反应的效率显著提高。
根据本发明的实施例，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:2。发明人通过实验发现，式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:2，环合反应的效率更高，反应物的利用率更高。
根据本发明的实施例，所述接触是在水中进行的。本发明实施例所提出的方法采用水相反应，对设备和环境更加友好。
根据本发明的实施例，所述接触是在110～140℃条件下进行12h～48h。发明人发现，在110～140℃条件下，式II所示化合物与式III所示化合物发生环化反应的速率显著提高；反应12h～48h，可保证式II所示化合物与式III所示化合物发生充分反应，产率高。
根据本发明的实施例，所述接触是在130℃的条件下进行的。发明人经过实验发现，在130℃的条件下，式II所示化合物与式III所示化合物的环化反应的效率更高。
根据本发明的实施例，上述方法进一步包括对所述式I所示化合物进行过滤和重结晶纯化处理。经过上述过滤和重结晶处理后后，式I所示化合物的纯度进一步提高。
在本发明的第二方面，本发明提出了前面所述的方法在制备替尼类药物中的用途。本发明实施例所提出的制备式I所示化合物的方法对反应设备要求低，对环境和设备更加友好，更加有利于工业生产式I所示化合物6，7-二取代喹唑啉酮(替尼类药物中间体)。将前面所述方法应用于制备替尼类药物，制备替尼类药物的效率显著提高。
根据本发明的实施例，上述前面所述的方法在制备替尼类药物中的用途还可以进一步包括如下附加技术特征：
根据本发明的实施例，所述替尼类药物包括选自下列的至少之一：吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，埃克替尼，凡德替尼。发明人发现，前面所述的方法更加适合应用于吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，埃克替尼，凡德替尼此类替尼类药物的制备。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种制备替尼类药物的方法。根据本发明的实施 例，所述替尼类药物为厄洛替尼，所述方法包括：(1)将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺按照前面所述的方法进行处理，以便获得6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮；(2)将所述6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮与三乙胺中、三氯氧磷进行接触，以便获得4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；以及(3)将所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与盐酸、3-乙炔基苯胺进行接触，以便获得厄洛替尼盐酸盐。其中，获得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺的方式不受特别限制，本领域技术人员可根据实验室的条件自行合成或通过任何可获得途径获得。本发明实施例的制备替尼类药物的方法过程中，采用醛酮类物质代替羧酸类物质作为环和原料制备替尼类药物中间体，如6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮，对反应设备要求低，对环境和设备友好，制备替尼类药物的效率相比于现有技术来说显著提高、成本显著降低。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在实施例1～6和对比例1～5中，发明人以制备替尼类药物中间体6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮为例，详细介绍了制备替尼类药物中间体的操作过程以及条件。
实施例1
将2-氨基-4，5-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺(cas:236750-62-2，2.84g，10mmol)与多聚甲醛(600mg，20mmol单体)[单体摩尔比值：1：2]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至130度，反应24小时，然后静置，滤出固体，将其用乙酸乙酯重结晶，即可得到6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮2.70g，产率为92％。合成反应式如下所示：
实施例2
将2-氨基-4-甲氧基-5-[(3-吗啉基)-丙氧基-]-苯甲酰胺(cas:246512-44-7，3.09g，10mmol)与多聚甲醛(600mg，20mmol单体)[单体摩尔比值：1：2]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至130度，反应48小时，然后静置，滤出固体，将其用乙 酸乙酯重结晶，即可得到7-甲氧基-6-[(3-吗啉基)-丙氧基-]-喹唑啉酮2.80g，产率为88％。合成反应式如下所示：
实施例3
将2-氨基-4，5-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺(cas:236750-62-2，2.84g，10mmol)与多聚甲醛(7.50g，250mmol单体)[单体摩尔比值：1：25]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至130度，反应12小时，然后静置，滤出固体，将其用乙酸乙酯重结晶，即可得到6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮2.64g，产率为90％。合成反应式如下所示：
实施例4
将2-氨基-4，5-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺(cas:236750-62-2，2.84g，10mmol)与多聚甲醛(15.0g，500mmol单体)[单体摩尔比值：1：50]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至130度，反应24小时，然后静置，滤出固体，将其用乙酸乙酯重结晶，即可得到6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮2.61g，产率为89％。合成反应式如下所示：
实施例5
将2-氨基-4，5-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺(cas:236750-62-2，2.84g，10mmol)与多聚甲醛(600mg，20mmol单体)[单体摩尔比值：1：2]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至110度，反应24小时，然后静置，滤出固体，将其用乙酸乙酯重结晶，即可得到6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮1.79g，产率为61％。合成反应式如下所示：
实施例6
将2-氨基-4，5-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺(cas:236750-62-2，2.84g，10mmol)与多聚甲醛(600mg，20mmol单体)[单体摩尔比值：1：2]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至140度，反应24小时，然后静置，滤出固体，将其用乙酸乙酯重结晶，即可得到6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮2.64g，产率为90％。合成反应式如下所示：
对比例1
将2-氨基-4，5-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺(cas:236750-62-2，2.84g，10mmol)与多聚甲醛(600mg，20mmol单体)[单体摩尔比值：1：2]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至100度，反应24小时，然后静置，滤出固体，将其用乙酸乙酯重结晶，即可得到6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮1.09g，产率为37％。合成反应式如下所示：
由对比例1可以看出，在反应温度低于110℃的条件下，中间体6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮的产率明显降低；另外，发明人发现，由于该反应是在水相中进行的，如果反应温差高于140℃，高温蒸汽的产生不利于反应操作，危险系数高。
对比例2
将2-氨基-4，5-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺(cas:236750-62-2，2.84g，10mmol)与多聚甲醛(300mg，10mmol单体)[单体摩尔比值：1：1]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至130度，反应24小时，然后静置，滤出固体，将其用乙酸乙酯重结晶，即可得到6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮0.62g，产率为21％。合成反应式如 下所示：
对比例3
将2-氨基-4，5-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺(cas:236750-62-2，2.84g，10mmol)与多聚甲醛(450mg，15mmol单体)[单体摩尔比值：1：1.5]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至130度，反应24小时，然后静置，滤出固体，将其用乙酸乙酯重结晶，即可得到6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮0.91g，产率为31％。合成反应式如下所示：
由对比例2和3可以看出，底物2-氨基苯甲酰胺与多聚甲醛的用量比例大于1:2时，中间体6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮的产率明显降低；另外，发明人发现，由于多聚甲醛是微溶于水的，用量小于1:50会影响磁子在反应过程中均匀搅拌，进而影响中间体6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮的产率。
对比例4
将2-氨基-4，5-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺(cas:236750-62-2，2.84g，10mmol)与多聚甲醛(600mg，20mmol单体)[单体摩尔比值：1：2]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至130度，反应10小时，然后静置，滤出固体，将其用乙酸乙酯重结晶，即可得到6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮0.91g，产率为31％。合成反应式如下所示：
对比例5
将2-氨基-4，5-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-苯甲酰胺(cas:236750-62-2，2.84g，10mmol)与多聚甲醛(600mg，20mmol单体)[单体摩尔比值：1：2]的混合物加入到反应瓶中，然后加水10ml，密封升温至130度，反应50小时，然后静置，滤出固体，将其用乙酸乙酯重结晶，即可得到6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮2.56g，产率为53％。合成反应式如下所示：
由对比例4和5可以看出，反应时间低于12小时或大于48小时，中间体6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮的产率都会明显降低。
为了方便对比分析，发明人将实施例1～6以及对比例1～5中的反应条件及中间体的产率列于表1中，
表1：
摩尔比 反应温度(℃) 反应时间(h) 产率
实施例1 1:2 130 24 92％
实施例2 1:2 130 48 88％
实施例3 1:25 130 12 90％
实施例4 1:50 130 24 89％
实施例5 1:2 110 24 61％
实施例6 1:2 140 24 90％
对比例1 1:2 100 24 37％
对比例2 1:1 130 24 21％
对比例3 1:1.5 130 24 31％
对比例4 1:2 130 10 31％
对比例5 1:2 130 50 53％
由表1可以看出，在式II所示化合物与多聚甲醛单体的摩尔比在1:2～1:50之间，反应温度在110～140℃之间，反应时间在12～48时，替尼类药物中间体6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮的产率较高，为60％～95％。
实施例7
在本实施例中，发明人以合成厄洛替尼为例，详细介绍了合成厄洛替尼药物的方法和 过程。
将3，4-二羟基苯甲醛(i)与2-氯乙基甲基醚反应得到3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(ii)，然后ii在盐酸羟胺及乙酐作用下得到3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苄腈(iii)。3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苄腈(iii)在乙酸中经浓硝酸硝化得到2-硝基-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苄腈(iv)。2-硝基-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苄腈(iv)经双氧水氧化得到2-硝基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(v)，然后v在Pd/C催化下经甲酸胺还原得到2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(vi)。2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(vi)按照实施例1的描述可以转化为6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮(vii)。6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮(vii)在三乙胺中与三氯氧磷反应得到4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(viii)。4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(viii)在DMF中以盐酸作引发剂与3-乙炔基苯胺反应可得到厄洛替尼盐酸盐。合成反应如下所示：
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合 和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：
使式III所示化合物或其衍生物与式II所示化合物接触，以便获得所述式I所示化合物，
其中，R1和R2为氢、烷氧基或杂芳环，优选为烷氧基，
R3为氢、烷基、苯基、取代苯基或萘基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，当R3为甲基时，所述式III所示化合物是以多聚甲醛的形式提供的。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:2～1:50。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触是在水中进行的。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触是在110～140℃条件下进行12h～48h，
优选地，所述接触是在130℃的条件下进行的。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括：对所述式I所示化合物进行过滤和重结晶纯化处理。
8.权利要求1～7中任一项所述的方法在制备替尼类药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述替尼类药物包括选自下列的至少之一：
吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，埃克替尼，凡德替尼。
10.一种制备替尼类药物的方法，其特征在于，所述替尼类药物为厄洛替尼，包括：
(1)将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺按照权利要求1～7任一项所述的方法进行处理，以便获得6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮；
(2)将所述6，7-双[(2-甲氧基)-乙氧基]-喹唑啉酮与三乙胺中、三氯氧磷进行接触，以便获得4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；以及
(3)将所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与盐酸、3-乙炔基苯胺进行接触，以便获得厄洛替尼盐酸盐。
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