CN104311436A - 一种氘标记莱克多巴胺的合成方法 - Google Patents
一种氘标记莱克多巴胺的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化工合成技术领域，特别涉及一种稳定同位素氘标记的莱克多巴胺合成方法，本发明首先通过氘标记或无标记对羟基苯甲醛和氘标记或无标记丙酮发生羟醛缩合反应生成氘标记覆盆子酮，再经过还原胺化、氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮发生亲核取代反应，还原后即可制备得到氘标记莱克多巴胺。本发明的氘标记莱克多巴胺的合成方法的合成步骤简单，高效，合成的氘标记莱克多巴胺的纯度大于99％，标记点同位素丰度大于99％。而且本合成方法的成品产率高，产品率高，有效降低了生产成本。本合成方法得到的氘标记莱克多巴胺可用于食品安全领域禁用兽药残留检测及莱克多巴胺代谢机理的研究。
Description
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，特别涉及一种稳定同位素氘标记的莱克多巴胺合成方法。
背景技术
莱克多巴胺是一种人工合成的β-肾上腺受体激动剂，可用于治疗充血性心力衰竭症、肌肉萎缩症，增长肌肉，减少脂肪蓄积，被作为一种新型瘦肉精，被一些养猪场使用。但在动物实验中，发现其具有一定毒性，小鼠半数致死量为3547-2545mg/kg，大鼠半数致死量为474-365mg/kg。人体在大量食用含有莱克多巴胺残留的肉类或内脏时，可能引发中毒症状，如呼吸困难、恶心、呕吐、头晕、头痛、肌肉震颤、心悸、心律失常、血压上升、促进心血管疾病、影响生殖系统等。因此，2014年，我国农业部会同卫生部和国家食品药品监督管理局联合发布的《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录》中，规定禁止使用盐酸克伦特罗、莱克多巴胺、沙丁胺醇等“瘦肉精”类物质。
由于莱克多巴胺等兽药残留分析过程中存在着待测物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、代谢产物多样或不明确等特点。由于目前主流筛选方法的局限性,其检测阳性结果均须通过明确的验证方法来进行定性和定量分析，而质谱能够同时提供定性和定量信息。因此，发达国家对于动物源性食品中的兽药残留检测均要求用质谱法。据统计，为了避免因食品复杂的基质效应、前处理和质谱检测器等因素对分析测定结果的影响，80％以上的兽药残留检测方法均使用同位素内标，从而有效地校正了方法中可能出现的误差，显著地提高了检测方法的稳定性。如农业部1025号公告和欧盟的2002/657/EC指令中即使用氘标记莱克多巴胺作为内标进行相关检测。因此，合成氘标记莱克多巴胺对我国相关食品安全领域的监管检测工作具有重要意义。
天然丰度莱克多巴胺的合成可以通过覆盆子酮和奥克巴胺缩合反应得到 (David B.Anderson,Klaus K.Schmiegel,Edward L.Veenhuizen,Grouth Promotion,US4690951,1987)，但该反应由于位阻效应，转化率较低，不仅原子经济性较差，而且增加了分离的难度。也有报道经过胺基-羰基脱水-还原反应，由覆盆子酮和奥克巴胺合成稳定同位素标记的莱克多巴胺(卢伟京等，CN102786426A，2012)。但该方法反应路线较为繁琐、反应条件较为剧烈。
发明内容
本发明的目的是提供一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，该合成方法简单，高效且氘代率高，成品产率高，有效降低了生产成本。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于该氘标记莱克多巴胺的化学结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1、R2、X为H或D，其合成步骤包括，
(1)在路易斯碱存在下，水、有机溶剂中或无溶剂条件下，加入氘标记或无标记对羟基苯甲醛和氘标记或无标记丙酮，在温度为20℃-50℃条件下，反应0.5-5小时，中和至pH值为5-6，脱色、过滤、冷却、结晶后取滤饼；加入有机溶剂和还原氢化试剂，H2存在下，温度为70-150℃下搅拌反应1-4小时生成氘标记或无标记覆盆子酮；
(2)在路易斯酸存在下，在有机溶剂中或无溶剂条件下，加入步骤(1)中得到的氘标记或无标记覆盆子酮和还原胺化试剂，在温度为20-200℃下反应 1-18小时，冷却、淬灭、萃取后回流1-2小时，生成氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐；
(3)在路易斯碱存在下，水、有机溶剂中加入氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮，在20-100℃条件下反应1-20小时，回流1-3小时，生成氘标记苯乙酮胺类中间体；所述氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮两类原料中至少有一种含有氘标记；
(4)在路易斯碱存在下，水或有机溶剂中加入溶有氘标记苯乙酮胺类中间体的甲醇溶液和还原氢化试剂反应1-24小时，生成氘标记的莱克多巴胺。
所述步骤(1)中，氘标记或无标记对羟基苯甲醛和路易斯碱的摩尔比为1：0.5-5；氘标记或无标记对羟基苯甲醛和氘标记或无标记丙酮的摩尔比为1：1-10；氘标记或无标记对羟基苯甲醛和还原氢化试剂的加量配比为10-200mmol：1g。优选的，氘标记或无标记对羟基苯甲醛和路易斯碱的摩尔比为1：0.5-2；氘标记或无标记对羟基苯甲醛和氘标记或无标记丙酮的摩尔比为1：1-5；氘标记或无标记对羟基苯甲醛和还原氢化试剂的加量配比为20-100mmol：1g。
所述步骤(2)中，氘标记或无标记覆盆子酮和路易斯酸的摩尔比为1:1-100；氘标记或无标记覆盆子酮和还原胺化试剂的摩尔比为1:1-50。优选的，氘标记或无标记覆盆子酮和路易斯酸的摩尔比为1:1-20；氘标记或无标记覆盆子酮和还原胺化试剂的摩尔比为1:1-10。
所述步骤(3)中，氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和路易斯碱的摩尔比为1:0.5-10；氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮的摩尔比为1:0.5-5。优选的，氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮的摩尔比为1:0.1-1。
所述步骤(4)中，氘标记苯乙酮胺类中间体和路易斯碱的摩尔比为1:0.5-10；氘标记苯乙酮胺类中间体和还原氢化试剂的摩尔比为1:1-10。优选的，氘标记苯乙酮胺类中间体和路易斯碱的摩尔比为1:0.5-2；氘标记苯乙酮胺类中间体和还原氢化试剂的摩尔比为1:3-7。
所述路易斯碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸 氢钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种。
所述路易斯酸选自无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水氯化亚铜、三氟化硼、三氟甲磺酸、浓硫酸、浓盐酸、无水乙酸中的一种或几种。
所述还原胺化试剂选自：盐酸羟胺/氢气、甲酰胺、乙酰胺、苯甲酰胺、苄胺中的一种或几种。
所述还原氢化试剂选自：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、Raney Ni/氢气、Pd/C/氢气的一种或几种。
所述有机溶剂选自：乙酸乙酯、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中一种或几种。优选的，有机溶剂选自：乙酸乙酯、丙酮、甲醇的一种或几种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明的氘标记莱克多巴胺的合成方法的合成步骤简单，温度可控，高效且氘代率高，合成的氘标记莱克多巴胺的纯度大于99％，标记点同位素丰度大于99％。而且本合成方法的成品产率高，产品率高，有效降低了生产成本。本合成方法得到的氘标记莱克多巴胺可用于食品安全领域禁用兽药残留检测及莱克多巴胺代谢机理的研究。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步说明：
实施例1
(1)氘标记覆盆子酮的合成方法
在装有搅拌器、温度计的100mL三口瓶中，加入氘标记丙酮(5.77g,90mmol)、氢氧化钠(0.8g,20mmol)、蒸馏水3.5mL，搅拌均匀后缓慢滴加混合均匀的对羟基苯甲醛溶液(其中，对羟基苯甲醛(7.33g,60mmol)、氢氧化钠(2.44g,61mmol)、蒸馏水57.5mL)，温度控制在30℃，20min加完，继 续搅拌反应3h；然后用无机酸中和至pH＝5～6，加活性炭脱色，过滤。滤液冷却、结晶后，滤出滤饼干燥得氘标记不饱和酮(7.88g，79％)。
将氘标记不饱和酮(3.0g,18mmol)、无水乙醇174mL、Raney Ni 1g投入不锈钢高压反应釜内，通入H2(1MPa)。70-80℃下搅拌2h后，反应液过滤除去催化剂，蒸去乙醇后减压蒸馏、脱色、重结晶得氘标记覆盆子酮(2.23g，62％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(2H,d,J＝7.5Hz),6.70(2H,d,J＝7.5Hz),5.35(1H,s),1.95(2H,m),2.71(1H,m)。
(2)氘标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐的合成方法
在100mL烧瓶中加入实施例1中得到的氘标记覆盆子酮(10.3g,61mmol)、甲酰胺(28.0g,295mmol)，混匀后加入无水乙酸14.0mL。130℃反应2h后升温至150℃继续反应2h。冷却后加入60mL水淬灭，乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层水洗后减压蒸干，加入浓盐酸26.0mL，回流0.5h。冷却后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干，得氘标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐(11.2g，90％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(2H,d,J＝7.4Hz),6.72(2H,d,J＝7.4Hz),5.30(1H,s),2.63(1H,t,J＝6.7Hz),2.50(2H,t,J＝7.1Hz),2.08(3H,br),1.84(2H,m)。
(3)氘标记苯乙酮胺类中间体的合成方法
在250mL三口瓶中加入氘标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐(6.6g,32mmol)、ω-溴-对羟基苯乙酮(5.4g,25mmol)、碳酸钠(3.4g,32mmol)、乙酸乙酯30mL和饱和碳酸钠水溶液50mL，机械快速搅拌2.5h后加入ω-溴-对羟基苯乙酮(1.2g,6mmol)的乙酸乙酯溶液10mL，室温继续反应2h。过滤，滤饼转移至50mL烧瓶中，加入浓盐酸19mL和水19mL，回流30min。冷却后过滤，水洗滤饼至滤液pH＝5。乙醇重结晶，得氘标记苯乙酮胺类中间体(7.6g，78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(2H,d,J＝7.2Hz),7.08(2H,d,J＝6.0Hz),6.81(2H,d,J＝7.2Hz),6.70(2H,d,J＝6.0Hz),5.33(1H,s),5.21(1H,s),3.81(2H,s),2.60(1H,m),2.56(2H,d,J＝6.4Hz),1.95(1H,s),1.71(2H,m)。
(4)氘标记莱克多巴胺的合成方法
在100mL烧瓶中加入氢氧化钠(60mg,1.5mmol)和甲醇10mL，冰水浴冷却下，搅拌加入硼氢化钠(130mg,3.3mmol)和氘标记苯乙酮胺类中间体(485mg,1.6mmol)的甲醇溶液5mL。缓慢恢复至室温，反应6h后加入硼氢化钠(210mg,5.5mmol)，反应至原料消失。蒸去部分甲醇后加入25mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相水洗后用无水硫酸钠干燥。过滤 后除去溶剂，得氘标记莱克多巴胺(445mg，91％，纯度99.3％(HPLC)，丰度99.6％(atom％,HRMS))。
1H NMR(300MHz,CD3OH)δ7.24(2H,d,J＝7.2Hz),7.06(2H,d,J＝6.0Hz),6.80(2H,d,J＝7.2Hz),6.72(2H,d,J＝6.0Hz),4.81(1H,m),3.30(1H,m),3.09(2H,m),2.72(1H,m),2.56(1H,m),2.10(1H,m),1.82(1H,m)。
通过上述实施例中的制备方法，可以得到高纯度、高丰度的氘标记莱克多巴胺，产率为91％，有效降低了生产成本。
实施例2
(1)苯环氘标记覆盆子酮的合成方法
在装有搅拌器、温度计的100mL三口瓶中，加入丙酮(7.9mL,108mmol)、氢氧化钠(0.8g,20mmol)、蒸馏水3.5mL，搅拌均匀后缓慢滴加混合均匀的氘标记对羟基苯甲醛溶液(氘标记对羟基苯甲醛(7.56g,60mmol)、氢氧化钠(2.44g,61mmol)、蒸馏水57.5mL)，温度控制在30℃，20min加完，继续搅拌3h。反应结束后,用无机酸中和至pH＝5～6，加活性炭脱色，过滤。滤液冷却、结晶后，滤出滤饼干燥得氘标记不饱和酮(8.4g，83％)。
将氘标记不饱和酮(3.0g,18mmol)、无水乙醇174mL、Raney Ni 1g投入不锈钢高压反应釜内，通入H2(1MPa)。70-80℃下搅拌2h后，反应液过滤除去催化剂，蒸去乙醇后减压蒸馏、脱色、重结晶得氘标记覆盆子酮(1.8g，60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.35(1H,s),2.82(2H,d,J＝7.1Hz),2.75(2H,d,J＝7.1Hz),2.13(3H,s)。
(2)氘标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐的合成方法同实施例1。
(3)氘标记苯乙酮胺类中间体的合成方法同实施例1。
(4)氘标记莱克多巴胺的合成方法同实施例1。
实施例3
(1)氘标记覆盆子酮的合成方法同实施例1。
(2)氘标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐的合成方法同实施例1。
(3)氘标记苯乙酮胺类中间体的合成方法
在250mL三口瓶中加入1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐(5.3g,32mmol)、氘标记ω-溴-对羟基苯乙酮(5.4g,25mmol)、碳酸钠(3.4g,32mmol)、乙酸乙酯30mL和饱和碳酸钠水溶液50mL，机械快速搅拌2.5h后加入氘标记ω-溴-对羟基苯乙酮(1.3g,6mmol)的乙酸乙酯溶液10mL，60℃继续反应2h。过滤，滤饼转移至50mL烧瓶中，加入浓盐酸19mL和水19mL，回流30min。冷却后过滤，水洗滤饼至滤液pH＝5。乙醇重结晶，得氘标记苯乙酮胺类中间体(6.9g，75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(2H,d,J＝6.0Hz),6.81(2H,d,J＝7.2Hz),5.33(1H,s),3.81(2H,s),2.79(1H,m),2.56(2H,d,J＝6.4Hz),1.95(1H,s),1.71(2H,m),1.12(3H,s)。
(4)氘标记莱克多巴胺的合成方法同实施例1。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于该氘标记莱克多巴胺的化学结构式如式(Ⅰ)所示，
其中，R1、R2、X为H或D，其合成步骤包括，
(1)在路易斯碱存在下，水、有机溶剂中或无溶剂条件下，加入氘标记或无标记对羟基苯甲醛和氘标记或无标记丙酮，在温度为20℃-50℃条件下，反应0.5-5小时，中和至pH值为5-6，脱色、过滤、冷却、结晶后取滤饼；加入有机溶剂和还原氢化试剂，H2存在下，温度为70-150℃下搅拌反应1-4小时生成氘标记或无标记覆盆子酮；
所述氘标记或无标记对羟基苯甲醛和路易斯碱的摩尔比为1：0.5-5；氘标记或无标记对羟基苯甲醛和氘标记或无标记丙酮的摩尔比为1：1-10；氘标记或无标记对羟基苯甲醛和还原氢化试剂的加量配比为10-200mmol：1g；
(2)在路易斯酸存在下，在有机溶剂中或无溶剂条件下，加入步骤(1)中得到的氘标记或无标记覆盆子酮和还原胺化试剂，在温度为20-200℃下反应1-18小时，冷却、淬灭、萃取后回流1-2小时，生成氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐；
所述氘标记或无标记覆盆子酮和路易斯酸的摩尔比为1:1-100；氘标记或无标记覆盆子酮和还原胺化试剂的摩尔比为1:1-50；
(3)在路易斯碱存在下，水、有机溶剂中加入氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮，在20-100℃条件下反应1-20小时，回流1-3小时，生成氘标记苯乙酮胺类中间体；所述氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮两类原料中至少有一种含有氘标记；
所述氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和路易斯碱的摩尔比为1:0.5-10；氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮的摩尔比为1:0.1-5；
(4)在路易斯碱存在下，水或有机溶剂中加入氘标记苯乙酮胺类中间体和还原氢化试剂反应1-24小时，生成氘标记的莱克多巴胺；
所述氘标记苯乙酮胺类中间体和路易斯碱的摩尔比为1:0.5-10；氘标记苯乙酮胺类中间体和还原氢化试剂的摩尔比为1:1-10。
2.根据权利要求1所述的氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，氘标记或无标记对羟基苯甲醛和路易斯碱的摩尔比为1：0.5-2；氘标记或无标记对羟基苯甲醛和氘标记或无标记丙酮的摩尔比为1：1-5；氘标记或无标记对羟基苯甲醛和还原氢化试剂的加量配比为20-100mmol：1g。
3.根据权利要求1所述的氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，氘标记或无标记覆盆子酮和路易斯酸的摩尔比为1:1-20；氘标记或无标记覆盆子酮和还原胺化试剂的摩尔比为1:1-10。
4.根据权利要求1所述的氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮的摩尔比为1:0.1-1。
5.根据权利要求1所述的氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，氘标记苯乙酮胺类中间体和路易斯碱的摩尔比为1:0.5-2；氘标记苯乙酮胺类中间体和还原氢化试剂的摩尔比为1:3-7。
6.根据权利要求1所述的氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于：所述路易斯碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于：所述路易斯酸选自无水三氯化铝、无水三氯化铁、无水氯化锌、无水氯化亚铜、三氟化硼、三氟甲磺酸、浓硫酸、浓盐酸、无水乙酸中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述还原胺化试剂选自：盐酸羟胺/氢气、甲酰胺、乙酰胺、苯甲酰胺、苄胺中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述还原氢化试剂选自：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、雷尼镍+氢气、钯/炭+氢气的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：乙酸乙酯、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中一种或几种。
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