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TW202039430A - 製備磺胺類藥物的方法 - Google Patents

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TW202039430A
TW202039430A TW109100127A TW109100127A TW202039430A TW 202039430 A TW202039430 A TW 202039430A TW 109100127 A TW109100127 A TW 109100127A TW 109100127 A TW109100127 A TW 109100127A TW 202039430 A TW202039430 A TW 202039430A
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明 郭
溫劍鋒
吳天助
陸惠榮
許峰
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大陸商蘇州亞盛藥業有限公司
香港商亞盛醫藥集團（香港）有限公司
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Abstract

本發明涉及一種製備磺胺類藥物的方法，該磺胺類藥物是Bcl-2/Bcl-xL 的抑制劑，包括化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)呱嗪-1-基)-苯氨基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-呱啶-4-羥基，本發明還涉及用於製備該磺胺類藥物的中間體，新的終產物及其治療用途、製藥用途。

Description

製備磺胺類藥物的方法
本發明涉及一種製備磺胺類藥物的方法，該磺胺類藥物是Bcl-2/Bcl-xL 的抑制劑，尤其是(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)呱嗪-1-基)-苯氨基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-呱啶-4-羥基，本發明還涉及用於製備該磺胺類藥物的中間體，新的終產物及其製藥用途。
化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)呱嗪-1-基)-苯氨基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-呱啶-4-羥基（以下簡稱為化合物1）是一種可以作為Bcl-2/Bcl-xL 抑制劑的磺胺類藥物，其結構式如下
Figure 02_image003
。
化合物1是一種潛在的Bcl-2和/或Bcl-xL抑制劑（參見US8691184B）。該化合物可有效誘導癌細胞的細胞凋亡，並具有與靶向Bcl-2和Bcl-xL高度一致的作用機制，該化合物可治療各種癌症，包括但不限於：膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、直腸癌、喉癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、膽囊癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、腎癌和皮膚癌；淋巴系的造血腫瘤；骨髓系的造血腫瘤；中樞和外周神經系統的腫瘤；間質來源的腫瘤；和其它腫瘤。
專利US8691184B（以下簡稱為專利1）揭露了製備化合物1的方法，使用了危險的試劑、例如n-BuLi，且需苛刻的溫度控制條件、例如-78℃的低溫條件，存在安全隱患，產生有毒副產物，造成環境污染，採用易於污染環境的溶劑，成本較高，週期較長，總產率較低，也限制批量產能。化合物1通過高效液相製備獲得，成本高，不適合擴大生產。因此，迫切需要一種適於擴大生產的製備化合物1的方法，以解決現有技術中存在的技術問題，該方法能夠避免使用危險的試劑、例如n-BuLi以及Pd/C和苛刻的溫度控制條件、例如-78℃的低溫條件，不產生或少產生有毒副產物，不適用或減少使用易於污染環境的溶劑，減少了有機溶劑廢液的排放，減少或不採用柱層析純化，減少或不採用液相純化和凍幹操作，降低成本，縮短週期，提高產率，提高批量產能。
本發明的目的是提供一種製備磺胺類藥物、包括式(I)化合物、尤其是化合物1的方法，該方法可以避免使用危險的n-BuLi以及Pd/C和苛刻的溫度控制條件、例如-78℃的低溫條件，採用更安全的試劑，例如用鐵粉、Raney-Ni還原條件替代危險的Pd/C還原，不採用或者減少採用苛刻的溫度控制條件、例如，例如-78℃的低溫條件，不產生或少產生有毒副產物，不適用或減少使用易於污染環境的溶劑，減少或不採用柱層析純化，減少或不採用液相純化和凍幹操作，降低成本，縮短週期，提高產率，提高批量產能。本發明人令人意外地發現，通過採用2種特定的製備方法（即下文該方法I和方法II），可以減少或不採用柱層析純化，減少或不採用液相純化和凍幹操作，降低成本，縮短週期，提高產率，提高批量產能。本發明基於此發現而得以完成。 具體地說，本發明第一方面涉及一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，
1.一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，
Figure 02_image001
式(I) 其中， R1 是SO2R’， R2 是C1-C4烷基， R3 是C1-C4烷基， R4 是鹵素， R5 是鹵素， R6 選自H、鹵素、C1-C4烷基， R7 是羥基， C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基羰基， Rb 是氫或C1-C4烷基， n、r和s各自獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， R’是C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， X是碳或氮，當X是氮時，則Rb是H， 該方法包括以下步驟： 1）使式1化合物與式2化合物反應，產生式I化合物
Figure 02_image005
式1 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image007
式2 式中，R6 ，R7 ，Rb，r，s和n如上述式(I)中所定義。
2. 上述第1項的方法，其中C1-C4烷基選自甲基、丙基或異丙基；鹵素選自氟、氯，C1-C4烷氧基羰基為叔丁氧基羰基。
3. 上述第1項的方法，包括： 步驟1）中，相對於式1化合物1摩爾當量，式2化合物是約1.5至3.0eq，在催化劑例如N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)，例如約2.0至4.0eq的DIPEA的存在下，和/或在有機溶劑例如DMF中進行。
4. 上述第1項的方法，其中， 式1化合物的製備包括以下步驟： 1’）使式1’化合物與式2’化合物反應產生式1化合物
Figure 02_image009
式1’, 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image011
式2’。
5. 上述第4項的方法，包括以下特徵的一個或複數： 步驟1’）中，式2’化合物相對於式1’化合物1摩爾當量是約1.5至3.0eq ； 步驟1’）中，在一種極性溶劑或多種極性溶劑的混合物、較佳四氫呋喃、或四氫呋喃和二氯甲烷的混合物中進行； 步驟1’）中，在有機鹼的存在下進行； 步驟1’）中，在溫度約-10o C至10o C的範圍進行。
6. 上述第4或5項的方法，包括以下特徵的一個或複數： 式1’化合物的製備包括以下步驟： 1’’）使式1’’化合物與烷基磺酸鹽（例如R1 Na）產生式2’’化合物
Figure 02_image013
式1’’， 式1’’中R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image015
式2’’， 式2’’中的R1 、R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 2’’）使式2’’化合物產生式1’化合物。
7. 上述第6項的方法，包括以下特徵的一個或複數： 步驟1’’）中，相對於式1’’化合物1摩爾當量，與烷基磺酸鹽（例如R1 Na）的用量是約10至15eq； 步驟1’’）中，相對於式1’’化合物1摩爾當量，在催化劑例如金屬碘化物是約0.5至1.0eq，L-脯氨酸約1.0-1.3 eq，鹼金屬氫氧化物的存在下，和/或在有機溶劑中，在約80-110o C進行； 步驟2’’）中，採用催化劑，選自雷尼鎳、鐵粉； 步驟2’’）中，在極性溶劑例如四氫呋喃中進行。
8. 上述第6或7項的方法，包括以下特徵的一個或複數： 式1’’化合物的製備包括以下步驟： 1’’’) 使式1’’’化合物與式2’’’化合物反應，產生式3’’’化合物，
Figure 02_image017
式1’’’， 式1’’’中R5 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image019
式2’’’， 式2’’’中的R2 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image021
式3’’’， 式3’’’中的R2 和R5 如上述式(I)中所定義； 2’’’) 使式3’’’化合物與式4’’’化合物反應，產生式5’’’化合物，
Figure 02_image023
式4’’’ 式4’’’中的R4 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image025
式5’’’， 式5’’’中的R2 ， R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 3’’’) 使式5’’’化合物與式6’’’化合物反應，產生式7’’’化合物，
Figure 02_image027
式6’’’ 式6’’’中的R3 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image029
式7’’’， 式7’’’中的R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 4’’’) 使式7’’’化合物產生式8’’’化合物，
Figure 02_image031
式8’’’ 式8’’’中的R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 5’’’) 使式8’’’化合物產生式9’’’化合物，
Figure 02_image033
式9’’’ 式9’’’中的R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 6’’’) 使式9’’’化合物產生式10’’’化合物，
Figure 02_image035
式10’’’ 式10’’’中的R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 7’’’）使式10’’’化合物產生式1’’化合物。
9. 上述第8項的方法，其中，式1’’’， 式3’’’，式5’’’和式7’’’中，R5 取代在苯環上的間位，或R5 和Br都取代在苯環上的間位。
10. 上述第8或9項的方法，包括以下特徵的一個或複數： 步驟1’’’）中，式1’’’化合物在有機溶劑中的濃度是約0.4~0.5M； 步驟1’’’）中，在有機鹼例如四氫吡咯，呱啶的存在下，和/或在AcOH的存在下，和/或在有機溶劑，在回流下，進行約18-20小時； 步驟2’’’）中，在有機鹼，3-乙基-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在極性溶劑存在下，在約60-80o C ，較佳約70o C，進行18-20小時； 步驟3’’’）中，式6’’’化合物的用量是相對於式5’’’化合為8-15eq； 步驟3’’’）在極性溶劑，較佳甲醇、乙醇、異丙醇中進行； 步驟3’’’）在AcOH、較佳相對於式5’’’化合物為約10eq的AcOH存在下，和/或在40-70o C ，例如50o C，進行約18~20小時； 步驟4’’’）中，式7’’’化合物與1-(硝基苯基)呱嗪、較佳相對於式7’’’化合物的約1.8~2eq的1-(硝基苯基)呱嗪反應； 步驟4’’’）在催化劑例如金屬碘化物、L-脯氨酸、碳酸鹽存在下，和/或在有機溶劑在110-130o C，進行約18-20小時； 步驟5’’’）中，在過量鹼比如氫氧化物的存在下進行； 步驟5’’’）中，在混合溶劑例如二氧六環: 乙醇: 水=1:1:1的混合溶劑中進行； 步驟5’’’）中，進行回流，約40-50小時； 步驟6’’’）在TFA和DCM中進行約30分鐘-1小時； 步驟7’’’）在N-碘代丁二醯亞胺（NIS）存在下，和/或在有機溶劑中，在0o C~RT中進行； 步驟1’）和2’’）在一鍋法中進行。
11. 上述第4或5項的方法，包括以下特徵的一個或複數： 步驟1’’）中，相對於式1’’化合物1摩爾當量，烷基磺酸鹽（例如R1 Na）用量是約10至15eq； 步驟1’’）中，相對於式1’’化合物1摩爾當量，在催化劑例如金屬碘化物是約0.5至1.0eq，L-脯氨酸約1.0-1.3 eq，鹼金屬氫氧化物的存在下，和/或在有機溶劑中，在80-110o C進行； 步驟（2’’）採用催化劑，選自雷尼鎳、鐵粉； 步驟（2’’） 在極性溶劑例如乙醇或異丙醇中進行。
12. 上述第11項的方法，包括以下特徵的一個或複數： 式1’’化合物的製備包括以下步驟： （1’’’)使式1’’’化合物與式2’’’化合物反應，產生式3’’’化合物，
Figure 02_image017
式1’’’， 式1’’’中R5 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image019
式2’’’， 式2’’’中的R2 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image021
式3’’’， 式3’’’中的R2 和R5 如上述式(I)中所定義； 2’’’) 使式3’’’化合物與式4’’’化合物反應，產生式5’’’化合物，
Figure 02_image023
式4’’’ 式4’’’中的R4 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image025
式5’’’， 式5’’’中的R2 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 3’’’) 使式5’’’化合物與式6’’’化合物反應，產生式7’’’化合物，
Figure 02_image027
式6’’’ 式6’’’中的R3 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image029
式7’’’， 式7’’’中的R2 、R3 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 4’’’-a) 使式7’’’化合物產生式11’’’化合物，
Figure 02_image037
式11’’’， 式11’’’中的R2 、R3 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 5’’’-a) 使式11’’’化合物產生式12’’’化合物，
Figure 02_image039
式12’’’ ， 式12’’’中的R2 、R3 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 6’’’-a) 使式12’’’化合物產生式10’’’化合物，
Figure 02_image035
式10’’’ 式10’’’中的R2 、R3 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 7’’’）使式10’’’化合物產生式1’’化合物。
13. 上述第11項的方法，其中，式3’’’，式5’’’， 式7’’’， 式11’’’和式12’’’中，R5 取代在苯環上的間位，或者R5 和Br都取代在苯環上的間位。
14. 上述第10-13任一項的方法，包括以下特徵的一個或複數： 步驟1’’’）中，在有機鹼例如呱啶和/或在有機酸例如AcOH的存在下，和/或在有機溶劑中，在回流下，進行18-20小時； 步驟2’’’）在有機鹼例如三乙胺，3-乙基-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在極性溶劑中，在約60-80o C，進行18-20小時； 步驟3’’’）中，相對於式5’’’化合物1摩爾當量，式6’’’化合物的用量是約8-15eq， 步驟3’’’）在極性溶劑中進行； 步驟3’’’）在AcOH的AcOH存在下，和/或在約40-70o C，進行約18~20h小時； 步驟4’’’-a）在鹼的存在下進行； 步驟4’’’-a）在極性溶劑例如1,4-二氧六環、乙醇和水的混合溶液中進行； 步驟5’’’-a）在有機溶劑中進行； 步驟5’’’-a）在強酸例如鹽酸、硫酸或三氟乙酸的存在下進行； 步驟6’’’-a）中，式12’’’化合物與1-(硝基苯基)呱嗪反應； 步驟6’’’-a）在催化劑例如金屬碘化物、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸 （DMPAO），碳酸鹽的存在下進行； 步驟7’’’）在碘代丁二醯亞胺（NIS），和/或在DMF中，在0o C~RT中進行。
15.具有下述結構式之一的化合物
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。
16.上述15項所述的化合物作為中間體用於製備式(I)化合物的用途。
本發明還涉及上述製備方法中製備得到的中間體化合物以及該中間體化合物用於製備式(I)化合物的用途。 定義
如本文使用的術語“約”是指該術語所修飾的數值的±10%，更佳為±5%，最佳為±2%，因此本領域的普通技術人員能夠清楚地根據所修飾的數值確定術語“約”的範圍。 符號含義
i Pr是指異丙基。
DCM是指二氯甲烷。
THF是指四氫呋喃。
eq是指摩爾比。
M是指摩爾濃度，本文中，除非另有定義，摩爾濃度採用的單位是mol/L。
TLC是指薄層層析。
DMF是指二甲基甲醯胺。
SM是指初始原料。
Raney-Ni是指雷尼鎳。
本發明第一方面涉及一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法（以下簡稱方法I），
Figure 02_image001
式(I) 其中， R1 是SO2R’， R2 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R3 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R4 是鹵素，較佳氟、氯， R5 是鹵素，較佳氟、氯， R6 選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R7 是羥基，烷氧基，較佳C1-C4烷氧基或烷氧基羰基，較佳C1-C4烷氧基羰基，更佳丁氧基羰基，最佳叔丁氧基羰基， Rb 是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， n、r和s各自獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， R’是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， X是碳或氮，當X是氮時，則Rb是H， 該方法包括以下步驟： 1）使式1化合物與式2化合物反應，產生式I化合物
Figure 02_image005
式1 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image007
式2 式中，R6 ，R7 ，Rb，r，s和n如上述式(I)中所定義。
在一些實施方式中，步驟1）中，相對於式1化合物1摩爾當量（eq），式2化合物是約1.5至3.0eq，較佳約1.5至2.0 eq；在有機鹼例如三乙胺、N-甲基嗎啡啉、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)，較佳約2.0至4.0eq，更佳約3.0eq的DIPEA的存在下，和/或在有機溶劑例如乙二醇二甲醚、二甲亞碸和二甲基甲醯胺，較佳二甲基甲醯胺中進行。
在一些實施方式中，式1化合物的製備包括以下步驟： 1’）使式1’化合物與式2’化合物反應產生式1化合物
Figure 02_image009
式1’， 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image011
式2’。 其中，式2’化合物相對於式1’化合物1摩爾當量是約1至2.5eq，較佳約1.5至2.0 eq。
在一些實施方式中，步驟1’）在極性溶劑例如四氫呋喃，或兩種以上的極性溶劑的混合物例如四氫呋喃和二氯甲烷的混合物中進行，較佳地，在四氫呋喃和二氯甲烷的混合物中進行。
在一些實施方式中，步驟1’）中，式1’化合物的濃度是0.01-0.03M，更佳0.02M。
在一些實施方式中，步驟1’）在有機鹼的存在下，例如在吡啶，三乙胺，N-甲基嗎啡啉，和二異丙基乙基胺的存在下，例如在相對於式1’化合物1eq為約1.0至3.0eq，較佳約1.5-2.5eq的吡啶存在下進行。
在一些實施方式中，步驟1’）在溫度約-10o C至10o C，較佳地在約-10o C至0o C的範圍進行。
在一些實施方式中，式1’化合物的製備包括以下步驟： 1’’）使式1’’化合物與烷基磺酸鹽（例如R1 Na）產生式2’’化合物
Figure 02_image013
式1’’， 式中，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image015
式2’’， 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 2’’）使式2’’化合物產生式1’化合物。
在一些實施方式中，步驟1’’）中，相對於式1’’化合物1eq，烷基磺酸鹽（例如R1 Na）是約10至15eq，較佳地約10至12eq。進一步地，步驟1’’）在催化劑，例如金屬碘化物，較佳CuI、較佳相對於式1’’化合物為約0.5至1.0eq, 較佳地約0.6至0.8eq的CuI，L-脯氨酸、較佳相對於式1’’為約0.5至1.5eq L-脯氨酸，鹼比如氫氧化物，較佳鹼金屬氫氧化物、例如NaOH、KOH，相對於式1’’為約1.5eq-2.5eq(較佳約2.0eq)的鹼金屬氫氧化物例如NaOH或KOH的存在下，和/或在有機溶劑例如DMSO，（較佳式1’’化合物在前述溶劑中的濃度是0.14-0.25 g/ml）中，在80o C至110o C ，較佳地在90o C至100o C進行。
在一些實施方式中，步驟2’’）採用催化劑例如雷尼鎳（例如1.0-3.0g/g式2’’化合物）、鐵粉，更佳雷尼鎳。
在一些實施方式中，步驟2’’） 在極性溶劑，較佳四氫呋喃(例如1eq)中進行。
在一些實施方式中，式1’’化合物的製備包括以下步驟： 1’’’) 使式1’’’化合物與式2’’’化合物反應，產生式3’’’化合物，
Figure 02_image017
式1’’’， 式1’’’中，R5 如上述式(I)中所定義；較佳R5 取代在苯環上的間位，更佳R5 和Br都取代在苯環上的間位，
Figure 02_image019
式2’’’， R2 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image021
式3’’’， 式3’’’中，R2 和R5 如上述式(I)中所定義；較佳R5 取代在苯環上的間位，更佳R5 和Br都取代在苯環上的間位， 2’’’) 使式3’’’化合物與式4’’’化合物反應，產生式5’’’化合物，
Figure 02_image023
式4’’’ R4 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image025
式5’’’， 式5’’’中，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；較佳R5 取代在苯環上的間位，更佳R5 和Br都取代在苯環上的間位， 3’’’) 使式5’’’化合物與式6’’’化合物反應，產生式7’’’化合物，
Figure 02_image027
式6’’’ 其中，R3 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image029
式7’’’， 式7’’’中，R2 、R3 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義；較佳R5 取代在苯環上的間位，更佳R5 和Br都取代在苯環上的間位， 4’’’) 使式7’’’化合物產生式8’’’化合物，
Figure 02_image031
式8’’’ 式中，R2 、R3 、R4 、和R5 如上述式(I)中所定義； 5’’’) 使式8’’’化合物產生式9’’’化合物，
Figure 02_image033
式9’’’ 式中，R2 、R3 、R4 、和R5 如上述式(I)中所定義； 6’’’) 使式9’’’化合物產生式10’’’化合物，
Figure 02_image035
式10’’’ 式中，R2 、R3 、R4 、和R5 如上述式(I)中所定義； 7’’’）使式10’’’化合物產生式1’’化合物， 在一些實施方式中，步驟1’’’）中，式1’’’化合物在有機溶劑中的濃度是0.4~0.5M，相對式1’’’化合物1.0eq，式2’’’化合物用量為1.1eq, 在有機鹼例如三乙胺，四氫吡咯或呱啶，較佳約0.01-0.5ml/g式1’’’化合物的呱啶存在下，和/或在AcOH、較佳約0.03-0.5ml/g式1’’’化合物的AcOH的存在下，和/或在有機溶劑例如甲苯（較佳式1’’’化合物在有機溶劑例如甲苯中的濃度是1.2~1.7M）中，在回流下，進行約18-20hrs。
在一些實施方式中，步驟2’’’）中，相對於式3’’’化合物1eq，式4’’’化合物的用量為約1eq。
在一些實施方式中，步驟2’’’）在有機鹼例如三乙胺，四氫吡咯或呱啶，例如相對於式3’’’化合物為約1.5-2.5eq的三乙胺，3-乙基-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓溴化物、相對於式3’’’化合物的約0.1-0.2eq的3-乙基-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在極性溶劑例如甲醇，異丙醇，二甲亞碸，乙醇,丙醇，和/或和     /或在約60-80o C ，較佳約70o C，進行18-20h，和/或式3’’’化合物在前述溶劑中的濃度是約0.6~0.7M。
在一些實施方式中，步驟3’’’）中，式6’’’化合物的用量是相對於式5’’’化合物的約8-15eq，例如約10eq。
在一些實施方式中，步驟3’’’）在極性溶劑例如異丙醇、二甲亞碸、乙醇、甲醇中進行。
在一些實施方式中，步驟3’’’）在有機酸例如AcOH、較佳相對於式5’’’化合物的約8-10eq的AcOH存在下，和/或在約40-70o C（例如50o C），進行約18~20小時。
在一些實施方式中，步驟4’’’）中，式7’’’化合物與1-(硝基苯基)呱嗪、較佳相對於式7’’’化合物的約1.8~2eq的1-(硝基苯基)呱嗪反應。
在一些實施方式中，步驟4’’’）在催化劑、較佳金屬碘化物、更佳CuI、較佳相對於式7’’’化合物的約0.5至1.0eq, 較佳地約0.6至0.8 eq的CuI、L-脯氨酸、較佳相對於式7’’’化合物的0.5-0.7 eq L-脯氨酸，碳酸鹽、較佳K2 CO3 、較佳相對於式7’’’化合物的2.5eq的K2 CO3 存在下，和/或在有機溶劑、較佳DMSO（較佳式7’’’化合物在有機溶劑、較佳DMSO中的濃度是0.2 M），和/或在約110-130o C，例如約120o C，和/或進行18-20小時。
在一些實施方式中，步驟5’’’）中式8’’’化合物的用量是1.0eq。在一些實施方式中，步驟5’’’）在鹼比如氫氧化物，較佳鹼金屬氫氧化物、例如NaOH、KOH，相對於式8’’’化合物的50eq的NaOH或KOH存在下進行。
在一些實施方式中，步驟5’’’）在混合溶劑、更佳二氧六環: 乙醇: 水=1:1:1的混合溶劑中進行，和/或式8’’’化合物在前述混合溶劑中的濃度為0.9~1.0M。
在一些實施方式中，步驟5’’’）中，進行回流，約40-50小時，例如約48小時。
在一些實施方式中，步驟6’’’）在三氟乙酸和二氯甲烷、較佳三氟乙酸:二氯甲烷=3:1（更佳式9’’’化合物在前述溶劑中的濃度是0.2M）中進行約30分鐘-1小時。
在一些實施方式中，步驟7’’’）在N-碘代丁二醯亞胺（NIS）、較佳相對於式10’’’化合物的1.2eq的N-碘代丁二醯亞胺存在下，和/或在有機溶劑、較佳DMF（更佳式10’’’化合物在前述溶劑中的濃度是0.1M），和/或在0o C~RT中進行。
在一些實施方式中，步驟1’）和2’’）在一鍋法中進行。
前述實施方式可以任選地組合。
本發明另一方面涉及一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法（以下簡稱方法II），
Figure 02_image001
式(I) 其中， R1 是SO2R’， R2 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R3 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R4 是鹵素，較佳氟、氯， R5 是鹵素，較佳氟、氯， R6 選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R7 是羥基，烷氧基，較佳C1-C4烷氧基或烷氧基羰基，較佳C1-C4烷氧基羰基，更佳丁氧基羰基，最佳叔丁氧基羰基， Rb 是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， R’是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， X是碳或氮，當X是氮時，則Rb是H， 該方法包括以下步驟： （1）使式1化合物與式2化合物反應，產生式I化合物
Figure 02_image005
式1 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image007
式2 式中，R6 ，R7 ，Rb，r，s和n如上述式(I)中所定義。
在一些實施方式中，步驟（1）中，相對於式1化合物1摩爾當量，式2化合物是約1.5至3.0eq，較佳約1.5至2.0 eq。
在一些實施方式中，步驟（1）在DIPEA、較佳相對於式1化合物1摩爾當量為約2.0至4.0eq，更佳約3.0eq的DIPEA的存在下，和/或在有機溶劑、較佳DMF中進行。
在一些實施方式中，式1化合物的製備包括以下步驟： （1’）使式1’化合物產生式1化合物
Figure 02_image009
式1’, 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義。
在一些實施方式中，步驟（1’）中，式1’化合物與式2’化合物反應
Figure 02_image011
式2’。
在一些實施方式中，相對於式1’化合物1摩爾當量，式2’化合物為約1.5至3.0eq，較佳約1.5至2.0 eq。
在一些實施方式中，步驟（1’）在極性溶劑，較佳四氫呋喃中進行，更佳式1’化合物在前述溶劑中的濃度是0.1-0.5 M）。
在一些實施方式中，步驟（1’）在吡啶作鹼、較佳相對於式1’化合物1摩爾當量為2.5eq的吡啶存在下進行。
在一些實施方式中，步驟（1’）在溫度約-10o C至10o C，較佳地在約-5o C至5o C的範圍進行。
在一些實施方式中，式1’化合物的製備包括以下步驟： （1’’）使式1’’化合物與烷基磺酸鹽（例如R1 Na）產生式2’’化合物
Figure 02_image013
式1’’， 式中，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
Figure 02_image015
式2’’， 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義。 （2’’）使式2’’化合物產生式1’化合物。
在一些實施方式中，步驟（1’’）中，相對於式1’’化合物1摩爾當量，與烷基磺酸鹽（例如R1 Na）的用量是的約10至15eq。
在一些實施方式中，步驟（1’’）在催化劑例如金屬碘化物、較佳CuI、較佳相對於式1’’化合物1摩爾當量為約0.5至1.0eq, 較佳地約0.6至0.8eq的CuI，L-脯氨酸、較佳相對於式1’’化合物1摩爾當量為 1.0-1.3 eq L-脯氨酸，鹼比如氫氧化物，較佳鹼金屬氫氧化物、例如NaOH、KOH，較佳相對於式1’’化合物為2.0eq的NaOH或KOH的存在下，和/或在有機溶劑、較佳DMSO中，和/或在約110-130o C，例如約120o C進行，更佳式1’’化合物在前述溶劑中的濃度是0.2M。
在一些實施方式中，步驟（2’’）採用催化劑、較佳鐵和氯化銨溶液。
在一些實施方式中，步驟（2’’） 在極性溶劑，較佳乙醇、更佳中進行。
在一些實施方式中，式1’’化合物的製備包括以下步驟： 1’’’)使式1’’’化合物與式2’’’化合物反應，產生式3’’’化合物，
Figure 02_image017
式1’’’，式1’’’中，較佳R5 取代在苯環上的間位，更佳R5 和Br都取代在苯環上的間位，
Figure 02_image019
式2’’’，
Figure 02_image021
式3’’’， 式3’’’中，較佳R5 取代在苯環上的間位，更佳R5 和Br都取代在苯環上的間位， 2’’’)使式3’’’化合物與式4’’’化合物反應，產生式5’’’化合物，
Figure 02_image023
式4’’’
Figure 02_image025
式5’’’， 式5’’’中，較佳R5 取代在苯環上的間位，更佳R5 和Br都取代在苯環上的間位， 3’’’)使式5’’’化合物與式6’’’化合物反應，產生式7’’’化合物，
Figure 02_image027
式6’’’
Figure 02_image029
式7’’’， 式7’’’中，較佳R5 取代在苯環上的間位，更佳R5 和Br都取代在苯環上的間位， 4’’’-a) 使式7’’’化合物產生式11’’’化合物，
Figure 02_image037
式11’’’， 式11’’’中，較佳R5 取代在苯環上的間位，更佳R5 和Br都取代在苯環上的間位， 5’’’-a) 使式11’’’化合物產生式12’’’化合物，
Figure 02_image039
式12’’’ ，式12’’’中，較佳R5 取代在苯環上的間位，更佳R5 和Br都取代在苯環上的間位， 6’’’-a) 使式12’’’化合物產生式10’’’化合物，
Figure 02_image035
式10’’’， 7’’’）使式10’’’化合物產生式1’’化合物， 在一些實施方式中，步驟1’’’）中，式1’’’化合物的用量是1.0eq、較佳，式2’’’化合物的用量是1.1eq、較佳。
在一些實施方式中，步驟1’’’）中，在有機鹼、呱啶、較佳0.01ml/g的呱啶存在下，和/或在AcOH、較佳0.03ml/g的AcOH的存在下，和/或在有機溶劑、較佳甲苯甲苯中，和/或在回流下，和/或進行18-20hrs，較佳的是式1’’’化合物在溶劑中的濃度是1.2~1.7M。
在一些實施方式中，步驟2’’’）中，式4’’’化合物的用量是相對於式3’’’化合物的1eq、較佳。
在一些實施方式中，步驟2’’’）在有機鹼、三乙胺、相對於式3’’’化合物的2eq的三乙胺，3-乙基-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓溴化物、相對於式3’’’化合物的0.15eq的3-乙基-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在極性溶劑，較佳乙醇中，在約60-80o C ，較佳約70o C，進行約18-20小時，較佳式3’’’化合物在前述溶劑中的濃度是0.6~0.7M。
在一些實施方式中，步驟3’’’）中，式6’’’化合物的用量是相對於式5’’’化合物為約8-15eq，例如約10eq 。
步驟3’’’）在極性溶劑，較佳甲醇中進行。
在一些實施方式中，步驟3’’’）在AcOH、較佳相對於式5’’’化合物的約10eq的AcOH存在下，和/或在約40-70o C，例如50o C，進行約18~20小時。
在一些實施方式中，步驟4’’’-a）在鹼比如氫氧化物，較佳鹼金屬氫氧化物、例如NaOH、KOH的存在下進行。
在一些實施方式中，步驟4’’’-a）在極性溶劑、較佳1,4-二氧六環、乙醇、水的混合溶液中進行。
在一些實施方式中，步驟5’’’-a）中式11’’’化合物的用量是相對於式7’’’化合物的1.0eq。
在一些實施方式中，步驟5’’’-a）在有機溶劑、較佳極性溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟5’’’-a）在強酸例如鹽酸、硫酸或三氟乙酸、較佳三氟乙酸的存在下進行。
在一些實施方式中，步驟6’’’-a）中，式12’’’化合物的用量是相對於式7’’’化合物的1.0eq。
在一些實施方式中，步驟6’’’-a）中，式12’’’化合物與1-(硝基苯基)呱嗪、較佳相對於式7’’’化合物的約1.8~2eq的1-(硝基苯基)呱嗪反應。
在一些實施方式中，步驟6’’’-a）在催化劑例如金屬碘化物、較佳CuI、例如相對於式7’’’化合物的約0.5至1.0eq，較佳地約0.6至0.8eq的CuI、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸 （DMPAO），碳酸鹽、較佳碳酸鈉或碳酸鉀的存在下進行。
在一些實施方式中，步驟7’’’）在碘代丁二醯亞胺（NIS）、較佳相對於式10’’’化合物的1.2eq存在下，和/或在DMF中，和/或在0o C~RT中進行，和/或式10’’’化合物在前述溶劑中的濃度是0.1 M。
前述實施方式可以任選地組合。
本發明另一方面還涉及上述式，以及具有以下結構式的化合物
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。
該化合物可以作為中間體用於製備式(I)化合物。
本發明另一方面還涉及前述任一個中間體化合物在製備式(I)化合物中的用途。 效果描述
本發明所述方法能夠不產生或少產生有毒副產物，不適用或減少使用易於污染環境的溶劑，減少或不採用柱層析純化，減少或不採用液相純化和凍幹操作，降低成本，縮短週期，提高產率，提高批量產能。
本發明方法製備得到的終產物與現有技術已知化合物相比具有出人意料的技術效果。具體地說，下文效果試驗中的比較資料證明了下式化合物與現有技術已知化合物相比具有出人意料的技術效果。
本發明中的該新的終產物具有出人意料的技術效果，即抑制Bcl-2和/或Bcl-xL的效果，以及抑制、治療癌症的效果。具體地說，下文效果試驗中的比較資料證明了該新的終產物與現有技術已知化合物相比具有出人意料的技術效果。 具體實施方式
下面藉由具體的製備實施例和效果實驗進一步說明本發明，但是，應當理解，這些實施例和效果實驗僅僅是用於更詳細具體地說明之用，而不應將其理解為用於以任何形式限制本發明。 製備實施例 製備實施例1：
本實施例製備了化合物1，具體製備方法包括以下，該方法對應於方法I：
Figure 02_image045
化合物17-03A的製備
將600ml甲苯、106.5克乙醯乙酸乙酯、13.6毫升醋酸、4.5毫升呱啶、150克3-溴-5-氟 - 苯甲醛加入燒瓶中，將反應加熱回流帶水18-20小時，TLC顯示反應完成，反應液中加入乙酸乙酯稀釋，乙酸乙酯相分別用1M鹽酸，水洗滌，有機相用無水硫酸鎂乾燥，通過快速柱純化，然後濃縮得到202克無色油狀物，得到產物，產率86％。 化合物1-01A的製備
將1L的無水乙醇、202g 化合物17-03A、90.1克 對氯苯甲醛，129.5克三乙胺和24.3克3-乙基-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓溴化物裝入燒瓶中。在70℃下攪拌過夜。TLC監控反應化合物17-03A反應完全。反應混合物用乙酸乙酯稀釋。洗滌有機相分別用1M 鹽酸洗滌，水洗滌，飽和碳酸氫鈉水溶液，和飽和食鹽水洗滌，得到的有機相用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得314克粗品，產率100％，為油狀物，粗品無需進一步純化即可用於下一步。 化合物1-02A的製備
將1L甲醇、194.2g 化合物1-01A和255.9g醋酸加入燒瓶中，然後向反應混合物中滴加251.9g 異丙胺，在50℃攪拌。 TLC顯示反應完成，然後減壓濃縮除去甲醇。向反應中加入乙酸乙酯稀釋，有機相洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得到106.8g粗品，為油狀物，產率89％，不用純化，直接用於一步。 化合物1-03A的製備
將46g 化合物1-02A、35.8g 1-（4-硝基 - 苯基）- 呱嗪、9.2克碘化亞銅、5.5克L-脯氨酸和33.2g 碳酸鉀加入燒瓶，然後加入500ml 二甲亞碸，將反應在120℃下攪拌18-20小時。TLC檢測化合物1-02A反應完全。反應液冷卻至0℃。向混合物中加入乙酸乙酯萃取反應液。合併的有機相洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮得油狀物，然後柱層析純化得24.2g，以上三步的總產率：40％。 化合物1-04A的製備
將52.8g 化合物1-03A 、300毫升1,4-二氧六環、300毫升乙醇和300毫升水加入燒瓶，然後慢慢加入174.5g的氫氧化鈉，反應液回流48小時，TLC檢測到化合物1-03A反應完全。反應液冷卻至0度，調節反應液的pH至1左右，出現大量固體並過濾，固體乾燥後得到50.2g產物，產率為99％。 化合物1-05A的製備
將39g 化合物1-04A裝入燒瓶中，然後加入270毫升三氟乙酸，和二氯甲烷，攪拌反應液， TLC檢測化合物1-04A反應完畢。用二氯甲烷萃取反應液，有機洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮後得到39g，產率91％。 化合物1-06A的製備
將15.4g 化合物1-05A、250ml二甲基甲醯胺加入到燒瓶中，然後將混合物冷卻至0℃。向混合物中加入7.8g N-碘代丁二醯亞胺。 將混合物攪拌過夜。TLC監控化合物1-05A反應完全。減壓濃縮除去二甲基甲醯胺得到油狀物，油狀物用混合溶劑（乙酸乙酯/正己烷= 3/1）攪拌洗滌，出現大量固體，過濾，乾燥後得14.1g固體，產率74％。 化合物1-07A的製備
將3.8g 化合物1-06A、28ml 二甲亞碸、5.8克甲磺酸鈉、0.65克碘化亞銅，0.66克L-脯氨酸和0.46g 氫氧化鈉加入燒瓶。在N 2下將反應混合物在90℃下攪拌，TLC顯示反應完成。將反應冷卻至室溫。將50ml飽和氯化銨緩慢加入到反應中。乙酸乙酯萃取。合併的有機相用無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮得油狀物。然後柱層析純化（洗脫液：正己烷：乙酸乙酯：二氯甲烷 = 8：1：1; 5：1：1; 3：1：1）獲2.5g產物，產率71％。 化合物1-09A的製備
將10g 化合物1-07A、150ml 四氫呋喃和10g 雷尼鎳加入燒瓶，將反應混合物在室溫在氫氣下攪拌。TLC顯示反應完成。過濾除去雷尼鎳，濾液（含有化合物1-08A）不經進一步純化用於下一步。將8.0g濾液、150ml 二氯甲烷，和3.16g 化合物011加入燒瓶。將反應混合物在-5℃下攪拌。TLC顯示化合物1-08A反應完成。加入二氯甲烷稀釋，用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，所得油狀物通過柱純化得10.5g，產率73％。
本發明涉及的中間體化合物007可以採用下述方法製備：
Figure 02_image046
化合物007-01A的合成
將化合物007-n（1.0當量）和N-甲基嗎啉（1.1當量））的乙二醇二甲醚溶液冷卻至-15℃，慢慢加入氯甲酸異丁酯（1.0當量），加完後，在30分鐘左右升至0℃。將析出的N-甲基嗎啉鹽酸鹽通過過濾除去，用乙二醇二甲醚洗滌濾餅。濾液和洗滌液合併在大的燒瓶中，冷卻至-15℃。將硼氫化鈉（5.0當量）的水溶液加入到反應溶液中，產生大量氣體，立刻加入水，析 出大量白色固體，過濾，真空下乾燥，得到化合物007-01A，為白色固體。 化合物007-02A的合成
將三丁基磷（2.0當量）和化合物007-01A（1.0當量）在二氯甲烷中的溶液中，加入二苯二硫醚（2.0當量），反應液室溫下攪拌24小時。TLC顯示反應完成，將反應混合物用水洗滌三次，直至水相的PH約為7。將二氯甲烷相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮除去溶劑，得到殘餘物（油狀物），為007-02A粗品。 化合物007-03A的合成
將上述粗化合物007-02A溶解在二氯甲烷中，向溶液中加入三氟乙酸。將反應液在室溫下攪拌過夜。TLC顯示反應完成，反應液用水洗滌。二氯甲烷經無水硫酸鈉乾燥。除去二氯甲烷，得到大量白色固體。過濾，得到的白色固體用混合物溶劑（乙酸乙酯：己烷= 1：6）洗滌兩次，過濾得化合物007-03A。 化合物007-04A的合成
向化合物007-03A（1.0當量）的二氯甲烷溶液中在0度下加入草醯氯，和一些二甲基甲醯胺。將反應液在室溫下攪拌2小時左右。 TLC顯示反應完成。減壓除去溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷中，冷卻至0℃，在0℃下加入呱啶-4-醇（1.5當量）二氯甲烷的溶液反應液的pH值用呱啶-4-醇調到8-9，反應液在0度下攪拌10-20分鐘。 TLC顯示反應完成。然後將反應液分別用1N 鹽酸，水，鹽水洗滌，分層後，得到的有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓脫溶，通過柱層析純化，得到目標化合物。 合成物007-05A的合成
將BCl-007-04A（1.0當量）在乙腈中的溶液用二乙胺（20當量）處理，攪拌。TLC顯示反應完成。濃縮，得到殘餘物。將殘餘物不經進一步純化用於下一步。 化合物007的合成
將化合物007-05A（1.0eq）和1M硼烷在四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌。TLC顯示反應完成。然後用4N 碳酸鉀水溶液將溶液的pH調節至10。將混合物用二氯甲烷萃取三次。將有機相用無水硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑，得到殘餘物。通過柱層析 純化殘餘物，得到目標化合物（化合物007）。 化合物1的製備
將10.5g 化合物1-09A、5.9g 化合物007、4.5g N,N-二異丙基乙基胺加入燒瓶。向反應混合物中加入90ml 二甲基甲醯胺，將反應物在室溫下攪拌，TLC顯示化合物1-09A反應完成。減壓除去溶劑，得到殘餘物，通過柱色譜純化殘餘物，獲得11.6g化合物1，產率85％。
化合物1的核磁資料如下：1 HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.77(s, 1H),7.80(d,J=2Hz, 1H), 7.58(dd, J1=1.6, J2=8.0 1H), 7.38(d,J=8.8 2H), 7.30-7.16(m, 7H), 6.97-6.84(m,6H),6.57(d J=12,1H),6.53(s,1H),6.37(d J=8,1H),4.54(bra,1H), 4.36-4.29( m, 1H), 4.03(bra,1H), 3.4-3.5(m,5H),3.30-3.32(m,1H), 3.14-3.08(m,8H), 2.9(s,3H), 2.67(s,3H), 2.41-1.60(m,9H),1.36(s,3H),1.34(s,3H)，1.28-1.26(m,2H), m/z (M+1)：1131.0。 製備實施例2：
本實施例製備了化合物1，具體製備方法包括以下，該方法對應於方法II：
Figure 02_image048
第一步製備p-01A過量
將物料p-k01(75g)、乙醯乙酸乙酯(52.9g)、呱啶(2.6mL)、乙酸(8mL)加入到甲苯(270L)中，加熱回流，除去反應中產生的水，TLC跟蹤反應直至物料p-k01消失，反應體系降至室溫，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，有機相洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，得棕紅色油狀物，粗品直接用於下一步反應。 第二步：製備p-02A
將第一步得到的p-01A粗品(1131.2g)加入到無水乙醇(515g)中，依次加入1-k02(58.4g)、三乙胺(84.2g)、3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑溴化物(15.7g)，通入氮氣，體系升溫至70±2℃，攪拌，TLC跟蹤反應直至物料p-01A消失，反應體系降至室溫，用乙酸乙酯稀釋，洗滌有機相，無水硫酸鎂乾燥，樣品過濾濃縮，得棕紅色油狀物，粗品直接用於下一步。 第三步：製備p-03A
將第二步得到的p-02A粗品(181.5g)加入到甲醇(1.10L)中，依次加入異丙胺(235.4g)、乙酸(239.0L)，通入氮氣，體系升溫至50±2℃，保溫攪拌，TLC跟蹤反應直至物料p-02A消失，反應體系降至室溫，減壓濃縮，乙酸乙酯稀釋，有機相洗滌，無水硫酸鎂乾燥，樣品過濾濃縮得粗品，粗品用石油醚、乙酸乙酯體系進行柱層析，得白色固體40g。(前三步產率：23%)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 – 7.36 (m, 2H), 7.31 – 7.23 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (ddd,J = 10.0, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 4.28 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (d,J = 7.1 Hz, 6H), 0.95 (t,J = 7.1 Hz, 3H). 第四步：製備p-04B
將p-03A(40g)加入到1,4-二氧六環(200mL)、乙醇(200mL)、水(200mL)的混合溶液中，加入氫氧化鈉(133.7g)，加熱至回流，保溫攪拌，TLC跟蹤反應直至物料p-03A消失，反應體系降至室溫，體系調節PH值至1~2，過濾，濾餅用水充分洗滌，固體真空乾燥，得白色固體p-04B，直接用於下一步反應。 第五步：製備p-05B
將上步p-04B粗品(37.84g)加入到二氯甲烷(56mL)和三氟乙酸(168mL)的混合溶液中，通入氮氣，室溫攪拌,TLC跟蹤反應直至物料p-04B消失，體系加入二氯甲烷稀釋，加水，攪拌0.5小時，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，粗品直接用於下一步反應。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 – 7.46 (m, 2H), 7.43 – 7.24 (m, 2H), 7.20 – 7.09 (m, 1H), 6.94 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 6.72 (ddd,J = 10.8, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.16 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 2.45 – 2.27 (m, 3H), 1.32 (d,J = 7.0 Hz, 6H)。 第六步：製備p-06A
將上步p-05B粗品(34.0g)加入到二甲亞碸(340mL)中，依次加入1-(硝基苯基)呱嗪(51.96g)、碘化亞銅(7.96g)、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸（DMPAO）(16.15g)、碳酸鉀(46.21g)，反應體系用氮氣保護，加熱至120±5℃，保溫攪拌，TLC檢測反應，至原料反應完全，降至室溫，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯多次萃取，至水相基本無產品，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷體系進行柱層析，得黃色固體27.33g。(三步產率：61%)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 – 7.97 (m, 2H), 7.58 – 7.44 (m, 2H), 7.39 – 7.18 (m, 2H), 7.09 – 6.94 (m, 2H), 6.46 (dt,J = 12.5, 2.3 Hz, 1H), 6.37 – 6.29 (m, 1H), 6.27 – 6.12 (m, 2H), 4.18 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 3.55 – 3.45 (m, 4H), 3.18 – 3.05 (m, 4H), 2.45 – 2.26 (m, 3H), 1.32 (d,J = 7.0 Hz, 6H). 第七步：製備p-07A
將p-06A(27.33g)加入到N,N-二甲基甲醯胺(274mL)中，通入氮氣，體系降溫至0±5℃，加入碘代丁二醯亞胺(12.71g)，停止冷卻，繼續攪拌，TLC跟蹤反應直至物料p-06A消失，反應液濃縮至幹，粗品加入石油醚乙酸乙酯的混合液(v/v=3/1)中，室溫攪拌2小時，過濾，濾餅洗滌，固體真空乾燥，得黃色固體p-07A。(產率：72%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 7.50 – 7.35 (m, 2H), 7.33 – 7.20 (m, 2H), 7.06 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 6.59 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (p,J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (t,J = 5.3 Hz, 4H), 3.23 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.34 (d,J = 7.0 Hz, 6H). 第八步：製備p-08A
將p-07A(47.7g)加入到二甲亞碸(496mL)中，依次加入甲磺酸鈉(73.8g)、碘化亞銅(8.3g)、L-脯氨酸(8.3g)、氫氧化鈉(5.8g)，反應體系用氮氣保護，加熱至100±5℃，保溫攪拌，TLC檢測反應，至原料反應完全，反應體系降至室溫，加入飽和氯化銨溶液淬滅，水相用乙酸乙酯多次萃取，至水相基本無產品，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷體系進行柱層析，得黃色固體22.64g。(產率：51%)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 – 8.00 (m, 2H), 7.47 – 7.36 (m, 2H), 7.34 – 7.26 (m, 2H), 7.12 – 6.95 (m, 2H), 6.67 – 6.51 (m, 2H), 6.45 – 6.32 (m, 1H), 4.34 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 3.62 – 3.47 (m, 4H), 3.25 (dd,J = 6.8, 3.9 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.36 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。 第九步：製備p-09A
將p-08A(227g)加入到乙醇(684g)中，依次加入氯化銨溶液（300.8g）、鐵粉（72.6g），反應回流，TLC跟蹤反應直至物料p-08A消失，降至40±5℃，加入二氯甲烷（750mL），過濾，濃縮，固體真空乾燥，得淡黃色固體212.5g。（產率：98%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.56 (d,J = 24.3 Hz, 4H), 6.38 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.34 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 3.15 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 2.93 (d,J = 17.6 Hz, 7H), 2.68 (s, 3H), 1.36 (d,J = 7.0 Hz, 6H)。 第十步：製備p-10A
將物料化合物-011(234.1g)、吡啶（85.0g）加入到二氯甲烷(1.67L)中，體系降溫至-5±5℃，滴加預先配置的p-09A（208.2g）二氯甲烷（6.25L）溶液，滴加結束，保持溫度-5±5℃，攪拌，HPLC監控反應直至物料p-09A消失，反應液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，粗品用正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷體系進行柱層析，得淺黃色固體228.02。(產率：73%)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.15 (s, 1H), 8.33 – 8.12 (m, 2H), 7.92 (dd,J = 9.9, 8.8 Hz, 1H), 7.45 – 7.22 (m, 4H), 6.96 – 6.81 (m, 4H), 6.67 – 6.48 (m, 2H), 6.39 (ddd,J = 9.2, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 4.34 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 3.13 (tq,J = 11.5, 7.1, 5.4 Hz, 8H), 2.91 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.35 (d,J = 7.0 Hz, 6H). 第十一步：製備化合物1
將p-10A(180g)加入到N,N-二甲基甲醯胺(2L)中，加入化合物-007(63.7g)、二異丙基乙胺(80.1g)，通入氮氣，室溫攪拌，HPLC監控反應直至物料p-10A消失，反應液直接濃縮至幹，粗品用二氯甲烷溶解，依次用1N 鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得淺黃色固體化合物1。(產率：86%)。
這裡製備的化合物1的核磁資料與實施例1中的資料是一致的。 效果試驗
本發明的合成方法減少了步驟，使用的試劑、溶劑、溫度大大降低了生產成本，縮短了生產週期，提高了產率，提高了批量產能。 本發明各個步驟較佳反應條件的效果證明 1.對應於上文該方法I中從化合物1-06A製備化合物1-07A的較佳反應條件
Figure 02_image049
進行了編號為1-1、1-2和1-3的三批試驗，1-1試驗具體反應操作與上文製備實施例1中從化合物1-06A製備化合物1-07A完全相同，1-2和1-3試驗採用的反應操作採用與上文製備實施例1中從化合物1-06A製備化合物1-07A的類似操作，除了分別採用不同的反應溫度130℃和180℃之外，進行反應。結果發現，1-1試驗的產率是71%，1-2和1-3試驗的收率分別是59%和19%。
上述試驗資料顯示，編號為1-1的產率最高，接近最差批次的三倍，證明編號為1-1的反應條件具有出人意料的技術效果。 2. 對應於上文該方法I中從化合物1-07A製備化合物1-09A的較佳反應條件
進行了批次編號為2-1、2-2的兩個批次的試驗，2-2試驗具體反應操作採用與上文製備實施例1中從化合物1-07A製備化合物1-09A的操作相同，而2-1試驗與上文製備實施例1中從化合物1-07A製備化合物1-09A的操作類似，除了在從化合物1-07A製備化合物1-08A時採用吡啶，在從化合物1-07A製備化合物1-09A時採用四氫呋喃，這種溶劑選擇恰恰是上文該專利1所採用的。
結果發現，2-2試驗收率是72.9%，而2-1試驗收率是50%。
上述試驗結果證明，相比於採用專利採用的溶劑，而採用本發明較佳的四氫呋喃和二氯甲烷作為溶劑，收率提高了約20%。證明了編號為2-2的反應條件具有出人意料的技術效果。
Figure 109100127-A0101-11-0001-1

Claims (16)

  1. 一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，
    Figure 03_image001
    式(I) 其中， R1 是SO2R’， R2是C1-C4烷基， R3是C1-C4烷基， R4是鹵素， R5是鹵素， R6選自H、鹵素、C1-C4烷基， R7是羥基， C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基羰基， Rb是氫或C1-C4烷基， n、r和s各自獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， R’是C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， X是碳或氮，當X是氮時，則Rb是H， 該方法包括以下步驟： 1）使式1化合物與式2化合物反應，產生式I化合物
    Figure 03_image005
    式1 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image007
    式2 式中，R6 ，R7 ，Rb，r，s和n如上述式(I)中所定義。
  2. 如請求項1所述的方法，其中C1-C4烷基選自甲基、丙基或異丙基；鹵素選自氟、氯，C1-C4烷氧基羰基為叔丁氧基羰基。
  3. 如請求項1所述的方法，包括： 步驟1）中，相對於式1化合物1摩爾當量，式2化合物是約1.5至3.0eq，在催化劑例如N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)，例如約2.0至4.0eq的DIPEA的存在下，和/或在有機溶劑例如DMF中進行。
  4. 如請求項1所述的方法，其中， 式1化合物的製備包括以下步驟： 1’）使式1’化合物與式2’化合物反應產生式1化合物
    Figure 03_image009
    式1’， 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image011
    式2’。
  5. 如請求項4所述的方法，包括以下特徵的一個或複數： 步驟1’）中，式2’化合物相對於式1’化合物1摩爾當量是約1.5至3.0eq ； 步驟1’）中，在一種極性溶劑或多種極性溶劑的混合物、較佳四氫呋喃、或四氫呋喃和二氯甲烷的混合物中進行； 步驟1’）中，在有機鹼的存在下進行； 步驟1’）中，在溫度約-10o C至10o C的範圍進行。
  6. 如請求項4或請求項5所述的方法，包括以下特徵的一個或複數： 式1’化合物的製備包括以下步驟： 1’’）使式1’’化合物與烷基磺酸鹽（例如R1 Na）產生式2’’化合物
    Figure 03_image013
    式1’’， 式1’’中R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image015
    式2’’， 式2’’中的R1 、R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 2’’）使式2’’化合物產生式1’化合物。
  7. 如請求項6所述的方法，包括以下特徵的一個或複數： 步驟1’’）中，相對於式1’’化合物1摩爾當量，與烷基磺酸鹽（例如R1 Na）的用量是約10至15eq； 步驟1’’）中，相對於式1’’化合物1摩爾當量，在催化劑例如金屬碘化物是約0.5至1.0eq，L-脯氨酸約1.0-1.3 eq，鹼金屬氫氧化物的存在下，和/或在有機溶劑中，在約80-110o C進行；和/或 步驟2’’）中，採用催化劑，選自雷尼鎳、鐵粉； 步驟2’’）中，在極性溶劑例如四氫呋喃中進行。
  8. 如請求項6或請求項7所述的方法，包括以下特徵的一個或所述： 式1’’化合物的製備包括以下步驟： 1’’’) 使式1’’’化合物與式2’’’化合物反應，產生式3’’’化合物，
    Figure 03_image017
    式1’’’， 式1’’’中R5 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image019
    式2’’’， 式2’’’中的R2 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image021
    式3’’’， 式3’’’中的R2 和R5 如上述式(I)中所定義； 2’’’) 使式3’’’化合物與式4’’’化合物反應，產生式5’’’化合物，
    Figure 03_image023
    式4’’’ 式4’’’中的R4 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image025
    式5’’’， 式5’’’中的R2 ， R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 3’’’) 使式5’’’化合物與式6’’’化合物反應，產生式7’’’化合物，
    Figure 03_image027
    式6’’’ 式6’’’中的R3 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image029
    式7’’’， 式7’’’中的R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 4’’’) 使式7’’’化合物產生式8’’’化合物，
    Figure 03_image031
    式8’’’ 式8’’’中的R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 5’’’) 使式8’’’化合物產生式9’’’化合物，
    Figure 03_image033
    式9’’’ 式9’’’中的R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 6’’’) 使式9’’’化合物產生式10’’’化合物，
    Figure 03_image035
    式10’’’ 式10’’’中的R2 ，R3 ，R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 7’’’）使式10’’’化合物產生式1’’化合物。
  9. 如請求項8所述的方法，其中，式1’’’， 式3’’’，式5’’’和式7’’’中，R5 取代在苯環上的間位，或R5 和Br都取代在苯環上的間位。
  10. 如請求項8或請求項9所述的方法，包括以下特徵的一個或複數： 步驟1’’’）中，式1’’’化合物的用量是約0.4~0.5M； 步驟1’’’）中，在有機鹼例如四氫吡咯，呱啶的存在下，和/或在AcOH的存在下，和/或在有機溶劑，在回流下，進行約18-20小時； 步驟2’’’）中，在有機鹼，3-乙基-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在極性溶劑存在下，在約60-80o C ，較佳約70o C，進行18-20小時； 步驟3’’’）中，式6’’’化合物的用量是相對於式5’’’化合為8-15eq； 步驟3’’’）在極性溶劑，較佳甲醇、乙醇、異丙醇中進行； 步驟3’’’）在AcOH、較佳相對於式5’’’化合物為約10eq的AcOH存在下，和/或在40-70o C ，例如50o C，進行約18~20小時； 步驟4’’’）中，式7’’’化合物與1-(硝基苯基)呱嗪、較佳相對於式7’’’化合物的約1.8~2eq的1-(硝基苯基)呱嗪反應； 步驟4’’’）在催化劑例如金屬碘化物、L-脯氨酸、碳酸鹽存在下，和/或在有機溶劑在110-130o C，進行約18-20小時； 步驟5’’’）中，在過量鹼比如氫氧化物的存在下進行； 步驟5’’’）中，在混合溶劑例如二氧六環: EtOH: H2O=1:1:1的混合溶劑中進行； 步驟5’’’）中，進行回流，約40-50小時； 步驟6’’’）在TFA和DCM中進行約30分鐘-1小時； 步驟7’’’）在N-碘代丁二醯亞胺（NIS）存在下，和/或在有機溶劑中，在0o C~RT中進行； 步驟1’）和2’’）在一鍋法中進行。
  11. 如請求項4或請求項5所述的方法，包括以下特徵的一個或複數： 步驟1’’）中，相對於式1’’化合物1摩爾當量，式2’’化合物的用量是約10至15eq； 步驟1’’）中，相對於式1’’化合物1摩爾當量，在催化劑例如金屬碘化物是約0.5至1.0eq，L-脯氨酸約1.0-1.3 eq，鹼金屬氫氧化物的存在下，和/或在有機溶劑中，在80-110o C進行； 步驟（2’’）採用催化劑，選自雷尼鎳、鐵粉； 步驟（2’’） 在極性溶劑例如乙醇或異丙醇中進行。
  12. 如請求項11所述的方法，包括以下特徵的一個或複數： 式1’’化合物的製備包括以下步驟： （1’’’)使式1’’’化合物與式2’’’化合物反應，產生式3’’’化合物，
    Figure 03_image017
    式1’’’， 式1’’’中R5 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image019
    式2’’’， 式2’’’中的R2 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image021
    式3’’’， 式3’’’中的R2 和R5 如上述式(I)中所定義； 2’’’) 使式3’’’化合物與式4’’’化合物反應，產生式5’’’化合物，
    Figure 03_image023
    式4’’’ 式4’’’中的R4 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image025
    式5’’’， 式5’’’中的R2 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 3’’’) 使式5’’’化合物與式6’’’化合物反應，產生式7’’’化合物，
    Figure 03_image027
    式6’’’ 式6’’’中的R3 如上述式(I)中所定義；
    Figure 03_image029
    式7’’’， 式7’’’中的R2 、R3 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 4’’’-a) 使式7’’’化合物產生式11’’’化合物，
    Figure 03_image037
    式11’’’， 式11’’’中的R2 、R3 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 5’’’-a) 使式11’’’化合物產生式12’’’化合物，
    Figure 03_image039
    式12’’’ ， 式12’’’中的R2 、R3 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 6’’’-a) 使式12’’’化合物產生式10’’’化合物，
    Figure 03_image035
    式10’’’ 式10’’’中的R2 、R3 、R4 和R5 如上述式(I)中所定義； 7’’’）使式10’’’化合物產生式1’’化合物。
  13. 請求項11的方法，其中，式3’’’，式5’’’， 式7’’’， 式11’’’和式12’’’中，R5 取代在苯環上的間位，或者R5 和Br都取代在苯環上的間位。
  14. 如請求項10至請求項13中任一項所述的方法，包括以下特徵的一個或複數： 步驟1’’’）中，在有機鹼例如呱啶和/或在AcOH的存在下，和/或在有機溶劑中，在回流下，進行18-20小時； 步驟2’’’）在有機鹼例如三乙胺，3-乙基-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓溴化物的存在下，和/或在極性溶劑中，在約60-80o C，進行18-20小時； 步驟3’’’）中，相對於式5’’’化合物1摩爾當量，式6’’’化合物的用量是約8-15eq， 步驟3’’’）在極性溶劑中進行； 步驟3’’’）在AcOH存在下，和/或在約40-70o C，進行約18~20h小時； 步驟4’’’-a）在鹼的存在下進行； 步驟4’’’-a）在極性溶劑例如1,4-二氧六環、乙醇和水的混合溶液中進行； 步驟5’’’-a）在有機溶劑中進行； 步驟5’’’-a）在強酸例如鹽酸、硫酸或三氟乙酸的存在下進行； 步驟6’’’-a）中，式12’’’化合物與1-(硝基苯基)呱嗪反應； 步驟6’’’-a）在催化劑例如金屬碘化物、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸 （DMPAO），碳酸鹽的存在下進行； 步驟7’’’）在碘代丁二醯亞胺（NIS），和/或在DMF中，在0o C~RT中進行。
  15. 具有下述結構式之一的化合物
    Figure 03_image041
    Figure 03_image043
    。
  16. 如請求項15所述的化合物作為中間體用於製備式(I)化合物的用途。
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