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CN102010317A - 一种合成联苯乙酸及其衍生物的方法 - Google Patents

一种合成联苯乙酸及其衍生物的方法 Download PDF

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CN102010317A
CN102010317A CN2010105294997A CN201010529499A CN102010317A CN 102010317 A CN102010317 A CN 102010317A CN 2010105294997 A CN2010105294997 A CN 2010105294997A CN 201010529499 A CN201010529499 A CN 201010529499A CN 102010317 A CN102010317 A CN 102010317A
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Abstract

本发明提供了一种合成联苯乙酸及其衍生物的方法，以1-溴-4-氯苯和苯硼酸为原料，经过Suzuki-Miyaura偶联反应，生成物与氰乙酸衍生物进行钯催化脱羧偶联反应，再进行水解生成联苯乙酸；以1-溴-4-氯苯衍生物和苯硼酸衍生物为原料，经过Suzuki-Miyaura偶联反应，生成物与氰乙酸衍生物进行钯催化脱羧偶联反应，再进行水解生成联苯乙酸衍生物。合成方法简便、易操作，成本较低，收率较高，合成过程中只有无机盐与二氧化碳产生，安全、环保，符合绿色化学要求，适合工业化生产。

Description

一种合成联苯乙酸及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种联苯乙酸及其衍生物的方法。
背景技术
联苯乙酸的化学名为：2-(联苯-4-基)乙酸。它的化学式为：
Figure BDA0000030549300000011
联苯乙酸衍生物为：
Figure BDA0000030549300000012
其中R、R’表示任何位置取代的烷基或烷氧基。
联苯乙酸(Felbinac)是日本Lederle[株]于1986年以“Napageln”软膏开发上市的药物，目前已列入日本、美国等多国药典，是优秀的非甾体抗炎药之一，主要用于治疗变型性关节炎，肩周炎，腱鞘炎，腱周炎，肌肉痛，外伤肿胀，疼痛等。
目前已有的联苯乙酸合成方法很多，主要有郑州大学学报(自然科学版)，1999，31(3)：76-78、中国专利CN200610004076.7、中国专利CN200710052668.0、中国专利CN200710169102.6。这些方法步骤较多，操作繁琐。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种合成联苯乙酸及其衍生物的方法，简便、易操作。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
一种合成联苯乙酸的方法，包括以下步骤：
a)1-溴-4-氯苯与苯硼酸溶于水-乙醇混合溶剂中，在碱金属化合物或碱土金属化合物的存在下，钯催化剂和非膦配体苯尿素催化下，室温中发生Suzuki-Miyaura偶联反应，生成4-氯联苯；
b)4-氯联苯与氰乙酸盐
Figure BDA0000030549300000021
溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到2-(联苯-4-基)乙腈，M表示碱金属或碱土金属；
c)将2-(联苯-4-基)乙腈进行水解，生成联苯乙酸。
作为优选，所述a)中苯硼酸与1-溴-4-氯苯的物质的量之比为1.1～1.4。
作为优选，所述a)中碱金属化合物或碱土金属化合物与1-溴-4-氯苯的物质的量之比为1.5～3。
作为优选，所述碱金属化合物为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱金属醇盐中的至少一种，所述碱土金属化合物为碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物或碱土金属醇盐中的至少一种。
作为优选，所述a)中水-乙醇混和溶剂的水与乙醇的体积之比为1∶2～2∶1。
作为优选，所述水-乙醇混和溶剂的体积毫升数与1-溴-4-氯苯的毫摩尔数之比为0.5～2。
作为优选，所述a)中钯催化剂的用量以钯计为1-溴-4-氯苯的物质的量的0.05％mol～0.2％mol。
作为优选，所述a)中非膦配体苯尿素与钯催化剂的物质的量之比为1∶1～3∶1。
作为优选，所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
作为优选，所述a)的反应时间为1h～3h。
作为优选，所述b)中氰乙酸盐与4-氯联苯的物质的量之比为1.1～1.5。
作为优选，所述b)中溶剂的体积毫升数与4-氯联苯的毫摩尔数之比为0.5～2。
作为优选，所述b)中钯催化剂的用量以钯计为4-氯联苯的物质的量的01％mol～04％mol。
作为优选，所述b)中有机膦配体与钯催化剂物质的量之比为1∶1～3∶1。
作为优选，其特征在于，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
作为优选，钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
作为优选，所述有机膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9，9-二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘、(±)-2，2′-双-(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。
作为优选，反应温度为120℃～160℃，反应时间为16h～24h。
作为优选，所述c)为2-(联苯-4-基)乙腈在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，得到联苯乙酸。
作为优选，所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
作为优选，所述强酸的物质的量为2-(联苯-4-基)乙腈的物质的量的2倍到5倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
作为优选，反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
作为优选，所述c)为2-(联苯-4-基)乙腈在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到联苯乙酸。
作为优选，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种。
作为优选，所述强碱的物质的量为2-(联苯-4-基)乙腈的物质的量的2倍到5倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
作为优选，所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的1/10到1/2。
作为优选，所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，所述强酸用量为强碱物质的量的1.2倍到1.5倍。
作为优选，所述反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
一种合成式I所示联苯乙酸衍生物的方法，包括以下步骤：
a)1-溴-4-氯苯衍生物
Figure BDA0000030549300000041
与苯硼酸衍生物溶于水-乙醇混合溶剂中，在碱金属化合物或碱土金属化合物的存在下，钯催化剂和非膦配体苯尿素催化下，室温中发生Suzuki-Miyaura偶联反应，生成4-氯联苯衍生物R表示任何位置取代的烷基或烷氧基，R’表示任何位置取代的烷基或烷氧基；
b)4-氯联苯衍生物与氰乙酸盐溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到2-(联苯-4-基)乙腈衍生物
Figure BDA0000030549300000045
M表示碱金属或碱土金属；
c)将2-(联苯-4-基)乙腈衍生物进行水解，生成式I
Figure BDA0000030549300000046
所示的联苯乙酸衍生物。
作为优选，所述a)中苯硼酸衍生物与1-溴-4-氯苯衍生物的物质的量之比为1.1～1.4。
作为优选，所述a)中碱金属化合物或碱土金属化合物与1-溴-4-氯苯衍生物的物质的量之比为1.5～3。
作为优选，所述碱金属化合物为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱金属醇盐中的至少一种，所述碱土金属化合物为碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物或碱土金属醇盐中的至少一种。
作为优选，所述a)中水-乙醇混和溶剂的水与乙醇的体积之比为1∶2～2∶1。
作为优选，所述水-乙醇混和溶剂的体积毫升数与1-溴-4-氯苯衍生物的毫摩尔数之比为0.5～2。
作为优选，所述a)中钯催化剂的用量以钯计为1-溴-4-氯苯衍生物的物质的量的0.05％mol～0.2％mol。
作为优选，所述a)中非膦配体苯尿素与钯催化剂的物质的量之比为1∶1～3∶1。
作为优选，所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
作为优选，所述a)的反应时间为1h～3h。
作为优选，所述b)中氰乙酸盐与4-氯联苯衍生物的物质的量之比为1.1～1.5。
作为优选，所述b)中溶剂的体积毫升数与4-氯联苯衍生物的毫摩尔数之比为0.5～2。
作为优选，所述b)中钯催化剂的用量以钯计为4-氯联苯衍生物的物质的量的0.1％mol～0.4％mol。
作为优选，所述b)中有机膦配体与钯催化剂物质的量之比为1∶1～3∶1。
作为优选，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
作为优选，钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
作为优选，所述有机膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9，9-二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘、(±)-2，2′-双-(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。
作为优选，反应温度为120℃～160℃，反应时间为16h～24h。
作为优选，所述c)为2-(联苯-4-基)乙腈衍生物在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，得到式I所示的联苯乙酸衍生物。
作为优选，所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
作为优选，所述强酸的物质的量为2-(联苯-4-基)乙腈衍生物的物质的量的2倍到5倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
作为优选，反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
作为优选，所述c)为2-(联苯-4-基)乙腈衍生物在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到式I所示的联苯乙酸衍生物。
作为优选，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种。
作为优选，所述强碱的物质的量为2-(联苯-4-基)乙腈衍生物的物质的量的2倍到5倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
作为优选，所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的1/10到1/2。
作为优选，所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，所述强酸用量为强碱物质的量的1.2倍到1.5倍。
作为优选，所述反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
本发明以1-溴-4-氯苯和苯硼酸为原料，经过Suzuki-Miyaura偶联反应，生成物与氰乙酸衍生物进行钯催化脱羧偶联反应，再进行水解生成联苯乙酸；以1-溴-4-氯苯衍生物和苯硼酸衍生物为原料，经过Suzuki-Miyaura偶联反应，生成物与氰乙酸衍生物进行钯催化脱羧偶联反应，再进行水解生成联苯乙酸衍生物。合成方法简便、易操作，成本较低，收率较高，合成过程中只有无机盐与二氧化碳产生，安全、环保，符合绿色化学要求，适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明提供的一种合成联苯乙酸的方法，包括以下步骤：
a)1-溴-4-氯苯
Figure BDA0000030549300000071
与苯硼酸溶于水-乙醇混合溶剂中，在碱金属化合物或碱土金属化合物的存在下，钯催化剂和非膦配体苯尿素催化下，室温中发生Suzuki-Miyaura偶联反应，生成4-氯联苯
Figure BDA0000030549300000073
其中苯硼酸与1-溴-4-氯苯的物质的量之比可为1.1～1.4，更优选为1.2。
碱金属化合物或碱土金属化合物与1-溴-4-氯苯的物质的量之比可为1.5～3，更优选为2。
碱金属化合物可为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱金属醇盐中的至少一种，碱土金属化合物可为碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物或碱土金属醇盐中的至少一种，更优选为碳酸钾。
水-乙醇混和溶剂的水与乙醇的体积之比为1∶2～2∶1，更优选为1∶1。
水-乙醇混和溶剂的体积毫升数与1-溴-4-氯苯的毫摩尔数之比为0.5～2，更优选为1。
钯催化剂的用量以钯计为1-溴-4-氯苯的物质的量的0.05％mol～0.2％mol，更优选为0.1％mol。
非膦配体苯尿素与钯催化剂的物质的量之比为1∶1～3∶1，更优选为2∶1。
钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种，更优选为乙酸钯。
反应时间为1h～3h，更优选为2h。
b)4-氯联苯
Figure BDA0000030549300000081
与氰乙酸盐衍生物溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到2-(联苯-4-基)乙腈
Figure BDA0000030549300000083
M表示碱金属或碱土金属。
其中氰乙酸盐衍生物与4-氯联苯的物质的量之比为1.1～1.5，更优选为1.2。
溶剂的体积毫升数与4-氯联苯的毫摩尔数之比为0.5～2，更优选为1。
钯催化剂的用量以钯计为4-氯联苯的物质的量的0.1％mol～0.4％mol，更优选为0.2％mol。
有机膦配体与钯催化剂物质的量之比为1∶1～3∶1，更优选为3∶2。
溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种，更优选为三甲苯。
钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种，更优选为二聚烯丙基氯化钯。
有机膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9，9-二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘、(±)-2，2′-双-(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种，更优选为2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯。
反应温度为120℃～160℃，更优选为140℃，反应时间为16h～24h，更优选为20h。
c)将2-(联苯-4-基)乙腈
Figure BDA0000030549300000091
进行水解，生成联苯乙酸
Figure BDA0000030549300000092
水解反应可有两种方式：
①2-(联苯-4-基)乙腈
Figure BDA0000030549300000093
在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，得到联苯乙酸。
其中强酸可为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，更优选为硫酸。
强酸的物质的量为2-(联苯-4-基)乙腈的物质的量的2倍到5倍，更优选为3倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为1mol/L到3mol/L，更优选为1.5mol/L。
反应温度可为100℃～150℃，更优选为120℃，反应时间可为5h～15h，更优选为10h。
②2-(联苯-4-基)乙腈
Figure BDA0000030549300000094
在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到联苯乙酸。
其中强碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种，更优选为氢氧化钠。
强碱的物质的量为2-(联苯-4-基)乙腈的物质的量的2倍到5倍，更优选为3倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为1mol/L到3mol/L，更优选为1.5mol/L。
助溶剂乙醇的体积可为强碱水溶液体积的1/10到1/2，更优选为3/10。
质子化用的强酸可为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，更优选为盐酸，强酸用量为强碱物质的量的1.2倍到1.5倍，更优选为1.2倍。
反应温度可为100℃～150℃，更优选为120℃，反应时间为5h～15h，更优选为10h。
本发明提供的一种合成联苯乙酸衍生物的方法，可以按照与本发明给出的联苯乙酸的合成方法相同的步骤合成，以1-溴-4-氯苯衍生物
Figure BDA0000030549300000101
与苯硼酸衍生物
Figure BDA0000030549300000102
为起始原料，在与合成联苯乙酸中间体相同条件、相同优选下发生Suzuki-Miyaura偶联反应，得到4-氯联苯衍生物
Figure BDA0000030549300000103
4-氯联苯衍生物再与氰乙酸盐衍生物，在与合成联苯乙酸中间体相同条件、相同优选下发生钯催化的脱羧偶联反应；得到2-(联苯-4-基)乙腈衍生物
Figure BDA0000030549300000104
再经过水解得到联苯乙酸衍生物
Figure BDA0000030549300000105
水解的条件及优选与合成联苯乙酸的水解条件相同。
实施例1：
(1)制备4-氯联苯
在一个装有磁子的150ml圆底烧瓶中加入乙酸钯(0.0090g，0.04mmol)、苯尿素(0.0109g，0.08mmol)、1-溴-4-氯苯(7.66g，40mmol)、苯硼酸(5.85g，48mmol)、碳酸钾(11.06g，80mmol)、20mL水和20mL乙醇。在室温下搅拌反应2h。反应完毕后将圆底烧瓶中溶液转移到150mL分液漏斗中，用80mL乙酸乙酯萃取3次。萃取完后有机相用无水硫酸镁干燥20分钟，过滤，用减压旋转蒸发器除去溶剂乙酸乙酯，再经过色谱柱分离后得到白色固体，产率92％。
(2)制备2-(联苯-4-基)乙腈
在一个装有磁子的用烘箱干燥过的100mL施兰克瓶中加入二聚烯丙基氯化钯(0.0131g，0.036mmol)、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(0.0444g，0.108mmol)、4-氯联苯(6.79g，36mmol)和氰乙酸钠(4.63g，43.2mmol)。盖上涂有真空脂磨口塞，接在施兰克真空线上，抽干容器内的空气并充上氮气，重复3次，在倒流的氮气下加入36mL均三甲苯。加完后再盖上塞子，夹紧后放入140℃油锅中，搅拌反应20h。反应结束后直接色谱柱分离，得到白色固体，产率96％。
(3)制备2-(联苯-4-基)乙酸
在一个装有磁子的干净的100mL圆底烧瓶中加入2-(联苯-4-基)乙腈(5.80g，30mmol)和氢氧化钠(3.60g，90mmol)，再加入60mL水和9mL乙醇。加完后将圆底烧瓶固定在油锅中，接上冷凝回流管并开冷凝水，将温度开到120℃加热回流搅拌水解。反应10h后停止，滴加盐酸使得溶液pH小于1。用氯仿将酸萃取到有机相中，再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿，粗产品经色谱短柱分离提纯，得到白色固体，产率92％。
实施例2：
(1)制备4-氯-4’-甲基联苯
在一个装有磁子的150ml圆底烧瓶中加入乙酸钯(0.0090g，0.04mmol)、苯尿素(0.0109g，0.08mmol)、1-溴-4-氯苯(7.66g，40mmol)、对甲基苯硼酸(6.53g，48mmol)、碳酸钾(11.06g，80mmol)、20mL水和20mL乙醇。在室温下搅拌反应2h。反应完毕后将圆底烧瓶中溶液转移到150mL分液漏斗中，用80mL乙酸乙酯萃取3次。萃取完后有机相用无水硫酸镁干燥20分钟，过滤，用减压旋转蒸发器除去溶剂乙酸乙酯，再经过色谱柱分离后得到白色固体，产率95％。
(2)制备2-(4’-甲基联苯-4-基)乙腈
在一个装有磁子的用烘箱干燥过的100mL施兰克瓶中加入二聚烯丙基氯化钯(0.0131g，0.036mmol)、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(0.0444g，0.108mmol)、4-氯-4’-甲基联苯(7.30g，36mmol)和氰乙酸钠(4.63g，43.2mmol)。盖上涂有真空脂磨口塞，接在施兰克真空线上，抽干容器内的空气并充上氮气，重复3次，在倒流的氮气下加入36mL均三甲苯。加完后再盖上塞子，夹紧后放入140℃油锅中，搅拌反应20h。反应结束后直接色谱柱分离，得到白色固体，产率96％。
(3)制备2-(4’-甲基联苯-4-基)乙酸
在一个装有磁子的干净的100mL圆底烧瓶中加入2-(4’-甲基联苯-4-基)乙腈(6.22g，30mmol)和氢氧化钠(3.60g，90mmol)，再加入60mL水和9mL乙醇。加完后将圆底烧瓶固定在油锅中，接上冷凝回流管并开冷凝水，将温度开到120℃加热回流搅拌水解。反应10h后停止，滴加盐酸使得溶液pH小于1。用氯仿将酸萃取到有机相中，再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿，粗产品经色谱短柱分离提纯，得到白色固体，产率92％。
实施例3：
(1)制备2-甲基-4-氯基联苯
在一个装有磁子的150ml圆底烧瓶中加入乙酸钯(0.0090g，0.04mmol)、苯尿素(0.0109g，0.08mmol)、2-甲基-1-溴-4-氯苯(8.22g，40mmol)、苯硼酸(5.85g，48mmol)、碳酸钾(11.06g，80mmol)、20mL水和20mL乙醇。在室温下搅拌反应2h。反应完毕后将圆底烧瓶中溶液转移到150mL分液漏斗中，用80mL乙酸乙酯萃取3次。萃取完后有机相用无水硫酸镁干燥20分钟，过滤，用减压旋转蒸发器除去溶剂乙酸乙酯，再经过色谱柱分离后得到白色固体，产率92％。
(2)制备2-(2-甲基联苯-4-基)乙腈
在一个装有磁子的用烘箱干燥过的100mL施兰克瓶中加入二聚烯丙基氯化钯(0.0131g，0.036mmol)、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(0.0444g，0.108mmol)、2-甲基-4-氯基联苯(7.30g，36mmol)和氰乙酸钠(4.63g，43.2mmol)。盖上涂有真空脂磨口塞，接在施兰克真空线上，抽干容器内的空气并充上氮气，重复3次，在倒流的氮气下加入36mL均三甲苯。加完后再盖上塞子，夹紧后放入140℃油锅中，搅拌反应20h。反应结束后直接色谱柱分离，得到白色固体，产率94％。
(3)制备2-(2-甲基联苯-4-基)乙酸
在一个装有磁子的干净的100mL圆底烧瓶中加入2-(2-甲基联苯-4-基)乙腈(6.22g，30mmol)，再加入60mL1.5mol/L硫酸。加完后将圆底烧瓶固定在油锅中，接上冷凝回流管并开冷凝水，将温度开到120℃加热回流搅拌水解。反应10h后停止。用氯仿将酸萃取到有机相中，再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿，粗产品经色谱短柱分离提纯，得到白色固体，产率94％。
实施例4：
(1)制备4-氯-4’-甲氧基联苯
在一个装有磁子的150ml圆底烧瓶中加入乙酸钯(0.0090g，0.04mmol)、苯尿素(0.0109g，0.08mmol)、1-溴-4-氯苯(7.66g，40mmol)、对甲氧基苯硼酸(7.29g，48mmol)、碳酸钾(11.06g，80mmol)、20mL水和20mL乙醇。在室温下搅拌反应2h。反应完毕后将圆底烧瓶中溶液转移到150mL分液漏斗中，用80mL乙酸乙酯萃取3次。萃取完后有机相用无水硫酸镁干燥20分钟，过滤，用减压旋转蒸发器除去溶剂乙酸乙酯，再经过色谱柱分离后得到白色固体，产率96％。
(2)制备2-(4’-甲氧基联苯-4-基)乙腈
在一个装有磁子的用烘箱干燥过的100mL施兰克瓶中加入二聚烯丙基氯化钯(0.0131g，0.036mmol)、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(0.0444g，0.108mmol)、4-氯-4’-甲氧基联苯(7.87g，36mmol)和氰乙酸钠(4.63g，43.2mmol)。盖上涂有真空脂磨口塞，接在施兰克真空线上，抽干容器内的空气并充上氮气，重复3次，在倒流的氮气下加入36mL均三甲苯。加完后再盖上塞子，夹紧后放入140℃油锅中，搅拌反应20h。反应结束后直接色谱柱分离，得到白色固体，产率93％。
(3)制备2-(4’-甲氧基联苯-4-基)乙酸
在一个装有磁子的干净的100mL圆底烧瓶中加入2-(4’-甲氧基联苯-4-基)乙腈(6.70g，30mmol)和氢氧化钠(3.60g，90mmol)，再加入60mL水和9mL乙醇。加完后将圆底烧瓶固定在油锅中，接上冷凝回流管并开冷凝水，将温度开到120℃加热回流搅拌水解。反应10h后停止，滴加盐酸使得溶液pH小于1。用氯仿将酸萃取到有机相中，再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿，粗产品经色谱短柱分离提纯，得到白色固体，产率90％。
以上对本发明所提供的一种合成联苯乙酸及其衍生物的方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (56)

1.一种合成联苯乙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)1-溴-4-氯苯与苯硼酸溶于水-乙醇混合溶剂中，在碱金属化合物或碱土金属化合物的存在下，钯催化剂和非膦配体苯尿素催化下，室温中发生Suzuki-Miyaura偶联反应，生成4-氯联苯；
b)4-氯联苯与氰乙酸盐
Figure FDA0000030549290000011
溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到2-(联苯-4-基)乙腈，M表示碱金属或碱土金属；
c)将2-(联苯-4-基)乙腈进行水解，生成联苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述a)中苯硼酸与1-溴-4-氯苯的物质的量之比为1.1～1.4。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述a)中碱金属化合物或碱土金属化合物与1-溴-4-氯苯的物质的量之比为1.5～3。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述碱金属化合物为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱金属醇盐中的至少一种，所述碱土金属化合物为碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物或碱土金属醇盐中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述a)中水-乙醇混和溶剂的水与乙醇的体积之比为1∶2～2∶1。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述水-乙醇混和溶剂的体积毫升数与1-溴-4-氯苯的毫摩尔数之比为0.5～2。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述a)中钯催化剂的用量以钯计为1-溴-4-氯苯的物质的量的0.05％mol～0.2％mol。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述a)中非膦配体苯尿素与钯催化剂的物质的量之比为1∶1～3∶1。
9.根据权利要求1、7或8所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述a)的反应时间为1h～3h。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述b)中氰乙酸盐与4-氯联苯的物质的量之比为1.1～1.5。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述b)中溶剂的体积毫升数与4-氯联苯的毫摩尔数之比为0.5～2。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述b)中钯催化剂的用量以钯计为4-氯联苯的物质的量的0.1％mol～0.4％mol。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述b)中有机膦配体与钯催化剂物质的量之比为1∶1～3∶1。
15.根据权利要求1或11至14中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
16.根据权利要求1或11至14中任一项所述的方法，其特征在于，钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
17.根据权利要求1或11至14中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9，9-二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘、(±)-2，2′-双-(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。
18.根据权利要求1或11至14中任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为120℃～160℃，反应时间为16h～24h。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述c)为2-(联苯-4-基)乙腈在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，得到联苯乙酸。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述强酸的物质的量为2-(联苯-4-基)乙腈的物质的量的2倍到5倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
22.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
23.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述c)为2-(联苯-4-基)乙腈在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到联苯乙酸。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述强碱的物质的量为2-(联苯-4-基)乙腈的物质的量的2倍到5倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的1/10到1/2。
27.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，所述强酸用量为强碱物质的量的1.2倍到1.5倍。
28.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
29.一种合成式I所示联苯乙酸衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)1-溴-4-氯苯衍生物
Figure FDA0000030549290000041
与苯硼酸衍生物
Figure FDA0000030549290000042
溶于水-乙醇混合溶剂中，在碱金属化合物或碱土金属化合物的存在下，钯催化剂和非膦配体苯尿素催化下，室温中发生Suzuki-Miyaura偶联反应，生成4-氯联苯衍生物
Figure FDA0000030549290000043
R表示任何位置取代的烷基或烷氧基，R’表示任何位置取代的烷基或烷氧基；
b)4-氯联苯衍生物与氰乙酸盐
Figure FDA0000030549290000044
溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到2-(联苯-4-基)乙腈衍生物
Figure FDA0000030549290000045
M表示碱金属或碱土金属；
c)将2-(联苯-4-基)乙腈衍生物进行水解，生成式I
Figure FDA0000030549290000046
所示的联苯乙酸衍生物。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述a)中苯硼酸衍生物与1-溴-4-氯苯衍生物的物质的量之比为1.1～1.4。
31.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述a)中碱金属化合物或碱土金属化合物与1-溴-4-氯苯衍生物的物质的量之比为1.5～3。
32.根据权利要求29或31所述的方法，其特征在于，所述碱金属化合物为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或碱金属醇盐中的至少一种，所述碱土金属化合物为碱土金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物或碱土金属醇盐中的至少一种。
33.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述a)中水-乙醇混和溶剂的水与乙醇的体积之比为1∶2～2∶1。
34.根据权利要求29或33所述的方法，其特征在于，所述水-乙醇混和溶剂的体积毫升数与1-溴-4-氯苯衍生物的毫摩尔数之比为0.5～2。
35.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述a)中钯催化剂的用量以钯计为1-溴-4-氯苯衍生物的物质的量的0.05％mol～0.2％mol。
36.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述a)中非膦配体苯尿素与钯催化剂的物质的量之比为1∶1～3∶1。
37.根据权利要求29、35或36所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
38.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述a)的反应时间为1h～3h。
39.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述b)中氰乙酸盐与4-氯联苯衍生物的物质的量之比为1.1～1.5。
40.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述b)中溶剂的体积毫升数与4-氯联苯衍生物的毫摩尔数之比为0.5～2。
41.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述b)中钯催化剂的用量以钯计为4-氯联苯衍生物的物质的量的0.1％mol～0.4％mol。
42.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述b)中有机膦配体与钯催化剂物质的量之比为1∶1～3∶1。
43.根据权利要求29或39至42中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
44.根据权利要求29或39至42中任一项所述的方法，其特征在于，钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
45.根据权利要求29或39至42中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9，9-二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘、(±)-2，2′-双-(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。
46.根据权利要求29或39至42中任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为120℃～160℃，反应时间为16h～24h。
47.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述c)为2-(联苯-4-基)乙腈衍生物在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，得到式I所示的联苯乙酸衍生物。
48.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
49.根据权利要求48所述的方法，其特征在于，所述强酸的物质的量为2-(联苯-4-基)乙腈衍生物的物质的量的2倍到5倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
50.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
51.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述c)为2-(联苯-4-基)乙腈衍生物在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到式I所示的联苯乙酸衍生物。
52.根据权利要求51所述的方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种。
53.根据权利要求52所述的方法，其特征在于，所述强碱的物质的量为2-(联苯-4-基)乙腈衍生物的物质的量的2倍到5倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
54.根据权利要求53所述的方法，其特征在于，所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的1/10到1/2。
55.根据权利要求53所述的方法，其特征在于，所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，所述强酸用量为强碱物质的量的1.2倍到1.5倍。
56.根据权利要求51所述的方法，其特征在于，所述反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
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