CN104884427A - 可用于合成苯甲酰胺化合物的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开式(I)化合物，在式(I)中，R1选自Br和CN；R2选自H和Br；R3选自H和(C＝X)R；R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且X选自O和S。这些化合物可用于合成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及可用于合成苯甲酰胺化合物的新颖化合物。
背景技术
苯甲酰胺化合物已经作为中间物参与合成许多药学治疗药物。例如，2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺在美国专利号3,966,965中被报道为合成用于预防过敏反应中的过敏症的草氨酸衍生物的中间物。最近的专利申请描述了这种化合物在合成新型心血管药(Resverlogix Corp的US2008/0188467和WO2008/92231)的途径中作为有价值中间物。
2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺可以从4,6-二甲氧基靛红酸酐制得。4,6-二甲氧基靛红酸酐可以通过4,6-二甲氧基邻氨基苯甲酸与光气的反应制得(美国专利号4,191,840和Org.Synth.1947,27,45)。或者，为了制备2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺，可以将3,5-二甲氧基苯胺转化成其盐酸盐，然后使该盐与草酰氯反应以产生4,6-二甲氧基靛红。靛红然后可以经由不稳定羧基中间物转化成目标化合物，这是通过与氢氧化钠和过氧化氢反应，接着进行由EDCI/HOBt介导的偶合，以形成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(WO2008/92231)。
用于合成苯甲酰胺化合物和衍生物的先前已知的方法经常涉及不稳定中间物、无效过程和在某些情况下大量的步骤，从而导致制造的低收率和高成本。因此，一直有对制造苯甲酰胺化合物和衍生物的方法的需求，这些方法有效，不要求使用独特或不稳定的试剂，使用低成本试剂且提供环境上精简的过程。
发明概述
本发明提供可用于合成苯甲酰胺化合物的方法中的新颖化合物。在一方面，本发明提供一种使用低成本试剂制造苯甲酰胺化合物的方法。更具体地说，本发明化合物可用于苯甲酰胺化合物的合成方法中，该方法包括更少和/或更有效的反应步骤、更少的分离、更高的收率和改良的纯度。通过随后的描述、附图和附加权利要求书，本发明的这些和其它特征将显而易见。
在一些实施方案中，本发明化合物选自式I的化合物：
其中：
R1选自Br和CN；
R2选自H和Br；
R3选自H和其中
R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S；
前提条件是：
当R1是Br且R2是H时，R不是CH3；
当R1是CN时，R2是H；和
当R1是Br时，R3是
在一些实施方案中，本发明化合物选自式I-A的化合物：
其中：
R选自H、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S。
在其它实施方案中，本发明化合物选自式I-B的化合物：
其中：
R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S。
在其它实施方案中，本发明化合物选自式I-C的化合物：
其中：
R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S。
在特定实施方案中，本发明化合物是
(2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈)。
在一些实施方案中，本发明化合物选自式I-A的化合物，其中X是氧。
在其它实施方案中，本发明化合物选自式I-B的化合物，其中X是氧。
在其它实施方案中，本发明化合物选自式I-C的化合物，其中X是氧。
在一些实施方案中，本发明化合物选自式I-A的化合物，其中R选自CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H和CClH2。
在一些实施方案中，本发明化合物选自式I-B的化合物，其中R选自CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H和CClH2。
在一些实施方案中，本发明化合物选自式I-C的化合物，其中R选自CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H和CClH2。
具体实施方案
本发明提供可用于合成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺和其它苯甲酰胺化合物的化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物是通过以下方法制得：
(i)用保护剂保护3,5-二甲氧基苯胺，以形成受保护的3,5-二甲氧基苯胺；
(ii)用卤化剂使受保护的3,5-二甲氧基苯胺卤化，以形成卤化的受保护3,5-二甲氧基苯胺；
(iii)用氰化剂使卤化的受保护3,5-二甲氧基苯胺氰化，以形成氰化的受保护3,5-二甲氧基苯胺；
(iv)使氰化的受保护3,5-二甲氧基苯胺去保护，以形成氰化3,5-二甲氧基苯胺；
(v)使氰化3,5-二甲氧基苯胺结晶；以及
(vi)使氰化3,5-二甲氧基苯胺水合，以形成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺。
根据起始化合物和待合成的所需苯甲酰胺化合物，某些官能团可能需要被保护。本领域技术人员可以使用任何已知方法来使某些官能团在卤化、氰化和/或水合步骤期间免于不需要的反应。
在一些实施方案中，本发明化合物选自：
2-溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺[A]；
2,4-二溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺[B]；
2-氰基-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺(dimethoxytrifuoroacetanilide)[C]；和
2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈[D]。
在一个实施例中，2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺的合成包括利用至少一种保护剂保护3,5-二甲氧基苯胺，以形成受保护苯胺化合物。所述保护步骤包括使用三乙胺的甲苯溶液使3,5-二甲氧基苯胺与保护剂如三氟乙酸酐反应，以形成受保护苯胺化合物，或在这个实施例中，3,5-二甲氧基苯胺形成3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺。在一个实施方案中，包含甲苯的溶液在水洗后直接用于进行下一个步骤–卤化步骤。在另一个实施方案中，包含甲苯的溶液不经过水洗而直接用于进行下一个步骤–卤化步骤。
或者，本领域技术人员可以去除、减少或增加甲苯和/或其它中间物的量，和/或在使化合物卤化前除去水，如例如经由甲苯和水的共沸蒸馏除去水。虽然在这个实施例中保护基的一个实施方案是用来保护苯胺化合物的NH2官能团的三氟乙酰基，但是还可以使用其它保护基，例如乙酰基、各种单卤代乙酰基、二卤代乙酰基和三卤代乙酰基。已经发现，在卤化过程步骤期间，三氟乙酰基保护基相比于乙酰基保护基产生改进的选择性。
在一些实施方案中，本发明提供式I-A的化合物：
其中：
R选自H、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S。
在一些实施方案中，本发明提供式I-B的化合物：
其中：
R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S。
在一些实施方案中，本发明提供式I-C的化合物：
其中：
R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S。
在一些实施方案中，本发明化合物选自：
2-溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺；
2,4-二溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺；
2-氰基-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺；和
2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈。
在一些实施方案中，本发明提供根据式I-A的化合物：
其中：
R选自H、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X是O。
在一些实施方案中，本发明提供根据式I-B的化合物：
其中：
R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X是O。
在一些实施方案中，本发明提供根据式I-C的化合物：
其中：
R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X是O。
在一些实施方案中，本发明提供根据式I-A的化合物：
其中：
R选自CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H和CClH2；且
X选自O和S。
在一些实施方案中，本发明提供根据式I-B的化合物：
其中：
R选自CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H和CClH2；且
X选自O和S。
在一些实施方案中，本发明提供根据式I-C的化合物：
其中：
R选自CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H和CClH2；且
X选自O和S。
为说明目的提供以下的实施例，并非旨在限制本发明的范围。
实施例1
3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺
将3,5-二甲氧基苯胺(120g)、甲苯(1335g)和三乙胺(87g)装入2L夹套烧瓶中。在18-20℃下搅拌混合物，直到所有固体已经溶解。历时至少1小时添加三氟乙酸酐(185g)，维持反应温度在18-25℃。搅拌该反应至少1小时，然后通过HPLC检查反应完成情况。将水(250g)加入批料中，加热该反应至40-45℃，并搅拌至少10分钟。停止搅动并分离各相。移除底部水相，并将水(250g)加载到甲苯产物层中。在40-45℃下搅拌该批料至少10分钟，并通过移除底部水相来分离各相。然后，将3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺产物的甲苯溶液冷却到低于0℃，为该过程的溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺步骤做准备。1H-NMR(丙酮-d6):d 10.10(br s,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,2H),6.38(m,1H),3.77(s,6H)。GC-MS：249.15。
实施例2
2-溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺[A]
将包含在2L夹套烧瓶中的3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺的甲苯溶液冷却到-5至0℃。历时至少1小时将N-溴代琥珀酰亚胺固体(145g)以5-10g的份量加载到冷的3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺浆液中。在加入期间维持小于0℃的温度。完成添加后，允许该批料升温至15-23℃并搅拌至少1小时。通过HPLC监测反应完成情况。当反应完成时，将水(235g)加载到批料中，加热该反应至35-45℃，并保持至少10分钟。停止搅动并允许各相分离。移除底部水相，并将水(235g)加载到溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺的甲苯溶液中。在35-45℃下搅动该批料至少10分钟并通过移除下层水相分离各相。将2-溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺甲苯溶液转移到配备有蒸馏装置和加热套的2L四颈圆底烧瓶中。加热该溶液至回流并蒸馏甲苯，直到锅温度达到125-140℃。在氮气下冷却该批料至低于80℃，并将N,N’-二甲基甲酰胺(DMF；1215g)加载到锅中。搅动该批料并冷却至低于80℃。此溶液被用在该过程的2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈步骤中。1H NMR(丙酮-d6)δ9.69(br s,1H),7.05(d,J＝2.7Hz,1H),6.66(d,J＝2.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(S,3H)；13C NMR(丙酮-d6)δ161.2,158.2,156.0(q,J＝37.3Hz),138.2,117.0(q,J＝288Hz),104.1,99.2,98.6,57.0,56.2。
2,4-二溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺[B]
化合物B可以通过例如色谱法从化合物A的合成中作为有用副产物分离出来。GC-MS m/z 407.00(m),328(m-Br)。
实施例3
2-氰基-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺[C]
向2L圆底烧瓶中的2-溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺/DMF溶液加载89g氰化铜(CuCN)。加热该批料至98-120℃并保持至少6小时。利用HPLC分析检查反应完成情况。完成后，冷却该反应至低于60℃，对容器施加真空，并蒸馏DMF。持续蒸馏至锅体积大约为570mL。将锅残余物冷却到低于40℃。1H NMR(DMSO-d6)δ11.63(br s,1H),6.69(s,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H)。GC-MS：274.15(m)。
实施例4
2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈[D]
向单独的2L夹套烧瓶中加载水(1065g)和乙二胺(390g)。加热该水溶液至50-55℃并保温。将来自前述步骤的2-氰基-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺/DMF锅残余物载入该水性混合物中，历时至少15分钟。在50-55℃下搅拌该反应溶液至少2小时。利用HPLC进行反应完成检查分析。在反应完成后，将批料调整到35-37℃并保持以用于形成浆液。将所得浆液缓慢冷却至5-15℃，历时至少2小时。批料在5-15℃下保持2小时，然后过滤分离2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈产物。用水冲洗2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈滤饼，以去除母液。干燥最后的湿滤饼并通过HPLC加以分析。该过程从起始3,5-二甲氧基苯胺产生123克2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈产物[D]，收率为88％。1H NMR(丙酮-d6)δ6.03(d,J＝1.9Hz,1H),5.89(d,J＝1.9,1H),5.44(br s,2H),3.83(s,3H),3.77(s,3H)；13C NMR(丙酮-d6)δ166.0,164.1,154.5,116.3,92.3,88.8,79.8,26.2,55.8。GC-MS：178.15(m)。
2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈[D]的再结晶。
将2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈(90g)和异丙醇(720mL)加载到1L四颈圆底烧瓶中。该烧瓶配备有冷凝器和加热套。把碳(1.8g)加入搅拌混合物中，并加热批料至回流(82-83℃)。该批料保持回流1小时，然后冷却到75-77℃并保持至少6小时。接着，过滤掉碳并将滤液收集在干净的1L四颈圆底烧瓶中。将该滤液缓慢冷却到60-62℃，并一直保持到发生结晶。将所得浆液缓慢冷却至0-5℃，历时至少2小时。使批料在0-5℃下保持至少0.5小时，并过滤以收集产物。用异丙醇冲洗2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈滤饼，在真空烘箱中，在50℃和22英寸Hg真空下干燥。该过程产生83.8g纯化2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈(84％收率)。[D]。
除了可能另外明确说明以外，冠词“一个/一种(a/an)”(如果在本文中使用以及如本文所用)并非旨在限制对该冠词所指的单个要素的描述或权利要求，并且不应被解释为对之进行限制。相反地，相反，冠词“一个/一种”(如果在本文中使用以及如本文所用)旨在涵盖一个或多个这种要素，除非文中明确指出另外的情形。
在本说明书的任何部分中所提到的每个专利或其它出版物或公开文献以引用的方式全部并入本公开中，就如同完全阐述在本文中一样。
本发明在所附权利要求书的精神和范围内容易发生相当大的变化。
Claims (15)
1.一种式I的化合物，
其中：
R1选自Br和CN；
R2选自H和Br；
R3选自H和其中
R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S；
前提条件是：
当R1是Br且R2是H时，R不是CH3；
当R1是CN时，R2是H；和
当R1是Br时，R3是
2.一种根据式I-A的化合物，
其中：
R选自H、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S。
3.一种根据式I-B的化合物，
其中：
R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S。
4.一种根据式I-C的化合物，
其中：
R选自H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H和CBrH2；且
X选自O和S。
5.一种化合物，其选自：
2-溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺；
2,4-二溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺；
2-氰基-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺；和
2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中X是氧。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中X是氧。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中X是氧。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中R选自CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H和CClH2。
10.根据权利要求3所述的化合物，其中R选自CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H和CClH2。
11.根据权利要求4所述的化合物，其中R选自CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H和CClH2。
12.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是2-溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺。
13.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是2,4-二溴-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺。
14.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是2-氰基-3,5-二甲氧基三氟乙酰苯胺。
15.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲腈。
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2018
- 2018-01-30 CY CY20181100109T patent/CY1119862T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PETER S.R. MITCHELL, ET AL.: "Bromination of 4,6-dimethoxyindoles", 《TETRAHEDRON》 * |
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Denomination of invention: Compounds that can be used to synthesize benzamide compounds Effective date of registration: 20220629 Granted publication date: 20160907 Pledgee: Hiprecy (Hong Kong) Ltd. Pledgor: RESVERLOGIX Corp. Registration number: Y2022990000387 |