CN102976959B - 利托君的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种利托君(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇，I)的制备方法，其包括如下步骤：用4-羟基苯丙酮和亚硝酸烷基酯反应，得到中间体2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)；该中间体(II)通过还原反应得到2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(III)；然后中间体(III)与4-羟基苯乙醛缩合反应生成Schiff碱中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇，IV)；以及中间体(IV)经还原反应即可得到利托君(I)。该制备方法的化学选择性高，无需任何官能团的保护，使利托君(I)生产的成本和品质得到大幅度提高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种利托君的制备方法。
背景技术
利托君(ritodrine，化学名为1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇，I)是比利时Solvay公司研发的β2肾上腺素受体激动剂，1973年首次在瑞典上市。本品可激动子宫平滑肌的β2受体，抑制子宫平滑肌收缩的频率、强度和延续时间等，从而延长妊娠期，并且可增加胎儿心肺的成熟，有利于婴儿的健康，其临床用于妊娠20周以上的孕妇抗早产治疗。
目前利托君的制备方法已有较多报道，其中绝大多是首先通过4-羟基苯丙酮的溴代反应制备α-溴-4-羟基苯丙酮，然后依次通过与对羟基苯乙胺胺化以及羰基的选择性还原来制备。
专利US3410944报道了一种制备利托君的方法，该方法通过羟基保护的苯丙酮发生α-溴代反应生成溴代物中间体(V)，该中间体(V)与羟基保护的苯乙胺发生胺化反应制备羰基化合物中间体(VI)，该中间体(VI)再依次进行选择性还原和酸性水解脱保护，最终制得利托君。文献中羟基保护的基团为苄基，用于羰基还原和脱保护基团的方法分别采用硼氢化钠还原和催化氢化。
专利CN102060716A报道了另一种制备利托君的方法，其基本步骤与上述专利基本相同，但两个羟基的保护均采用了O-甲基化方式，通过甲氧基来实现羟基的保护。而保护基的脱除为48％的氢溴酸催化的酸性水解。
除此而外，专利CN101239917、《中国医药工业杂志》2009年第12期第885页、《中国医药工业杂志》2000年第6期第241页以及《中国药科大学学报》2000年第3期第161页等文献均报道了利托君制备的方法改进。这些改进主要通过不同的保护基团、不同的保护基脱除方法以及不同的羰基还原方法的选择和改进，使制备工艺的方便性、产品的收率和产品质量取得了一定程度上的提高。
综上所述，目前公开的文献报道所涉及的利托君的制备方法，虽然在保护基团的选择、羰基还原方法、保护基团的脱除以及各单元反应的顺序组合等方面有了一定的改善，但其核心的合成路线并没有根本的改变，即均通过羟基的保护、溴代、胺化、还原和脱保护等步骤，才能制得目标产物。考察该合成路线，至少存在如下两个弱点：其一，该合成路线均需要进行溴代反应；其二，该路线始终包含羟基的保护和脱保护过程。所以，进一步简化反应过程，降低生产成本，提高产品的质量，改善生产环境和条件，寻求更具竞争性且经济实用的合成路线对于该原料药的生产意义重大。
发明内容
利托君(I)的合成路线，按照分子结构特征和逆向合成分析方法，其核心途径可概括为以下两条：A途径是选择羰基(或羟基)的α-位的溴代，与β-位氨基缩合胺化，形成利托君的母核结构；B途径是选择羰基(或羟基)的α-位的氨基，与β-位醛基缩合成亚胺，同样形成利托君的母核结构。
前述背景资料中已经看出：目前，利托君(I)的生产大都采用的是A途径，即通过对羟基苯丙酮的α-溴代物和对羟基苯乙胺进行胺化缩合。在A途径的合成过程中，一方面由于溴化反应要使用液溴或其他金属溴化物，使整个生产环境受到影响，且含溴废水的处理也使环保成本提高；另一方面，由于两个主要原料均含有羟基、羰基以及氨基等多个活性官能团，在缩合胺化的同时，溴化物与羟基、氨基与羰基之间均可能发生副反应。所以，实际合成中，必须采取保护羟基等活性官能团来达到控制副反应发生的目的。而多次的保护及脱保护使得最终成本增加，也不符合原子经济性的绿色化学理念。所以，如果能够设计一条类似B途径的合成方法，对于利托君(I)的生产制备具有重要的实际应用价值。
故而，本发明的目的在于按照绿色化学的理念，提供了一种改进的利托君(I)的制备方法，其类似于B途径，化学选择性高，无需任何官能团的保护，使利托君(I)生产的成本和品质得到大幅度提高。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种利托君(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇，I)的制备方法，
其特征在于其包括如下步骤：
用4-羟基苯丙酮和亚硝酸烷基酯反应，得到中间体2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)；所述中间体2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)通过还原反应得到2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(III)；所述2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(III)与4-羟基苯乙醛缩合反应生成Schiff碱中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇，IV)；以及所述Schiff碱中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇，IV)经还原反应得到利托君(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇，I)。
此外，本发明还提供了如下附属技术方案：
所述4-羟基苯丙酮和所述亚硝酸烷基酯反应的试剂为亚硝酸烷基酯，其中烷基可选择甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选亚硝酸甲基或亚硝酸乙酯
所述中间体2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)的还原反应可通过铁、锌、锡和铝等常用金属还原剂，也可以选择催化氢化反应，优选催化氢化反应。
所述催化氢化反应的催化剂可选择钯炭或雷尼镍，所述催化剂的用量相对于主要反应物2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)的用量为：5-10％(w／w)，优选10％(w／w)；氢化压力可选择常压或2-5个大气压，优选2个大气压。
所述的中间体(III)与4-羟基苯乙醛的缩合反应需要使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠，优选三乙胺。
所述的Schiff碱中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇，IV)的还原反应可通过硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠还原，也可选择催化氢化反应，优选硼氢化钠，。
所述催化氢化反应为常压氢化，其氢化催化剂可选择钯炭或雷尼镍，所述氢化催化剂的用量相对于所述的Schiff碱中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇，Ⅳ)的用量为：5-10％(w／w)，优选5％(w／w)。
相比于现有技术，本发明的有益效果为：本发明所提供的利托君的制备方法，其核心是利用所制备的中间体2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(III)与4-羟基苯乙醛直接缩合生成Schiff碱中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇，Ⅳ)，然后该中间体(IV)一步还原反应即可完成利托君的制备，因而该反应的选择性好，不涉及其他未保护的如羟基等官能团，使反应效率有较大的提高，而且使利托君生产的成本大幅降低，且品质得到大幅度提高，所得产品均可达到或超过国内外相关的药典标准，促进该原料药的经济技术发展。
具体实施方式
以下结合较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
于1L三颈瓶中加入4-羟基苯丙酮(150g，1mol)和四氢呋喃400mL，搅拌下通入干燥的氯化氢气体至体系饱和。40℃下缓慢通入亚硝酸甲酯气体(67.0g，1.1mol)，约需要4小时，通完后继续反应1小时。TLC检测反应结束。减压回收溶剂，剩余物用甲苯重结晶，得类白色固体2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)139.6g，收率78.2％。
实施例二：
于1L氢化反应釜中依次加入中间体2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)(89.5g，0.5mol)、10％的钯炭催化剂(4.5g，5％w／w)、36％的浓盐酸80mL及甲醇400mL，开动搅拌，按照催化加氢的操作规程，通入氢气至0.5MPa，升温至60-65℃，至不再吸氢，继续搅拌一小时。降至室温，出料，过滤回收催化剂。减压浓缩回收甲醇。剩余物用异丙醇重结晶，得类白色固体2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(III)56.5g，收率75.2％。
实施例三：
于1L三颈瓶中加入中间体2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(III)(75.5g，0.5mol)、三乙胺(10.0g，0.1mol)和无水乙醇250mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加对羟基苯乙醛(68.0g，0.5mol)至反应液中，约1小时滴完。保持该温度继续反应3小时，TLC检测反应结束。减压回收乙醇，剩余物为正己烷洗涤，得到黄色固体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇(IV)121.3g，收率85.3％。
实施例四：
于500mL三颈瓶中加入中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇(IV)(28.5g，0.1mol)和甲醇300mL，搅拌至溶解。分批加入硼氢化钠(7.2g，0.2mol)，约1小时加完。保持室温继续反应2小时，TLC检测反应结束。加入稀盐酸，有白色固体产生，过滤。溶液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物用无水乙醇重结晶，得白色固体利托君(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇，I)26.2g，收率91.3％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种利托君(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇，I)的制备方法，
其特征在于其包括如下步骤：
用4-羟基苯丙酮和亚硝酸烷基酯反应，得到中间体2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)；所述中间体2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)通过还原反应得到2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(III)；所述2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐(III)与4-羟基苯乙醛缩合反应生成Schiff碱中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇，IV)；以及所述Schiff碱中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇，IV)经还原反应得到利托君(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇，I)。
2.根据权利要求1所述的利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述4-羟基苯丙酮和所述亚硝酸烷基酯反应的试剂为亚硝酸烷基酯，其中烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
3.根据权利要求1所述的利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述中间体2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)的还原反应通过铁、锌、锡或铝常用金属还原，或选择催化氢化反应来还原。
4.根据权利要求3所述的利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应的催化剂为钯炭或雷尼镍，所述催化剂的用量相对于主要反应物2-肟基-4’-羟基苯丙酮(II)的用量为：5-10％(w／w)，氢化压力选择常压或2-5个大气压。
5.根据权利要求1所述的利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述的中间体(III)与所述4-羟基苯乙醛的缩合反应需要使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述的Schiff碱中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇，IV)的还原反应通过硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠还原，或选择催化氢化反应来还原。
7.根据权利要求6所述的利托君(I)的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应为常压氢化，其氢化催化剂为钯炭或雷尼镍，所述氢化催化剂的用量相对于所述的Schiff碱中间体(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基亚胺]丙醇，IV)的用量为：5-10％(w／w)。
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