[go: up one dir, main page]

CN108069831A - 一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法 - Google Patents

一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108069831A
CN108069831A CN201810073980.6A CN201810073980A CN108069831A CN 108069831 A CN108069831 A CN 108069831A CN 201810073980 A CN201810073980 A CN 201810073980A CN 108069831 A CN108069831 A CN 108069831A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
reaction
xylenes
fluorine
organic phase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810073980.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108069831B (zh
Inventor
闾肖波
余江
王鲁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI SINOFLUORO SCIENTIFIC CO Ltd
Original Assignee
SHANGHAI SINOFLUORO SCIENTIFIC CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI SINOFLUORO SCIENTIFIC CO Ltd filed Critical SHANGHAI SINOFLUORO SCIENTIFIC CO Ltd
Priority to CN201810073980.6A priority Critical patent/CN108069831B/zh
Publication of CN108069831A publication Critical patent/CN108069831A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108069831B publication Critical patent/CN108069831B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C07C39/27—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成2,3‑二甲基‑4‑氟苯酚的方法，包括：2,3‑二甲基氟苯常温下加入三氯化铝经溴代反应得到3‑溴‑6‑氟邻二甲苯，3‑溴‑6‑氟邻二甲苯在N，N‑二甲基甲酰胺和甲醇钠作用下甲氧基化得到3‑甲氧基‑6‑氟邻二甲苯，3‑甲氧基‑6‑氟邻二甲苯水解得到2,3‑二甲基‑4‑氟苯酚。该合成方法以价格低廉的2,3‑二甲基氟苯为反应原料，每一步反应都能最大化得到纯度较高的中间体，使得整个反应的总收率高，而最终产物的纯度更是高达98％以上，经济效益非常明显，特别适合工业化大规模应用和推广。

Description

一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及含氟化合物的合成方法。
背景技术
近年来，含氟化合物在制药和农业等行业方面的作用日益突出，含氟化合物变得越来越重要，其市场范围亦正在日益扩大。含氟有机中间体主要用于制药行业的原料药生产，发展趋势表明，医药化合物在生产过程中，对脂肪族或芳香族含氟有机中间体的市场需求越来越普遍，在药物品种中所占的比例越来越高。有机氟中间体化合物具有较强的稳定性、生理活性、脂溶性和疏水性，可以调节电子、亲脂性等参数，所以很多含氟药物在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等优点，对药物的药效学和药物动力学性质产生重大的影响。由于含氟药物的性能表现优越，因此，对含氟药物的研究和开发推动了含氟有机中间体国内外市场的扩大。与此同时，对于含氟有机中间体的合成也成为了研究的热点。在含氟有机中间体的合成中，可选择的合成路线和起始原料都非常多，且合成路线中步骤通常也较多，操作比较复杂，而且，大多数起始原料也比较昂贵，因此，寻求优化的合成路线，以降低成本并适用于扩大化生产，是当前含氟有机中间体合成中需要解决的首要问题。
2,3-二甲基-4-氟苯酚是一种比较重要的含氟化合物，广泛用于医药中间体的合成，是制备含氟药物化合物必备的原料。但是，目前尚未见有文献报道合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，操作简单，成本低廉，收率高，纯度高，反应扩大化生产方便，可靠，能够满足市场需要。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，包括以下步骤：
2,3-二甲基氟苯经溴代反应得到3-溴-6-氟邻二甲苯，3-溴-6-氟邻二甲苯经甲氧基化得到3-甲氧基-6-氟邻二甲苯，3-甲氧基-6-氟邻二甲苯水解得到2,3-二甲基-4-氟苯酚。
其制备路径如下：
其中，式Ⅰ所示化合物为2,3-二甲基氟苯，式Ⅱ所示化合物为3-溴-6-氟邻二甲苯，式Ⅲ所示化合物为3-甲氧基-6-氟邻二甲苯，式Ⅳ所示化合物为2,3-二甲基-4-氟苯酚。
在本发明的一些具体实例中，一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，包括以下步骤：
(1)将二氯甲烷、2,3-二甲基氟苯和三氯化铝依次加入到第一反应容器中，在20～25℃搅拌；从装有全部溴素的滴液器中一次放出部分溴素加入到第一反应容器，在20～35℃搅拌，引发反应并使得反应液为红色后，再将滴液器中的剩余溴素滴加到第一反应容器中，在20～25℃搅拌，滴加完毕后反应0.5～1小时，结束反应，反应液经后处理得到3-溴-6-氟邻二甲苯(如式Ⅱ所示)；
其中，三氯化铝与2,3-二甲基氟苯的质量比为0.01～0.05：1，所述全部溴素与2,3-二甲基氟苯的摩尔比为1：(0.95～1.0)，所述部分溴素占全部溴素质量的10～20％；
(2)在N2保护下，向第二反应容器中加入3-溴-6-氟邻二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇，再向其中分批缓慢加入甲醇钠，控制温度在10～30℃，加料完毕后，加热使体系升温至回流，反应4～6小时，结束反应后降至室温，反应液经后处理得到3-甲氧基-6-氟邻二甲苯(如式Ⅲ所示)；
其中，每克3-溴-6-氟邻二甲苯对应3.9～4.1mL由N,N-二甲基甲酰胺和甲醇构成的溶剂，N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为7:3，甲醇钠与3-溴-6-氟邻二甲苯的摩尔比为2.0～2.2；
(3)将装有N,N-二甲基苯胺的第三反应容器置于10～30℃水浴中，再向第三反应容器中缓慢加入三氯化铝；然后，将由3-甲氧基-6-氟邻二甲苯溶解在甲苯中得到的混合溶液缓慢滴加到第三反应容器中，滴加完毕后，加热使体系升温至回流，反应4～8小时，结束反应后降至室温，反应液经后处理得到2,3-二甲基-4-氟苯酚(如式Ⅳ所示)；
其中，三氯化铝与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.9～2.1：1，N,N-二甲基苯胺与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.9～2.1：1，每克3-甲氧基-6-氟邻二甲苯对应3～3.2mL甲苯。
优选的技术方案中，步骤(1)中，所述滴液器为恒压滴液漏斗。
优选的技术方案中，步骤(1)中，所述全部溴素与2,3-二甲基氟苯的摩尔比为1。
优选的技术方案中，步骤(1)中，所述后处理过程为：将饱和亚硫酸钠水溶液滴加到第一反应容器的反应液中，反应液逐渐变为无色后，将第一反应容器内液体静置，分层为水相和有机相，取有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，将所述滤饼用二氯甲烷洗涤，洗涤所得液相与所述滤液合并得到有机相，所得有机相经减压浓缩得到产物3-溴-6-氟邻二甲苯。
进一步优选的技术方案中，步骤(1)所述后处理过程中，亚硫酸钠与2,3-二甲基氟苯的摩尔比为0.1～0.2:1。
进一步优选的技术方案中，步骤(1)所述后处理过程中，所述减压浓缩是在50～55℃进行，至基本无液体出来结束。
本发明步骤(1)中，二氯甲烷作为溶剂使用，其用量可选择为2,3-二甲基氟苯重量的1～10倍。
优选的技术方案中，步骤(2)中，甲醇钠与3-溴-6-氟邻二甲苯的摩尔比为2。
优选的技术方案中，步骤(2)中，所述后处理过程为：将反应液加入质量百分比浓度为16％～20％的稀盐酸中，分层为有机相和水相，保留有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取若干次，合并所有的有机相；将所得有机相用饱和食盐水洗涤，洗涤后分层，取有机相再用无水硫酸钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，将所述滤饼用乙酸乙酯洗涤得到液相，所述液相与所述滤液合并得到有机相，所得有机相经减压浓缩得到产物3-甲氧基-6-氟邻二甲苯。
进一步优选的技术方案中，步骤(2)所述后处理过程中，质量百分比浓度为16％～20％的稀盐酸与3-溴-6-氟邻二甲苯的摩尔比为3.9～4.4。
进一步优选的技术方案中，步骤(2)所述后处理过程中，所述乙酸乙酯萃取的次数为2～3次。
进一步优选的技术方案中，步骤(2)所述后处理过程中，所述减压浓缩是在50～55℃进行，至基本无液体出来结束。
优选的技术方案中，步骤(3)中，所述后处理过程为：将反应液加入质量百分比浓度为16％～20％的稀盐酸中，分层为有机相和水相，保留有机相，水相继续用甲苯萃取若干次，合并所有的有机相；向所得有机相加水后，缓慢加入氢氧化钠，体系pH值在10以上，再次分层为有机相和水相，取水相用二氯甲烷萃取若干次，萃取后分离所得的水相用质量百分比浓度为36％～38％的盐酸处理至pH值为1～2，过滤后弃去滤液，滤饼用水洗涤后，50～55℃干燥滤饼，得到产物2,3-二甲基-4-氟苯酚。
进一步优选的技术方案中，步骤(3)所述后处理过程中，所述甲苯萃取的次数为2～3次。
进一步优选的技术方案中，步骤(3)所述后处理过程中，所述二氯甲烷萃取的次数为2～3次。
进一步优选的技术方案中，步骤(3)所述后处理过程中，所述干燥为鼓风干燥。
进一步优选的技术方案中，步骤(3)所述后处理过程中，氢氧化钠与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.0～1.2：1，质量百分比浓度为16％～20％的稀盐酸与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.9～2.4：1。
本发明还提供了由上述合成方法制得的2,3-二甲基-4-氟苯酚。
本发明中，所述室温，通常是指10～30℃。
本发明的合成方法中，通过三氯化铝的加入，使得溴素与2,3-二甲基氟苯高选择性反应生成3-溴-6-氟邻二甲苯，有效避免了邻位取代副反应发生，所合成的3-溴-6-氟邻二甲苯纯度大于93％，大大高于通常情况下溴代反应得到的产物的纯度；进一步，将高纯度的3-溴-6-氟邻二甲苯在N，N-二甲基甲酰胺和甲醇钠作用下甲氧基化得到3-甲氧基-6-氟邻二甲苯，通过反应参数的控制，使得甲氧基化的转化率大于90％；最后，3-甲氧基-6-氟邻二甲苯水解并经酸碱提纯处理和二氯甲烷萃取，得到纯度大于98％的2,3-二甲基-4-氟苯酚。该合成方法以来源广泛、价格低廉的2,3-二甲基氟苯为反应原料，每一步反应都能最大化得到纯度较高的中间体，使得整个反应的总收率高，而最终产物的纯度更是高达98％以上，经济效益非常明显，特别适合工业化大规模应用和推广。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
1、本发明反应步骤较少，且反应的高选择性减少了反应过程中的副产物，简化了反应过程，缩短反应时间，更加适应目前工业化的需要。
2、本发明原料低廉易得，使用的溶剂试剂比较常规，大大降低了生产的成本。
3、本发明反应条件温和安全，工艺操作简单易实现，方法稳定可靠易控制，适合进行扩大化生产。
4、本发明产品的收率和纯度高，经济效益好，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1中制得的3-溴-6-氟邻二甲苯的氢谱谱图。
图2是实施例1中制得的3-溴-6-氟邻二甲苯的气相色谱谱图。
图3是实施例1中制得的3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的氢谱谱图。
图4是实施例1中制得的3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的气相色谱谱图。谱图上略有重叠的四个数值依次对应的是：8.028min；8.185min；8.647min；8.764min。
图5是实施例1中制得的2,3-二甲基-4-氟苯酚的氢谱谱图。
图6是实施例1中制得的2,3-二甲基-4-氟苯酚的气相色谱谱图。
具体实施方式
为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例，对本发明作进一步详细说明。应理解，下述的实施实例仅用于说明本发明，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
以下实施例中所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场购得的常规产品。本发明中，所使用的原料均为市售产品，可以从例如上海威远精细氟科技发展有限公司等购得。
气相色谱采用安捷伦7820A进行检测，检测条件如下：
进样口：230℃
进样模式：分流
分流比：10:1
柱流速：4ml/min
进样量：1.0ul
检测器类型：FID
检测器:300℃
氢气流量：30ml/min
氧气流量：300ml/min
尾吹流量：25ml/min
色谱柱：50℃保持2min，以25℃/min升温到250℃，保持8min
色谱柱型号：SPB-1 30m*0.53mm 3.0um
实施例1
(一)3-溴-6-氟邻二甲苯的制备
将400g二氯甲烷，124g的2,3-二甲基氟苯、5g三氯化铝依次加入1L的三口反应瓶中，在20℃搅拌；从装有160g溴素的恒压滴液漏斗中一次放出16～32g溴素加入到三口反应瓶，在30℃搅拌，引发反应并产生大量溴化氢使得反应液为红色；此时，再将恒压滴液漏斗中的剩余溴素滴加到三口反应瓶中，在20℃搅拌，滴加完毕后反应0.5小时结束。
反应结束后，对反应液进行后处理：将50ml饱和亚硫酸钠水溶液滴加到三口瓶的反应液中，以去除少量未反应的溴素，室温条件下，等到反应液逐渐变为无色，意味着溴素处理完全，将三口瓶内液体静置，分层为水相和有机相，水相另外保留，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，将滤饼用少许二氯甲烷洗涤，洗涤所得液相与滤液合并得到有机相，有机相在50～55℃减压浓缩至基本无液体，得到产品189g。
反应过程中产生的溴化氢气体，通过接在三口反应瓶上的导管导出到尾气吸收处理系统中通过氢氧化钠水溶液进行吸收处理。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(H-NMR)检测，以确定其结构式和纯度。
核磁共振氢谱谱图如图1所示，图1中，1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.254(s,3H)，2.385(s,3H)，6.739-6.784(m,1H)，7.315-7.350(m,1H)。根据对图1的解析，可以确定所得产品为3-溴-6-氟邻二甲苯。
GC谱图如图2所示，图2中，6.8min为原料2,3-二甲基氟苯，8.8min为产品3-溴-6-氟邻二甲苯，8.9min为邻位取代副反应产物，数据计算结果显示：产品纯度达88.4％以上，副反应产物极少(约3.3％)，剩余的主要为原料，计算收率为87％。
(二)3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的制备
N2保护下，向1L反应瓶中加入102g的3-溴-6-氟邻二甲苯和285ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)以及122ml甲醇，再向其中分四批缓慢加入54g甲醇钠，控制温度在10～30℃，加料完毕，油浴加热使得体系升高至回流，维持回流状态下反应4小时即可，降温至室温。
反应结束后，对反应液进行后处理：将反应液倒入400g质量百分比浓度为18％的稀盐酸中处理，分层为有机相和水相，保留有机相，水相继续加入500ml乙酸乙酯萃取三次，合并所有的有机相，用100ml饱和食盐水洗涤，洗涤后分层，取有机相再用无水硫酸钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤得到液相，该液相与滤液合并得到有机相，有机相在50～55℃减压浓缩至基本无液体，得到产品79.3g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(H-NMR)检测，以确定其结构式和纯度。
核磁共振氢谱谱图如图3所示，图3中，1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.208(s,6H)，3.815(s,3H)，6.646(s,1H)，6.835(s,1H)。根据对图3的解析，可以确定所得产品为3-甲氧基-6-氟邻二甲苯。
GC谱图如图4所示，图4中，8.5min为目标产品3-甲氧基-6-氟邻二甲苯，8.6min为邻位取代副产物的反应产品，数据计算结果显示：产品纯度为88.4％，副反应产物极少(约2％)，剩余的主要是原料及溶剂残留，计算收率为90％。
(三)2,3-二甲基-4-氟苯酚的制备
在1L三口瓶中加入121g N,N-二甲基苯胺后，将该三口瓶置于常温(10～30℃)水浴中，再向三口瓶中缓慢加入133g三氯化铝；然后，将由77g的3-甲氧基-6-氟邻二甲苯溶解在240ml甲苯中得到的混合溶液，缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕，油浴加热使体系升温至回流，维持回流状态下反应4小时后结束，自然降温至室温。
反应结束后，对反应液进行后处理：将反应液倒入200g质量百分比浓度为18％的稀盐酸中，分层为有机相和水相，保留有机相，水相用100ml甲苯萃取两次，合并所有的有机相，向所得有机相中加入200～300ml水，再缓慢加入20g氢氧化钠，体系pH值在10以上，再次分层为有机相和水相，取水相用二氯甲烷萃取两次，萃取后分离所得的水相用100g质量百分比浓度为36.5％的盐酸处理至pH值为1，过滤后弃去滤液，滤饼用少许水洗涤后，50℃鼓风烘干滤饼，得到目的产物59.5g。
对所得产品进行气相色谱(GC)和核磁共振氢谱(HNMR)检测，以确定其结构式和纯度。
核磁共振氢谱谱图如图5所示，图5中，1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ：2.184(s,6H)，4.556(s,1H)，6.542-6.574(m,1H)，6.715-6.760(m,1H)。根据对图5的解析，可以确定所得产品为2,3-二甲基-4-氟苯酚。
GC谱图如图6所示，图6中8.7min为2,3-二甲基-4-氟苯酚产品峰，8.4min为3,4-二甲基邻氟苯，即第一步溴代产生邻位副产物后续反应产生的物质，数据计算结果显示：产品纯度为98％以上，副反应产物极少(约1％)，剩余的主要是原料及溶剂残留，计算收率为83％。
实施例2
(一)3-溴-6-氟邻二甲苯的制备
将800g二氯甲烷，372g的2,3-二甲基氟苯、15g三氯化铝依次加入3L的三口反应瓶中，在25℃搅拌；从装有480g溴素的恒压滴液漏斗中一次放出48～96g(溴素总量的10％～20％)溴素加入到三口反应瓶，在35℃搅拌，引发反应并产生大量溴化氢使得反应液为红色；此时，再将恒压滴液漏斗中的剩余溴素滴加到三口反应瓶中，在25℃搅拌，滴加完毕后反应1小时结束。
反应结束后，对反应液进行后处理：将150ml饱和亚硫酸钠水溶液滴加到三口瓶的反应液中，以去除少量未反应的溴素，室温条件下，等到反应液逐渐变为无色，意味着溴素处理完全，将三口瓶内液体静置，分层为水相和有机相，水相另外保留，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，将滤饼用少许二氯甲烷洗涤，洗涤所得液相与滤液合并得到有机相，有机相在50～55℃减压浓缩至基本无液体，得到产品560g。经核磁共振氢谱(H-NMR)检测，可以确定所得产品为3-溴-6-氟邻二甲苯。GC谱图结果显示：产品纯度达93％以上。
(二)3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的制备
N2保护下，向2L反应瓶中加入200g的3-溴-6-氟邻二甲苯和570ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)以及244ml甲醇，再向其中分四批缓慢加入108g甲醇钠，控制体系温度范围在10～30℃，加料完毕，油浴加热使体系升温至回流，维持回流状态下反应5小时即可，降温至室温。
反应结束后，对反应液进行后处理：将反应液倒入800g质量百分比浓度为18％的稀盐酸中处理，分层为有机相和水相，保留有机相，水相继续加入500ml乙酸乙酯萃取三次，合并所有的有机相，用200ml饱和食盐水洗涤，洗涤后分层，取有机相再用无水硫酸钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤得到液相，该液相与滤液合并得到有机相，有机相在50～55℃减压浓缩至基本无液体，得到产品160g。经核磁共振氢谱(H-NMR)检测，可以确定所得产品为3-甲氧基-6-氟邻二甲苯。
(三)2,3-二甲基-4-氟苯酚的制备
在2L三口瓶中加入242g N,N-二甲基苯胺后，将该三口瓶置于常温(10～30℃)水浴中，再向三口瓶中缓慢加入266g三氯化铝；然后，将由149g的3-甲氧基-6-氟邻二甲苯溶解在450ml甲苯中得到的混合溶液，缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕，油浴加热使体系升温至回流，维持回流状态下反应8小时后结束，自然降温至室温。
反应结束后，对反应液进行后处理：将反应液倒入400g质量百分比浓度为18％的稀盐酸中，分层为有机相和水相，保留有机相，水相用100ml甲苯萃取三次，合并所有的有机相，向所得有机相中加入200～400ml水，再缓慢加入40g氢氧化钠，体系pH值在10以上，再次分层为有机相和水相，取水相用二氯甲烷萃取两次，萃取后分离所得的水相用200g质量百分比浓度为36.5％的盐酸处理至pH值为1，过滤后弃去滤液，滤饼用少许水洗涤后，50℃鼓风烘干滤饼，得到目的产物120g。经核磁共振氢谱(H-NMR)检测，可以确定所得目的产物为2,3-二甲基-4-氟苯酚。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制，通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不被离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (10)

1.一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，包括以下步骤：
(1)将二氯甲烷、2,3-二甲基氟苯和三氯化铝依次加入到第一反应容器中，在20～25℃搅拌；从装有全部溴素的滴液器中一次放出部分溴素加入到第一反应容器，在20～35℃搅拌，引发反应并使得反应液为红色后，再将滴液器中的剩余溴素滴加到第一反应容器中，在20～25℃搅拌，滴加完毕后反应0.5～1小时，结束反应，反应液经后处理得到3-溴-6-氟邻二甲苯；
其中，三氯化铝与2,3-二甲基氟苯的质量比为0.01～0.05：1，所述全部溴素与2,3-二甲基氟苯的摩尔比为1：(0.95～1.0)，所述部分溴素占全部溴素质量的10～20％；
(2)在N2保护下，向第二反应容器中加入3-溴-6-氟邻二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和甲醇，再向其中分批缓慢加入甲醇钠，控制温度在10～30℃，加料完毕后，加热使体系升温至回流，反应4～6小时，结束反应后降至室温，反应液经后处理得到3-甲氧基-6-氟邻二甲苯；
其中，每克3-溴-6-氟邻二甲苯对应3.9～4.1mL的由N,N-二甲基甲酰胺和甲醇构成的溶剂，N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为7:3，甲醇钠与3-溴-6-氟邻二甲苯的摩尔比为2.0～2.2；
(3)将装有N,N-二甲基苯胺的第三反应容器置于10～30℃水浴中，再向第三反应容器中缓慢加入三氯化铝；然后，将由3-甲氧基-6-氟邻二甲苯溶解在甲苯中得到的混合溶液缓慢滴加到第三反应容器中，滴加完毕后，加热使体系升温至回流，反应4～8小时，结束反应后降至室温，反应液经后处理得到2,3-二甲基-4-氟苯酚；
其中，三氯化铝与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.9～2.1：1，N,N-二甲基苯胺与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.9～2.1：1，每克3-甲氧基-6-氟邻二甲苯对应3～3.2mL甲苯。
2.如权利要求1所述的合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述全部溴素与2,3-二甲基氟苯的摩尔比为1。
3.如权利要求1所述的合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述后处理过程为：将饱和亚硫酸钠水溶液滴加到第一反应容器的反应液中，反应液逐渐变为无色后，将第一反应容器内液体静置，分层为水相和有机相，取有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，将所述滤饼用二氯甲烷洗涤，洗涤所得液相与所述滤液合并得到有机相，所得有机相经减压浓缩得到产物3-溴-6-氟邻二甲苯。
4.如权利要求4所述的合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，其特征在于，步骤(1)所述后处理过程中，亚硫酸钠与2,3-二甲基氟苯的摩尔比为0.1～0.2:1。
5.如权利要求1所述的合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，其特征在于，步骤(2)中，甲醇钠与3-溴-6-氟邻二甲苯的摩尔比为2。
6.如权利要求1所述的合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理过程为：将反应液加入质量百分比浓度为16％～20％的稀盐酸中，分层为有机相和水相，保留有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取若干次，合并所有的有机相；将所得有机相用饱和食盐水洗涤，洗涤后分层，取有机相再用无水硫酸钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，将所述滤饼用乙酸乙酯洗涤得到液相，所述液相与所述滤液合并得到有机相，所得有机相经减压浓缩得到产物3-甲氧基-6-氟邻二甲苯。
7.如权利要求6所述的合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，其特征在于，步骤(2)所述后处理过程中，质量百分比浓度为16％～20％的稀盐酸与3-溴-6-氟邻二甲苯的摩尔比为3.9～4.4。
8.如权利要求1所述的合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述后处理过程为：将反应液加入质量百分比浓度为16％～20％的稀盐酸中，分层为有机相和水相，保留有机相，水相继续用甲苯萃取若干次，合并所有的有机相；向所得有机相加水后，缓慢加入氢氧化钠，体系pH值在10以上，再次分层为有机相和水相，取水相用二氯甲烷萃取若干次，萃取后分离所得的水相用质量百分比浓度为36％～38％的盐酸处理至pH值为1～2，过滤后弃去滤液，滤饼用水洗涤后，50～55℃干燥滤饼，得到产物2,3-二甲基-4-氟苯酚。
9.如权利要求8所述的合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，其特征在于，步骤(3)所述后处理过程中，氢氧化钠与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.0～1.2：1，质量百分比浓度为16％～20％的稀盐酸与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.9～2.4：1。
10.如权利要求1～9中任一项所述的方法制得的2,3-二甲基-4-氟苯酚。
CN201810073980.6A 2018-01-25 2018-01-25 一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法 Active CN108069831B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810073980.6A CN108069831B (zh) 2018-01-25 2018-01-25 一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810073980.6A CN108069831B (zh) 2018-01-25 2018-01-25 一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108069831A true CN108069831A (zh) 2018-05-25
CN108069831B CN108069831B (zh) 2020-11-24

Family

ID=62157052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810073980.6A Active CN108069831B (zh) 2018-01-25 2018-01-25 一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108069831B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110776441A (zh) * 2019-11-27 2020-02-11 西安淳甄新材料有限公司 一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法
CN112299967A (zh) * 2020-10-27 2021-02-02 无锡双启科技有限公司 一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法
CN113087600A (zh) * 2019-12-23 2021-07-09 张家港市国泰华荣化工新材料有限公司 1,4-二甲氧基四氟苯的合成方法
CN114315527A (zh) * 2021-12-29 2022-04-12 苏州博研医药科技有限公司 一种间苯二酚的制备方法
CN114874080A (zh) * 2022-04-26 2022-08-09 绍兴久孚新材料科技有限公司 一种4,4’-二氟二苯甲酮的制备方法
CN115784857A (zh) * 2022-12-09 2023-03-14 长沙贝塔医药科技有限公司 一种4-氟苯基环丙基甲酮-14c及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1246848A (zh) * 1997-02-10 2000-03-08 辉瑞产品公司 2－氨基－6－(2－取代的－4－苯氧基)取代的吡啶类化合物
IL115855A (en) * 1995-11-02 2001-04-30 Imi Tami Inst For Res & Dev Lt Process for the preparation of disubstituted benzophenones, their novel intermediates and process for the preparation of said intermediates
CN101061086A (zh) * 2004-12-08 2007-10-24 里克特格登化工有限公司 用于制备酚羟基取代的化合物的新方法
WO2008091379A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Sami Labs Limited A process for the synthesis of biologically active oxygenated compounds by dealkylation of the corresponding alkyllethers
CN102146023A (zh) * 2011-03-08 2011-08-10 宗铿 对氟苯甲醚的制备方法
CN106478377A (zh) * 2016-08-28 2017-03-08 浙江林江化工股份有限公司 一种2,3‑二氟‑5‑溴苯酚的合成方法
TW201800388A (zh) * 2016-02-08 2018-01-01 Ｓｄｓ生技股份有限公司 １，２－苯二甲醇化合物之製造方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115855A (en) * 1995-11-02 2001-04-30 Imi Tami Inst For Res & Dev Lt Process for the preparation of disubstituted benzophenones, their novel intermediates and process for the preparation of said intermediates
CN1246848A (zh) * 1997-02-10 2000-03-08 辉瑞产品公司 2－氨基－6－(2－取代的－4－苯氧基)取代的吡啶类化合物
CN101061086A (zh) * 2004-12-08 2007-10-24 里克特格登化工有限公司 用于制备酚羟基取代的化合物的新方法
WO2008091379A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Sami Labs Limited A process for the synthesis of biologically active oxygenated compounds by dealkylation of the corresponding alkyllethers
CN102146023A (zh) * 2011-03-08 2011-08-10 宗铿 对氟苯甲醚的制备方法
TW201800388A (zh) * 2016-02-08 2018-01-01 Ｓｄｓ生技股份有限公司 １，２－苯二甲醇化合物之製造方法
CN106478377A (zh) * 2016-08-28 2017-03-08 浙江林江化工股份有限公司 一种2,3‑二氟‑5‑溴苯酚的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
姚其正: "《药物合成反应》", 30 September 2012, 中国医药科技出版社 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110776441A (zh) * 2019-11-27 2020-02-11 西安淳甄新材料有限公司 一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法
CN113087600A (zh) * 2019-12-23 2021-07-09 张家港市国泰华荣化工新材料有限公司 1,4-二甲氧基四氟苯的合成方法
CN113087600B (zh) * 2019-12-23 2022-05-24 张家港市国泰华荣化工新材料有限公司 1,4-二甲氧基四氟苯的合成方法
CN112299967A (zh) * 2020-10-27 2021-02-02 无锡双启科技有限公司 一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法
CN112299967B (zh) * 2020-10-27 2022-04-08 无锡双启科技有限公司 一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法
CN114315527A (zh) * 2021-12-29 2022-04-12 苏州博研医药科技有限公司 一种间苯二酚的制备方法
CN114315527B (zh) * 2021-12-29 2024-06-11 苏州博研医药科技有限公司 一种间苯二酚的制备方法
CN114874080A (zh) * 2022-04-26 2022-08-09 绍兴久孚新材料科技有限公司 一种4,4’-二氟二苯甲酮的制备方法
CN115784857A (zh) * 2022-12-09 2023-03-14 长沙贝塔医药科技有限公司 一种4-氟苯基环丙基甲酮-14c及其制备方法
CN115784857B (zh) * 2022-12-09 2024-05-24 长沙贝塔医药科技有限公司 一种4-氟苯基环丙基甲酮-14c及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108069831B (zh) 2020-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108069831A (zh) 一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法
CN111349049B (zh) 一种法匹拉韦及其中间体的合成工艺
CN110845341A (zh) 一种2-氨基-5-氯-n，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法
CN108794351A (zh) 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法
CN116328825A (zh) 一种催化剂，其制备方法以及采用其催化甲醇和乙酸甲酯制备3-甲氧基丙酸甲酯的方法
CN105503513B (zh) 二氧化硅负载的磷钨酸催化合成4,4’-二氯甲基联苯的方法
CN113698315A (zh) 一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法
CN105237389B (zh) 一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法
CN101863954A (zh) 一种N-叔丁基-4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制备方法
CN112794787A (zh) 气相连续制备3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)-1-丙烯的方法
CN108084050A (zh) 一种磷酸铝分子筛催化亚胺合成的方法
CN102718734A (zh) 一种4-羟甲基糠酸和2,4-呋喃二甲酸的制备方法
CN108752186B (zh) 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法
CN114920661B (zh) 一种2-氟-3-氨基苯甲酸的合成方法
CN115477577A (zh) 一种制备2-甲基-4-乙酰基苯甲酸及其衍生物的新方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN108003102A (zh) 一种伊伐布雷定的合成方法
CN103833660B (zh) 拉莫三嗪及其中间体的制备方法
CN106565522A (zh) 一种由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法
CN111978147A (zh) 七氟异丁醇的制备方法
CN109651266A (zh) 一种除草剂特草定的制备方法
CN108164408A (zh) 一种7-卤-1-茚酮的新合成方法
CN106749138B (zh) 一种硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法
CN110845540A (zh) 一种六苯氧基环三磷腈的制备方法及其制备装置
CN108863900A (zh) 一种5-氟吲哚-2-酮的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant