CN106748770A - 一种联苯乙酸的简便制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种联苯乙酸的简便制备方法。该方法以联苯和草酰氯单乙酯为初始原料，在三氯化铝作用下发生傅克反应，在低温条件下生成联苯乙酮酸乙酯，再碱水解为联苯乙酮酸盐，经黄鸣龙反应还原、酸化得到联苯乙酸。该方法中间体不需分离，操作简便、环境友好、总收率高、具有工业化生产价值。

Description

一种联苯乙酸的简便制备方法

技术领域

本发明涉及一种联苯乙酸的简便制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

联苯乙酸是日本Lederle于1986年以“Napageln”软膏开发上市的药物，分子式为C₁₄H₁₂O₂，它是一种非甾体抗炎药，是布洛芬的有效代谢产物，其抗炎活性类似布洛芬。目前，国内制剂已有生产，主要适应症为：变型性关节炎，肩周炎，腱鞘炎，腱周炎，肌肉痛，外伤肿胀，疼痛等。

文献已有多种合成方法的报道，目前为止，合成联苯乙酸的工艺路线主要有以下几种：

(1)专利CN 104086394A公开了以对溴苯乙酸、苯硼酸为原料为起始原料制备的合成路线：

上述合成方法中，反应步骤较短，总收率较高；但原料生产成本较高，并且在制备过程中需要柱层析，操作繁琐，不易于工业化生产。

(2)中国专利文件CN102993001A钯催化羰基化制备联苯乙酸提供了一种联苯乙酸的合成方法，该方法为：以4-氯甲基联苯为原料，在催化剂二氯化钯、配体三苯基膦、碱、溶剂存在下，和一氧化碳经发生羰基化反应，再经酸化、分离得到联苯乙酸。该方法由于使用三苯基膦，加热分解时，会生成有毒的磷化氢和POx烟雾，且操作在通风橱中进行，作为反应试剂，使其工业化应用受到一定的限制。

因此，需要寻找一种更加高效、环境友好、具有工业化生产价值的方法来合成联苯乙酸，为此提出本发明。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种联苯乙酸的简便制备方法。该方法的中间体不需分离，操作简便、环境友好、总收率高、具有工业化生产价值。

本发明的技术方案如下：

一种联苯乙酸的简便制备方法，包括如下步骤：

(1)以联苯和草酰氯单乙酯为初始原料，在三氯化铝作用下发生傅克反应，在低温条件下生成联苯乙酮酸乙酯；

(2)加碱水解为联苯乙酮酸盐，在碱性条件下与肼作用，经黄鸣龙反应还原、酸化得到目标化合物联苯乙酸；

根据本发明优选的，步骤(1)中所述的低温为-5～5℃，进一步优选为-5～0℃。

根据本发明优选的，步骤(1)中反应时间在6～10h，进一步优选为6h。

根据本发明优选的，步骤(1)中所用联苯、草酰氯单乙酯与三氯化铝摩尔比为1:1～2:2，进一步优选为1:1.2:2。

根据本发明优选的，步骤(2)中所述的碱是氢氧化钠。

本发明更为详细的，一种联苯乙酸的简便制备方法，包括如下步骤：

(1)在四口烧瓶中，氮气保护，加入二氯乙烷180ml，联苯27.8g和无水三氯化铝36g，快速搅拌降温至-5℃，于1小时内滴加草酰氯单乙酯29.5g，滴加时控制温度为-5～5℃；滴毕，于0℃反应6h～10h，反应完毕将反应溶液倒入500mL浓盐酸冰水溶液中，浓盐酸/冰水体积比为1～2：1；搅拌、分液，有机相层分别用饱和氯化钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液及纯化水洗涤至中性毕，无水硫酸钠干燥；过滤，蒸除有机溶剂，得化合物联苯乙酮酸乙酯；

(2)向步骤(1)所得的化合物中加入1mol/L NaOH溶液80mL，在室温下搅拌2-3小时，有大量白色钠盐析出，加入80mL水溶解，待固体完全溶解后，得联苯乙酮酸盐水溶液，待用；在联苯乙酮酸盐水溶液中，加入质量浓度75～85％水合肼18.8g和15g氢氧化钠固体，加热到80℃～85℃，保温3-4h，然后加热升温，2h内升到100℃，并于100℃保温6-8h；冷却反应液到25℃以下，开始，滴加盐酸，调节pH值，滴加终点以pH值为3计，大量白色固体析出，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤出液呈中性，得联苯乙酸粗品；粗品用异丙醇精制得联苯乙酸精品。

根据本发明优选的，步骤(1)中所述的浓盐酸/冰水体积比为1:1。

根据本发明优选的，步骤(1)中所述的滴加草酰氯单乙酯时控制温度为-5℃～0℃。

根据本发明优选的，步骤(2)中所述的水合肼的质量浓度浓度为80％。

以上制备方法中本发明未特别说明的均按照现有常规技术。

本发明以联苯和草酰氯单乙酯为初始原料，在三氯化铝作用下发生傅克反应，在低温条件下生成联苯乙酮酸乙酯，再碱水解为联苯乙酮酸盐，经黄鸣龙反应还原、酸化得联苯乙酸。本发明合成路线如下：

本发明提供了一种联苯乙酸全新的制备方法。该方法原料易得，化合物反应中间体不需分离，而是以水或其他溶剂的混合溶液直接进行下一步反应，与中间体分离的步骤相比，本发明收率高，达到76％；操作周期短，总之，本发明操作简便、环境友好、总收率高、具有工业化生产价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。

实施例1：

一种联苯乙酸的简便制备方法，包括如下步骤：

(1)联苯乙酮酸盐的制备

在500mL四口烧瓶中，氮气保护，加入二氯乙烷180ml联苯27.8g(0.18mol)和无水三氯化铝36g(0.27mol)，快速搅拌降温至-5℃，于1小时内滴加草酰氯单乙酯29.5g(0.25mol)，滴加时控制温度-5℃～5℃。滴毕，于0℃反应6h，反应完毕将反应溶液倒入浓盐酸/冰水500mL中，V(浓盐酸)/V(冰水)＝1：1；搅拌、分液，有机相层分别用饱和氯化钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液及纯化水溶液洗涤至中性毕，无水硫酸钠干燥；过滤，蒸除有机溶剂，得化合物联苯乙酮酸乙酯；

(2)联苯乙酸的合成

向步骤(1)所得的化合物中加入1mol/L NaOH溶液80mL，在室温下搅拌2小时，有大量白色钠盐析出，加入80mL水溶解，待固体完全溶解后，得联苯乙酮酸盐水溶液，待用；在联苯乙酮酸盐水溶液中，加入80％水合肼18.8g(0.19mol)和15g氢氧化钠固体，加热到80℃～85℃，保温3h，然后慢慢加热升温，2h内升到100℃，并于100℃保温6h；冷却反应液到25℃以下，开始慢慢滴加盐酸，调节pH值，滴加终点以pH值为3计，大量白色固体析出，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤出液呈中性，得联苯乙酸粗品29.3g，以上粗品总收率76.8％。

粗品用异丙醇精制得联苯乙酸精品24.9g，精制收率85.1％。

实施例2：

一种联苯乙酸的简便制备方法，包括如下步骤：

(1)联苯乙酮酸盐的制备

在300mL四口烧瓶中，氮气保护，加入二氯乙烷1080ml联苯172.8g(1.08mol)和无水三氯化铝230g(1.72mol)，快速搅拌降温至-4℃，于4小时内滴加草酰氯单乙酯192g(1.62mol)，滴加时控制温度-3℃～5℃；滴毕，于0℃反应9h，反应毕将反应溶液倒入浓盐酸/冰水3000mL中，V(浓盐酸)/V(冰水)＝1.2：1；搅拌、分液，有机相层分别用饱和氯化钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液及纯化水溶液洗涤至中性毕，无水硫酸钠干燥；过滤，蒸除有机溶剂，得化合物联苯乙酮酸乙酯；

(2)联苯乙酸的合成

向步骤(1)所得的化合物中加入1mol/L NaOH溶液500mL，在室温下搅拌4小时，有大量白色钠盐析出，加入500mL水溶解，待固体完全溶解后，得联苯乙酮酸盐水溶液，待用；在联苯乙酮酸盐水溶液中，加入85％水合肼122g(1.23mol)和100g氢氧化钠固体，加热到80℃～85℃，保温5h，然后慢慢加热升温，4h内升到100℃，并于100℃保温8h；冷却反应液到25℃以下，开始慢慢滴加盐酸，调节pH值，滴加终点以pH值为3计，大量白色固体析出，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤出液呈中性，得联苯乙酸粗品179g，以上粗品总收率78.3％。

粗品用异丙醇精制得联苯乙酸精品156.4g，精制收率87.4％。

对比例1：

一种联苯乙酸的简便制备方法，包括如下步骤：

(1)联苯乙酮酸乙酯的制备

在500mL四口烧瓶中，氮气保护，加入二氯乙烷180ml联苯27.8g(0.18mol)和无水三氯化铝36g(0.27mol)，快速搅拌降温至-5℃，于1小时内滴加草酰氯单乙酯29.5g(0.25mol)，滴加时控制温度-5℃～5℃。滴毕，于0℃反应6h，反应完毕将反应溶液倒入浓盐酸/冰水500mL中，V(浓盐酸)/V(冰水)＝1：1；搅拌、分液，有机相层分别用饱和氯化钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液及纯化水溶液洗涤至中性毕，无水硫酸钠干燥；过滤，蒸除有机溶剂，得化合物联苯乙酮酸乙酯；

(2)联苯乙酮酸盐的制备

向步骤(1)所得的化合物中加入1mol/L NaOH溶液80mL，在室温下搅拌2小时，有大量白色钠盐析出，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤出液呈中性，滤饼真空干燥，得联苯乙酮酸盐35.6g，备用；

(3)联苯乙酸的合成

向步骤(2)所得的化合物中，加入80mL水，搅拌，加入80％水合肼18.8g(0.19mol)和15g氢氧化钠固体，加热到80℃～85℃，保温3h，然后慢慢加热升温，2h内升到100℃，并于100℃保温6h；冷却反应液到25℃以下，开始慢慢滴加盐酸，调节pH值，滴加终点以pH值为3计，大量白色固体析出，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤出液呈中性，得联苯乙酸粗品26.6g，以上粗品总收率69.8％。

粗品用异丙醇精制得联苯乙酸精品22.6g，精制收率85.1％。

将对比例1中间体分离的制备方法和本发明实施例1的制备方法所得收率和操作周期等进行对比，结果如下：

表1对比例1和实施例1的对比结果表

分组	收率	操作周期
			实施例1	76.8％	不需过滤，直接下一步操作
对比例1	69.8％	增加过滤、水洗及干燥过程

结论：增加中间体分离，增加过滤、水洗及干燥过程，使操作周期延长，增大了人力、物力和能源耗费，同时给周围环境造成不友好，同时过滤、水洗可造成部分中间体损耗，收率偏低。

Claims (9)

1.一种联苯乙酸的简便制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以联苯和草酰氯单乙酯为初始原料，在三氯化铝作用下发生傅克反应，在低温条件下生成联苯乙酮酸乙酯；

(2)加碱水解为联苯乙酮酸盐，在碱性条件下与肼作用，经黄鸣龙反应还原、酸化得到目标化合物联苯乙酸；

2.如权利要求1所述的联苯乙酸的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的低温为-5～5℃，进一步优选为-5～0℃。

3.如权利要求1所述的联苯乙酸的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应时间在6～10h，进一步优选为6h。

4.如权利要求1所述的联苯乙酸的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用联苯、草酰氯单乙酯与三氯化铝摩尔比为1:1～2:2，进一步优选为1:1.2:2。

5.如权利要求1所述的联苯乙酸的简便制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱是氢氧化钠。

6.如权利要求1所述的联苯乙酸的简便制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)在四口烧瓶中，氮气保护，加入二氯乙烷180ml，联苯27.8g和无水三氯化铝36g，快速搅拌降温至-5℃，于1小时内滴加草酰氯单乙酯29.5g，滴加时控制温度为-5～5℃；滴毕，于0℃反应6h～10h，反应完毕将反应溶液倒入500mL浓盐酸冰水溶液中，浓盐酸/冰水体积比为1～2：1；搅拌、分液，有机相层分别用饱和氯化钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液及纯化水洗涤至中性毕，无水硫酸钠干燥；过滤，蒸除有机溶剂，得化合物联苯乙酮酸乙酯；

(2)向步骤(1)所得的化合物中加入1mol/L NaOH溶液80mL，在室温下搅拌2-3小时，有大量白色钠盐析出，加入80mL水溶解，待固体完全溶解后，得联苯乙酮酸盐水溶液，待用；在联苯乙酮酸盐水溶液中，加入质量浓度75～85％水合肼18.8g和15g氢氧化钠固体，加热到80℃～85℃，保温3-4h，然后加热升温，2h内升到100℃，并于100℃保温6-8h；冷却反应液到25℃以下，开始，滴加盐酸，调节pH值，滴加终点以pH值为3计，大量白色固体析出，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤出液呈中性，得联苯乙酸粗品；粗品用异丙醇精制得联苯乙酸精品。

7.如权利要求6所述的联苯乙酸的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的浓盐酸/冰水体积比为1:1。

8.如权利要求6所述的联苯乙酸的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的滴加草酰氯单乙酯时控制温度为-5℃～0℃。

9.如权利要求6所述的联苯乙酸的简便制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的水合肼的质量浓度浓度为80％。