CN108358817A - 一种匹莫范色林中间体及匹莫范色林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种匹莫范色林中间体及匹莫范色林的制备方法，匹莫范色林中间体的结构通式为由4‑异丁氧基苯甲醛和氨基甲酸酯还原胺化得到，其合成路线为
Description
技术领域
本发明涉及医药分子的合成领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备匹莫范色林中间体及匹莫范色林的方法。
背景技术
目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万，中国就有260万，居世界第一，每年还要增加10万新发病患者。50％以上的帕金森氏病患者曾有过精神症状(PDP)。这些精神症状主要表现为幻觉和妄想，给帕金森氏病患者的治疗和护理带来更大挑战。帕金森病精神症是帕金森病患者进入老年看护公寓的一个主要原因。目前帕金森病精神症现在除了低剂量氯氮平(clozapine，Clozaril)之外没有批准其他药物，而氯氮平有严重的安全隐患，可导致危险的白细胞数量下降及嗜睡副作用。
阿卡迪亚公司研发的酒石酸匹莫范色林(Pimavanserin，Nuolazid)用于治疗帕金森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性阻断5羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。
目前为止，关于匹莫范色林合成的合成专利较少，US7790899B2报道如下合成路线：
该路线的缺点：(1)使用氢气参加反应需要在高压下进行，安全风险高；反应需要催化剂钯炭，价格昂贵。(2)反应中涉及到有毒性的光气，对操作者的健康影响较大，不利于环境保护，安全风险高，不利于工业化生产。
US7601740B2中描述另一种合成路线，如下：
该路线使用的DPPA价格昂贵，反应过程中将经过叠氮化合物中间体，生成的叠氮化合物存在爆炸、剧毒等安全隐患。
CN105111135A报道了如下路线：
该路线以羰基二咪唑作为得到活性脲中间体来源，虽然避免了使用剧毒危险试剂，但是路线步骤长，中间体没有进行纯化，终产品的纯化比较困难。
CN105418460A公开了下述的制备方法：
该方法虽使用了氯甲酸酯代替了剧毒的光气，但是氯甲酸酯毒性依然巨大，环境污染严重，且反应步骤较多，收率低。
如何开发一种反应条件温和，反应步骤少的匹莫范色林中间体的制备方法并进一步合成匹莫范色林是一项具有挑战性的工作。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和，收率高的匹莫范色林中间体制备方法。
本发明的另一个目的在于基于上述中间体的制备方法之上，提供一种匹莫范色林的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种制备匹莫范色林中间体的方法，所述匹莫范色林中间体的结构通式为由4-异丁氧基苯甲醛和氨基甲酸酯还原胺化得到，其合成路线如下
上述结构式中，R为电中性或吸电子基团。
作为上述方法的进一步改进，R选自C1～C6的烷烃、卤代烷烃；苯基或被卤素、酯基、硝基、氰基中的一种或多种取代的苯基。
作为上述方法的进一步改进，还原胺化反应的还原试剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，还原胺化反应的温度为0～50℃。
一种制备匹莫范色林的方法，包括如下步骤：
1)按上述的方法制备得到匹莫范色林中间体
2)将匹莫范色林中间体通过氨解反应得到匹莫范色林。
作为上述方法的进一步改进，氨解反应在碱性介质存在的条件下进行。
作为上述方法的进一步改进，碱性介质选自碳酸钾、碳酸铵、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，氨解反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，氨解反应的温度为10～100℃。
本发明的有益效果是：
本发明的匹莫范色林中间体制备方法，通过还原胺化反应，一步就得到目标中间体，极大地简化了匹莫范色林的反应步骤，降低了匹莫范色林的合成成本。
本发明方法使用的原料安全，成本低廉，有效降低了生产成本。
本发明方法的反应条件温和，避免了毒性大且不易操作的光气的使用，工业上易于实现。
本发明方法的中间体及产物分离纯化容易，甚至不需要经过分离中间体，即可直接进行下一步反应制备匹莫范色林，操作简单，收率比现有技术更高。
具体实施方式
一种制备匹莫范色林中间体的方法，所述匹莫范色林中间体的结构通式为由4-异丁氧基苯甲醛和氨基甲酸酯还原胺化得到，其合成路线如下
上述结构式中，R为电中性或吸电子基团。
其反应原理是4-异丁氧基苯甲醛与氨基甲酸酯反应生成碳氮双键即亚胺(席夫碱)，再经过还原剂如硼氢化钠等还原后得到胺类化合物。
作为上述方法的进一步改进，R选自C1～C6的烷烃、卤代烷烃；苯基或被卤素、酯基、硝基、氰基中的一种或多种取代的苯基。烷烃或卤代烷烃的骨架可以是直链或支链的。卤素优选为氯、氟。
作为上述方法的进一步改进，还原胺化反应的还原试剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，还原胺化反应的温度为0～50℃。
一种制备匹莫范色林的方法，包括如下步骤：
1)按上述的方法制备得到匹莫范色林中间体
2)将匹莫范色林中间体通过氨解反应得到匹莫范色林。
R为电中性或吸电子基团，这样可以使与其直接相连的O上电子云密度相对较低，便于氨解反应产生。同时，特别的，当R基团具有较强的吸电子作用时，该反应的副产物呈一定的酸性，在碱性条件下易被消耗，更有利于氨解反应的进行。优选的，R选自C1～C6的烷烃、卤代烷烃；苯基或被卤素、酯基、硝基、氰基中的一种或多种取代的苯基。烷烃或卤代烷烃的骨架可以是直链或支链的。卤素优选为氯、氟。
作为上述方法的进一步改进，氨解反应在碱性介质存在的条件下进行。
作为上述方法的进一步改进，碱性介质选自碳酸钾、碳酸铵、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，氨解反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，氨解反应的温度为10～100℃。
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方案和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下实施例中使用到的部分原料，可以按现有方法制备得到或购买得到，或者按如下的方法合成得到。
由化合物1制备化合物3
250mL三口瓶中加入对羟基苯甲醛(15.0g,122.8mmo1)，无水碳酸钾(25.4g,184.2mmoL)，碘化钾(1.4g,12.3mmoL)以及75mL DMF，加热到85℃，向反应体系中缓慢加入溴代异丁烷(50.5g,368.4mmo1)，加毕，体系在85℃条件下反应6h。停止反应，体系冷却至室温，过滤、滤饼用90mL乙酸乙酯冲洗2次。将滤液倒入250mL水中，分出有机相，水相分别用90mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液旋干得20.8g化合物，淡黄色液体，收率95％。
MS(m/z)：[M+H]+＝179.3；化合物3核磁数据如下：'H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):9.84(s,1H),7.85(d,2H),7.08(d,2H),3.84(d,2H),2.05-1.87(m,1H),0.98(d,6H)。
由化合物6与化合物7制备化合物8
250mL三口瓶中加入化合物6(5.0g,44.2mmoLl)、化合物7(6.1g,48.6mmoL)、醋酸(3.2g,53.04mmoL)、30mL二氯甲烷，体系冷却至0℃，半小时左右向其缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.6g,36mmoL)，体系在室温下反应12h。向体系中滴加30mL 10％NaOH溶液，搅拌分液，水相用二氯甲烷萃取两次次(30mL*2)，合并有机相，30mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩黄色固体，固体通过二氯甲烷/正庚烷＝1/10重结晶，得化合物8，黄色固体，8.3g，收率85％。
MS(m/z)：[M+H]+＝223.3；化合物8核磁数据如下：'H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.45-7.31(m,2H),7.11-7.02(m,2H),3.95(s,1H),3.69(s,2H),2.55-2.49(m,1H),2.40-2.29(m,4H),2.19(s,3H),1.87-1.69(m,2H),1.41-1.29(m,2H)。
实施例1：
由化合物3与化合物4-a制备化合物5-a
100mL三口瓶加入化合物3(5g,28.05mmoL)、化合物4-a(2.3g,30.86mmoL)、醋酸(2.0g,33.66mmoL)、30mL二氯甲烷，体系冷却至0℃，半小时左右后其缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.9g,42.1mmoL)，体系在室温下反应12h。向体系中滴加30mL 10％NaOH溶液，搅拌分液，水相用二氯甲烷萃取两次(30mL*2)，合并有机相，30mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得类白色固体，固体通过乙酸乙酯/正庚烷＝1/10重结晶，得化合物5-a，白色固体，5.73g，收率86％。
MS(m/z)：[M+H]+＝228.3；化合物5-a核磁数据如下：'H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.82(d,2H),7.13(d,2H),6.85(s,1H),4.26(s,2H),4.01(d,2H),3.74(s,3H),2.10-1.95(m,1H),1.03(d,6H)。
由化合物5-a与化合物8制备匹莫范色林
250mL三口瓶加入化合物5-a(5.0g,21.07mmoL)，三乙胺(4.3g,42.14mmoL)、甲苯(30mL)，体系降温至0-10℃，搅拌0.5h后，滴加化合物8(5.2g,23.18mmoL)的甲苯溶液(30mL)，滴加完毕。体系升温至80℃搅拌12h后，降温至0-5℃，加入水60mL，室温搅拌1h后，静置分液，有机相用60mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸的干燥，浓缩至干，得类白色固体。固体用95％乙醇(50mL)重结晶，抽滤，用95％乙醇(10mL)淋洗，得类白色固体6.4g，即为匹莫范色林，收率71％。
匹莫范色林MS(m/z)：[M+H]+＝428.6；核磁数据如下:'H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.35-7.24(m,2H),7.13-7.01(m,4H),6.85(d,2H),5.94(s,1H),4.77(s,1H),4.25(s,2H),3.71(d,2H),3.17-3.05(m,2H),2.41-2.34(m,4H),2.7(s,3H),1.86-1.54(m,4H),0.95(d,6H)。
实施例2：
由化合物3与化合物4-b制备化合物5-b
100mL三口瓶加入化合物3(5g,28.05mmoL)、化合物4-b(2.75g,30.86mmoL)、醋酸(2.0g,33.66mmoL)、30mL二氯甲烷，体系冷却至0℃，半小时左右向其缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.9g,42.1mmoL)，体系在室温下反应12h。向体系中滴加30mL 10％NaOH溶液，搅拌分液，水相用二氯甲烷萃取两次(30mL*2)，合并有机相，30mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得类白色固体，固体通过乙酸乙酯/正庚烷＝1/10重结晶，得化合物5-b，白色固体，6.2g，收率88％。
MS(m/z)：[M+H]+＝252.3；化合物5-b核磁数据如下：'H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.88(d,2H),7.11(d,2H),6.89(s,1H),4.23(s,2H),3.92-3.79(m,4H),3.74(s,3H),1.91-1.83(m,1H),1.33(m,3H),0.95(d,6H)。
由化合物5-b与化合物8制备匹莫范色林
250mL三口瓶加入化合物5-b(5.0g,19.9mmoL)，三乙胺(4.03g,39.8mmoL)、甲苯(30mL)，体系降温至0-10℃，搅拌0.5h后，滴加化合物8(4.9g,21.9mmoL)的甲苯溶液(30mL)，滴加完毕。体系升温至80℃搅拌12h后，降温至0-5℃，加入水60mL，室温搅拌1h后，静置分液，有机相用60mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸的干燥，浓缩至干，得类白色固体。固体用95％乙醇(50mL)重结晶，抽滤，用95％乙醇(10mL)淋洗，得类白色固体5.8g，即为匹莫范色林，收率68％。
实施例3：
由化合物3与化合物4-c制备化合物5-c
100mL三口瓶加入化合物3(5g,28.05mmoL)、化合物4-c(4.2g,30.86mmoL)、醋酸(2.0g,33.66mmoL)、30mL二氯甲烷，体系冷却至0℃，半小时左右向其缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.9g,42.1mmoL)，体系在室温下反应12h。向体系中滴加30mL 10％NaOH溶液，搅拌分液，水相用二氯甲烷萃取两次(30mL*2)，合并有机相，30mL饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得类白色固体，固体通过乙酸乙酯/正庚烷＝1/8重结晶，得化合物5-c，白色固体，7.3g，收率87％。
MS(m/z)：[M+H]+＝300.4；化合物5-c核磁数据如下：'H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.87-7.75(m,2H),7.45-7.37(m,3H),7.33(d,2H),7.03(d,2H),4.25(s,2H),3.92(d,2H),1.87-1.73(m,1H),0.98(d,6H)。
由化合物5-c与化合物8制备匹莫范色林
250mL三口瓶加入化合物5-c(5.0g,16.7mmoL)，三乙胺(3.4g,33.4mmoL)甲苯(30mL)，体系降温至0-10℃，搅拌0.5h后，滴加化合物8(4.1g,18.4mmoL)的甲苯溶液(30mL)，滴加完毕。体系升温至80℃搅拌12h后，降温至0-5℃，加入水60mL，室温搅拌1h，静置分液，有机相用60mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸的干燥，浓缩至干，得类白色固体。固体用95％乙醇(50mL)重结晶，抽滤，用95％乙醇(10mL)淋洗，得类白色固体5.3g，即为匹莫范色林，收率74％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种制备匹莫范色林中间体的方法，所述匹莫范色林中间体的结构通式为由4-异丁氧基苯甲醛和氨基甲酸酯还原胺化得到，其合成路线如下
上述结构式中，R为电中性或吸电子基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R选自C1～C6的烷烃、卤代烷烃；苯基或被卤素、酯基、硝基、氰基中的一种或多种取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：还原胺化反应的还原试剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：还原胺化反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：还原胺化反应的温度为0～50℃。
6.一种制备匹莫范色林的方法，包括如下步骤：
1)按权利要求1～5任一项所述的方法制备得到匹莫范色林中间体
2)将匹莫范色林中间体通过氨解反应得到匹莫范色林。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：氨解反应在碱性介质存在的条件下进行。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：氨解反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：氨解反应的温度为10～100℃。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：碱性介质选自碳酸钾、碳酸铵、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种。
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