CN108003102A - 一种伊伐布雷定的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，具体反应步骤如下：步骤一：化合物(II)与溴氯丙烷在第一碱的催化下进行烷基化反应得到化合物(III)；步骤二：化合物(III)在钯碳和甲酸铵体系下进行氢化反应得到化合物(IV)；步骤三：化合物(IV)与碘代试剂进行碘化反应，得到化合物(V)；步骤四：化合物(V)与化合物(VI)在第二碱的催化下进行缩合反应，得到化合物(I)。该方法操作简单、条件温和，所用原料均已商业化，合成方法简单，成本低廉，大大降低了伊伐布雷定的合成难度。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种伊伐布雷定的合成方法。
背景技术
伊伐布雷定，如式(I)所示的化合物，化学名：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮：
伊伐布雷定(Ivabradine)，于2005年11月3日获得欧洲医药评审局(EMEA)的批准在欧洲27个国家上市，产品名称Procoralan，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。
Procoralan由施维雅公司研发，并成为过去20年内心血管治疗领域取得的最重要进展之一。Procoralan是第1个纯粹的心率减低药物，通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用。Procoralan选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收缩力或心室复极化没有影响。与心绞痛的常用药β阻滞剂不同，Procoralan不引起性功能障碍、因气道收缩和痉挛引起的呼吸系统不良反应以及心动过缓或复发现象。
最早报道有关制备该化合物的专利有EP05348059，其相关专利为US5296482，该专利合成方法如下：
该方法收率较低，特别是手性起始物价格昂贵，而催化氢化这一步，收率仅40％，总收率为18％，而且产物需经柱层析纯化，极大提高了生成成本，不适宜工业化生产。
另外中国专利CN20051005779报道了合成伊伐布雷定的新方法，其路线如下：
该方法各步骤均使用钯碳催化剂，且是高压加氢，虽然总收率较高，但从成本和工业化方面考虑此路线存在较大弊端。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，该方法操作简单、条件温和，所用原料均已商业化，合成方法简单，成本低廉，大大降低了伊伐布雷定的合成难度。
为达到上述目的，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，具体反应步骤如下：
步骤一：化合物(II)与溴氯丙烷在第一碱的催化下进行烷基化反应得到化合物(III)；
步骤二：化合物(III)在钯碳和甲酸铵体系下进行氢化反应得到化合物(IV)；
步骤三：化合物(IV)与碘代试剂进行碘化反应，得到化合物(V)；
步骤四：化合物(V)与化合物(VI)在第二碱的催化下进行缩合反应，得到化合物(I)。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述第一碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾等，更优选叔丁醇钾。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述烷基化反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，优选N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述化合物(III)与甲酸铵的摩尔比为1：(1～20)，优选1：(8～15)。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述氢化反应在常压下进行。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述氢化反应的温度为10-100℃，优选40-70℃。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述氢化反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇等，更优选为甲醇。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述碘代试剂为碘化钠、碘化钾、碘化镁等，更优选为碘化钠。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述碘化反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂为丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基甲酮等，更优选为丙酮。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述碘代反应的温度为30～80℃，优选50～60℃。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述第二碱为无水碳酸镁、无水碳酸钠、无水碳酸钾等，更优选无水碳酸钾。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述化合物(V)与化合物(VI)的摩尔比为(1.0～1.3)：1，优选为1.2:1。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述缩合反应在第四溶剂中进行，所述第四溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述缩合反应的反应温度为室温，优选为20～30℃。
进一步地，本发明提供一种伊伐布雷定的合成方法，所述缩合反应完成后需要进行后处理，所述后处理的过程如下：加水淬灭反应，加入浓盐酸调节pH＜2，分液收集水相；水相加氨水调节pH＞8，用乙酸乙酯萃取后，用纯化水洗涤有机相，将有机相浓缩至干得化合物(I)。
有益效果
本发明一种伊伐布雷定的合成方法，该合成方法操作简单，反应条件温和，收率高，总收率达到60％，其中催化加氢收率高达90％，彻底解决加氢高压操作危险，收率低的弊端，具有很好的产业基础和实际应用价值。
该制备方法的实验过程简洁，路线明确，无冗余操作，终产物后处理不经过柱层析，简化工艺流程，反应条件温和，减少三废产生，易于工业化应用，对药品质量控制和临床疗效具有重要意义。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
室温下，取10g化合物(II)，100ml N,N-二甲基甲酰胺搅拌均匀，加入6.2g叔丁醇钾活化30min后将其转至盛有8.6g溴氯丙烷稀释液的容器中，控温25±5℃，反应30min，反应完毕转至1L冰水中淬灭析晶5h，过滤，粗品在丙酮/水(体积比为1:6)中重结晶，得到白色固体9.8g。
于反应瓶中，加入8g化合物(III)、80ml甲醇、14g甲酸铵，1.6g钯碳，常压升温至60℃反应6h，过滤，滤液浓缩至干得化合物(IV)。
取7g化合物(IV)、40ml丙酮、18g碘化钠，升温回流24h，冷却过滤，减压浓缩至干，室温下加入50ml二氯甲烷搅拌溶解，过滤去除过量的碘化钠，滤液减压浓缩至干得到化合物(V)8.1g。
于反应瓶中，加入3.0g化合物(VI)、50ml N,N-二甲基甲酰胺、12g无水碳酸钾室温搅拌1h，加入5.7g化合物(V)，室温搅拌反应6h，反应完毕，加100ml冰水淬灭反应，加入盐酸调节pH＜2，加乙酸乙酯萃取(100ml×3)，弃去有机相，收集水相，水相加浓氨水调节pH＞8，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，加纯化水洗涤(200ml×3)有机相，有机相减压浓缩至干得5.4g伊伐布雷定，收率94.1％，HPLC：99.5％。
实施例2：
室温下，取20g化合物(II)，200mlN,N-二甲基甲酰胺搅拌均匀，加入12.4g叔丁醇钾活化30min后将其转至盛有17.2g溴氯丙烷稀释液的容器中，控温25±5℃，反应30min，反应完毕转至1L冰水中淬灭析晶5h，过滤，粗品在丙酮/水(体积比为1:6)中重结晶，得到白色固体20.1g。
于反应瓶中，加入15g化合物(III)、200ml甲醇、32g甲酸铵、3.0g钯碳，常压升温至60℃反应6h，过滤，滤液浓缩至干得化合物(IV)。
取12g化合物(IV)、80ml丙酮、30、g碘化钠，升温回流24h，冷却过滤，减压浓缩至干，室温下加入150ml二氯甲烷搅拌溶解，过滤去除过量的碘化钠，滤液减压浓缩至干得到化合物(V)14.3g。
于反应瓶中，加入5.0g化合物(VI)、50ml N,N-二甲基甲酰胺、20g无水碳酸钾室温搅拌1h，加入9.6g化合物(V)，室温搅拌反应6h，反应完毕，加100ml冰水淬灭反应，加入盐酸调节pH＜2，加乙酸乙酯萃取(100ml×3)，弃去有机相，收集水相，水相加浓氨水调节pH＞8，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，加纯化水洗涤(200ml×3)有机相，有机相减压浓缩至干得9.2g伊伐布雷定。收率95.8％，HPLC：99.1％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种伊伐布雷定的合成方法，其特征在于，具体反应步骤如下：
步骤一：化合物(II)与溴氯丙烷在第一碱的催化下进行烷基化反应得到化合物(III)；
步骤二：化合物(III)在钯碳和甲酸铵体系下进行氢化反应得到化合物(IV)；
步骤三：化合物(IV)与碘代试剂进行碘化反应，得到化合物(V)；
步骤四：化合物(V)与化合物(VI)在第二碱的催化下进行缩合反应，得到化合物(I)。
2.根据权利要求1所述的伊伐布雷定的合成方法，其特征在于，所述第一碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述的伊伐布雷定的合成方法，其特征在于，所述烷基化反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述的伊伐布雷定的合成方法，其特征在于，所述化合物(III)与甲酸铵的摩尔比为1：(1～20)。
5.根据权利要求1所述的伊伐布雷定的合成方法，其特征在于，所述氢化反应在常压下进行；所述氢化反应的温度为10-100℃。
6.根据权利要求1所述的伊伐布雷定的合成方法，其特征在于，所述氢化反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇。
7.根据权利要求1所述的伊伐布雷定的合成方法，其特征在于，所述碘代试剂为碘化钠、碘化钾、碘化镁；所述碘化反应在第三溶剂中进行，所述第三溶剂为丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基甲酮；所述碘代反应的温度为30～80℃。
8.根据权利要求1所述的伊伐布雷定的合成方法，其特征在于，所述第二碱为无水碳酸镁、无水碳酸钠、无水碳酸钾；所述化合物(V)与化合物(VI)的摩尔比为(1.0～1.3)：1。
9.根据权利要求1所述的伊伐布雷定的合成方法，其特征在于，所述缩合反应在第四溶剂中进行，所述第四溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜；所述缩合反应的反应温度为室温。
10.根据权利要求1所述的伊伐布雷定的合成方法，其特征在于，所述缩合反应完成后需要进行后处理，所述后处理的过程如下：加水淬灭反应，加入浓盐酸调节pH＜2，分液收集水相；水相加氨水调节pH＞8，用乙酸乙酯萃取后，用纯化水洗涤有机相，将有机相浓缩至干得化合物(I)。
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