CN105693666B - 一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2,3‑二氢苯并呋喃的合成方法，属于有机化学合成领域，以苯酚钠和2‑氯乙醇为原料，添加氯化铜和氯化铁混合固体为催化剂，混合回流反应后冷却收集有机层，使用氢氧化钠溶液洗涤后得到2‑苯氧基乙醇；将2‑苯氧基乙醇与氯化锌混合后添加二氯化锰为催化剂，加热回流反应，添加氢氧化钠溶液洗涤后减压蒸馏，收集88‑90℃馏分得到2,3‑二氢苯并呋喃。本发明方法添加氯化铜与氯化铁的混合物及二氯化锰作为催化剂，同时优化反应工艺和反应条件，可以有效降低反应温度，缩短反应时间，降低反应副产物的产生，提高反应收率，具有较高的经济效益。

Description

一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法

技术领域：

本发明涉及一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，属于化学合成领域。

背景技术：

2,3-二氢苯并呋喃是一种精细化工原料，广泛应用于三环类化合物的合成，同时也是近些年来发现的一种重要的医药中间体，例如抗肿瘤制剂苯并呋喃磺酰尿类化合物、HIV蛋白酶抑制剂氨基酸差劲乙氨代磺酞、基质金属蛋白酶抑制剂芳代亚磺酞胺基异肟羟酸等,故2,3-二氢苯并呋喃作为医药中间体在国际上存在较大的市场潜力,而国内此类化合物的生产还比较少。

在苯并呋喃的合成的过程中,人们也对大量的金属催化剂作了深入的研究,其中主要有钯、铜、铂、钌、锗等过度金属，过渡金属已经广泛应用于有机合成，他们的催化性能具有高效率、条件温和、操作简便、对各种官能团具有很好的实用性等优点，因此在合成苯并呋喃的过程中应用广泛：目前过渡金属Pd是在有机环化反应乃至整个有机合成中最常用的催化剂,Pd作为催化剂来合成苯并呋喃能够克服传统合成方法普遍存在路线过长,底物和反应条件要求苛刻等问题；官能团的适用范围也比较广。在过渡金属催化中,由于铜相对于贵金属来说具有价格便宜的特点,能够应用于催化合成应该具有很大的研究价值和现实意义，在铜催化合成苯并呋喃的过程中,一般由卤代苯和炔烃首先发生偶联反应,然后再加成环化得到苯并呋喃，所以铜催化偶联反应是铜催化合成苯并呋喃的基础。过渡金属Pt、Ru、Rh都是非常昂贵的金属催化剂,在应用于苯并呋喃合成方面比较少。

目前，2,3-二氢苯并呋喃合成方法大致可分为三类:(1)苯环上邻位双取代环合法；(2)苯并映喃氢化法；(3)苯环上单取代环合法。苯环上邻位的双取代环合法是用邻甲氧基苯乙醇在48％氢溴酸及乙酸环境下得到2,3-二氢苯并呋喃，或者将邻氨基苯乙醇的氨基重氮化后脱去氮生成。该方法产率高,但原料药比较昂贵；苯并呋喃氢化法是用苯并呋喃的冰醋酸溶液加氢得到。该方法纯化复杂,纯度低；苯环上单取代环合法是用苯酚钠生成2-苯氧基乙醇,再与氯化锌得2,3一二氢苯并呋喃或者直接用β-溴乙基苯基醚与氯化锌得标题化合物。该方法成本低、操作简单、产率合适,是比较理想的方法。

黄荣清、吴德雨等人在2005年11月《科学技术与工程》杂质的第5卷第21期公开了一篇名为《2,3-二氢苯并呋喃的合成与分析》文献，公开了一种合成用2,3-二氢苯并呋喃的方法：该方法以苯酚和钠得到苯酚钠,苯酚钠和2-氯乙醇得到2-苯氧基乙醇,与氯化锌反应得2,3-二氢苯并呋喃。该方法较为简便，是本发明的最接近现有技术，但是该方法产率较低，同时此类反应的反应副产物较多，温度过高会使2-苯氧基乙醇中的C-O键断裂产生大量的苯酚或者其他副产物、温度过低则不利于反应的发生，因此对于温度控制非常严格，温度控制稍有不慎便会造成产量及产品品质的急剧降低。

发明内容：

本发明所解决的技术问题：

本发明针对现有技术的不足，提供一种成本低、操作简单、产率合适并且反应条件较温和、反应副产物较少、反应收率高，具有较高的经济效益的2,3-二氢苯并呋喃的合成方法。

本发明提供如下技术方案：

一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，以苯酚钠和2-氯乙醇为原料，合成2-苯氧基乙醇，再将2-苯氧基乙醇与氯化锌混合回流加热反应合成2,3-二氢苯并呋喃，包括以下步骤：

第一步：合成2-苯氧基乙醇：

在500ml容器中添加的苯酚钠水溶液、2-氯乙醇、氯化铜和氯化铁混合固体，加热至60-70℃开始计时回流反应2-3个小时，反应后冷却至室温收集有机层，将该有机 层用氢氧化钠水溶液洗涤2-3次后得到2-苯氧基乙醇；

第二步：合成2,3-二氢苯并呋喃：

在250ml容器中添加上述第一步中合成的2-苯氧基乙醇、氯化锌固体、二氯化锰固体，混合搅拌加热至200-220℃开始计时回流反应3-4个小时，计时结束后缓慢降温至室温，添加氢氧化钠水溶液洗涤2-3次后减压蒸馏，收集88-90℃馏分得到2,3-二氢苯并呋喃。

优选的，所述第一步中在500ml容器中添加10mol/L的苯酚钠水溶液100ml、2-氯乙醇67.1-100.65ml、氯化铜和氯化铁混合固体17.05-34.10g混合反应。

优选的，所述第二步中在250ml容器中添加上述第一步中合成的2-苯氧基乙醇、氯化锌固体1g、二氯化锰固体3-5g，混合反应。

优选的，所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为3-5％。

优选的，所述氯化铜和氯化铁混合固体中氯化铜和氯化铁的质量比为3-5:1；

该氯化铜和氯化铁混合固体的制备方法为：

将氯化铜和氯化铁按照质量比混合后压片成型，在150-200℃烘干再在500-550℃高温下煅烧得到。

氯化铁主要用于金属蚀刻,污水处理。其中蚀刻包括铜,不锈钢,铝等材料的蚀刻，对低油度的原水处理，具有效果好、价格便宜等优点，但带来水色泛黄的缺点，建筑工业用于制备混凝土，以增强混凝土的强度、抗腐蚀性和防水性；也能与氯化亚铁、氯化钙、氯化铝、硫酸铝、盐酸等配制成泥凝土的防水剂，无机工业用作制造其他铁盐和墨水；染料工业用作印地科素染料染色时的氧化剂；印染工业用作媒染剂；冶金工业用作提取金、银的氯化侵取剂；有机工业用作催化剂、氧化剂和氯化剂；玻璃工业用作玻璃器皿热态着色剂；制皂工业用作肥皂废液回收甘油的凝聚剂。本发明采用氯化铁与氯化铁混合催化苯酚钠和2-氯乙醇反应，反应条件简单易操作，反应后氯化铁及氯化铜易于回收重复利用，提高产率。

氯化锰用于铝合金冶炼、有机氯化物触媒、染料和颜料的制造，以及用于制药和干电池等；用作营养增补剂：我国规定乳制品1.08-4.32mg/kg，婴幼儿食品1.32-5.26mg/kg；氯化锰可用于电镀中的导电盐：在氯化亚铁镀铁溶液中添加氯化锰有细化晶粒的功能，同时也是抗氧剂，可抑制亚铁的氧化。本发明采用氯化锰催化2-苯氧基乙醇和氯化锌合成目标产物，提高反应效率，降低反应的能耗，使得反应在较低的温度下即可以合成，克服现有技术对于温度的强烈依赖性，易于工业化推广。

相对于最接近现有技术，本发明采用苯酚钠直接与2-氯乙醇反应，代替其采用苯酚和钠在无水乙醇中反应生成苯酚钠的步骤，既有利于提高反应效率，同时优化了反应过程，反应后收集有机层，通过氢氧化钠水溶液洗涤即可以得到目标产物，目标产物纯度95％以上，具有较高的经济效益。

本发明的有益效果：

1.本发明采用氯化铁与氯化铁混合催化苯酚钠和2-氯乙醇反应，反应条件简单易操作，反应后氯化铁及氯化铜易于回收重复利用，提高产率。

2.本发明采用氯化锰催化2-苯氧基乙醇和氯化锌合成目标产物，提高反应效率，降低反应的能耗，使得反应在较低的温度下即可以合成，克服现有技术对于温度的强烈依赖性，易于工业化推广。

3.本发明采用苯酚钠直接与2-氯乙醇反应，代替其采用苯酚和钠在无水乙醇中反应生成苯酚钠的步骤，既有利于提高反应效率，同时优化了反应过程，反应后收集有机层，通过氢氧化钠水溶液洗涤即可以得到目标产物，目标产物纯度95％以上，具有较高的经济效益。

4.本发明优化反应工艺和反应条件，可以有效降低反应温度，缩短反应时间，降低反应副产物的产生，提高反应收率，具有较高的经济效益。

具体实施方式：

下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件实施。

催化剂实验一：

实验目的:氯化铜和氯化铁混合固体催化剂催化效率

实验方法：

实验操作：在500ml容器中添加10mol/L的苯酚钠水溶液100ml、2-氯乙醇67.1ml、氯化铜和氯化铁混合固体，加热至60℃开始计时回流反应2个小时，反应后冷却至室温收集有机层，将该有机层用质量浓度为3％的氢氧化钠水溶液洗涤2次后得到2-苯氧基乙醇。

其中催化剂的制备方法为：将氯化铜和氯化铁按照质量比混合后压片成型，在150-200℃烘干再在500-550℃高温下煅烧得到。

实验氯化铜和氯化铁混合固体催化剂的固体质量添加量对2-苯氧基乙醇产率的影响,结果见表1。

表1：氯化铜和氯化铁固体添加质量对于2-苯氧基乙醇产率的影响

实验号	1	2	3	4	5	6	7	8	9
										氯化铜(g)	30	0	15	22.5	25	26.3	7.5	5	26.3
氯化铁(g)	0	30	15	7.5	5	3.7	22.5	25	3.7
										产率(％)	80	78	79	92	90	82	85	84	83

当氯化铜与氯化铁的质量比例为3:1-5:1时，2-苯氧基乙醇产率有较明显的提高。

将氯化铜与氯化铁固体质量比例为3:1，探讨氯化铜和氯化铁混合固体催化剂质量对于，2-苯氧基乙醇产率的影响，结果见表2所示。

表2：氯化铜和氯化铁混合固体催化剂添加质量对于2-苯氧基乙醇产率的影响

实验号	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
											催化剂(g)	0	10	15	17.05	20	25	30	34.1	40	45
产率(％)	76	78	83	90	92	94	96	97.5	95.4	93.6

将氯化铜与氯化铁固体质量比例为3:1，混合催化剂的质量为17.05-40g催化效率较高，2-苯氧基乙醇产率达到百分之90％以上，但是当催化剂质量大于34.1g时候，催化产量反而有降低，为了经济效益，本发明合成方法优化采用混合催化剂的质量为17.05-34.1g。

催化剂实验二：

二氯化锰固体催化剂催化效率

实验方法：

在250ml容器中添加2-苯氧基乙醇125mL、氯化锌固体1g、二氯化锰固体，混合搅拌加热至200℃开始计时回流反应3个小时，计时结束后缓慢降温至室温，添加质量浓度为3％的氢氧化钠水溶液洗涤2次后减压蒸馏，收集88-90℃馏分得到2,3-二氢苯并呋喃。

验证二氧化锰添加量对2,3-二氢苯并呋喃产量的影响。

表3：氧化锰添加量对2,3-二氢苯并呋喃产率的影响

实验号	1	2	3	4	5	6	7	8	9
										二氧化锰(g)	0	1	2	2.5	3	3.5	4	5	6
产率(％)	75	76	78	79	93	86	87	86	84

当二氧化锰添加3g的时候，对2,3-二氢苯并呋喃产率具有较高的提升作用，可以有效提高产率至93％，具有极高的经济效益。

实施例一

一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，包括以下步骤：

第一步：合成2-苯氧基乙醇：

在500ml容器中添加10mol/L的苯酚钠水溶液100ml、2-氯乙醇67.1ml、氯化铜和氯化铁混合固体17.05g(氯化铜和氯化铁的质量比为3:1)，加热至60℃开始计时回流反应2个小时，反应后冷却至室温收集有机层，将该有机层用质量浓度为3％的氢氧化钠水溶液洗涤2次后得到2-苯氧基乙醇；

第二步：合成2,3-二氢苯并呋喃：

在250ml容器中添加上述第一步中合成的2-苯氧基乙醇、氯化锌固体1g、二氯化锰固体3g，混合搅拌加热至200℃开始计时回流反应3个小时，计时结束后缓慢降温至室温，添加质量浓度为3％的氢氧化钠水溶液洗涤2次后减压蒸馏，收集88-90℃馏分得到2,3-二氢苯并呋喃。

实施例二

一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，包括以下步骤：

第一步：合成2-苯氧基乙醇：

在500ml容器中添加10mol/L的苯酚钠水溶液100ml、2-氯乙醇100.65ml、氯化铜和氯化铁混合固体34.10g(氯化铜和氯化铁的质量比为5:1)，加热至70℃开始计时回流反应3个小时，反应后冷却至室温收集有机层，将该有机层用质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液洗涤3次后得到2-苯氧基乙醇；

第二步：合成2,3-二氢苯并呋喃：

在250ml容器中添加上述第一步中合成的2-苯氧基乙醇、氯化锌固体1g、二氯化锰固体5g，混合搅拌加热至220℃开始计时回流反应4个小时，计时结束后缓慢降温至室温，添加质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液洗涤3次后减压蒸馏，收集88-90℃馏分得到2,3-二氢苯并呋喃。

实施例三

一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，包括以下步骤：

第一步：合成2-苯氧基乙醇：

在500ml容器中添加10mol/L的苯酚钠水溶液100ml、2-氯乙醇67.1ml、氯化铜和氯化铁混合固体34.10g(氯化铜和氯化铁的质量比为3:1)，加热至70℃开始计时回流反应2个小时，反应后冷却至室温收集有机层，将该有机层用质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液洗涤2次后得到2-苯氧基乙醇；

第二步：合成2,3-二氢苯并呋喃：

在250ml容器中添加上述第一步中合成的2-苯氧基乙醇、氯化锌固体1g、二氯化锰固体5g，混合搅拌加热至200℃开始计时回流反应4个小时，计时结束后缓慢降温至室温，添加质量浓度为3％的氢氧化钠水溶液洗涤3次后减压蒸馏，收集88-90℃馏分得到2,3-二氢苯并呋喃。

实施例四

一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，包括以下步骤：

第一步：合成2-苯氧基乙醇：

在500ml容器中添加10mol/L的苯酚钠水溶液100ml、2-氯乙醇100.65ml、氯化铜和氯化铁混合固体17.05g(氯化铜和氯化铁的质量比为5:1)，加热至60℃开始计时回流反应3个小时，反应后冷却至室温收集有机层，将该有机层用质量浓度为3％的氢氧化钠水溶液洗涤3次后得到2-苯氧基乙醇；

第二步：合成2,3-二氢苯并呋喃：

在250ml容器中添加上述第一步中合成的2-苯氧基乙醇、氯化锌固体1g、二氯化锰固体3g，混合搅拌加热至220℃开始计时回流反应3个小时，计时结束后缓慢降温至室温，添加质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液洗涤2次后减压蒸馏，收集88-90℃馏分得到2,3-二氢苯并呋喃。

实施例五

一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，包括以下步骤：

第一步：合成2-苯氧基乙醇：

在500ml容器中添加10mol/L的苯酚钠水溶液100ml、2-氯乙醇67.1ml、氯化铜和氯化铁混合固体17.05g(氯化铜和氯化铁的质量比为4:1)，加热至65℃开始计时回流反应3个小时，反应后冷却至室温收集有机层，将该有机层用质量浓度为4％的氢氧化钠水溶液洗涤3次后得到2-苯氧基乙醇；

第二步：合成2,3-二氢苯并呋喃：

在250ml容器中添加上述第一步中合成的2-苯氧基乙醇、氯化锌固体1g、二氯化锰固体5g，混合搅拌加热至200℃开始计时回流反应4个小时，计时结束后缓慢降温至室温，添加质量浓度为4％的氢氧化钠水溶液洗涤2次后减压蒸馏，收集88-90℃馏分得到2,3-二氢苯并呋喃。

实施例六

一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，包括以下步骤：

第一步：合成2-苯氧基乙醇：

在500ml容器中添加10mol/L的苯酚钠水溶液100ml、2-氯乙醇67.1ml、氯化铜和氯化铁混合固体17.05g(氯化铜和氯化铁的质量比为3:1)，加热至70℃开始计时回流反应3个小时，反应后冷却至室温收集有机层，将该有机层用质量浓度为4％的氢氧化钠水溶液洗涤2次后得到2-苯氧基乙醇；

第二步：合成2,3-二氢苯并呋喃：

在250ml容器中添加上述第一步中合成的2-苯氧基乙醇、氯化锌固体1g、二氯化锰固体5g，混合搅拌加热至200℃开始计时回流反应3个小时，计时结束后缓慢降温至室温，添加质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液洗涤3次后减压蒸馏，收集88-90℃馏分得到2,3-二氢苯并呋喃。

实施例七

一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，包括以下步骤：

第一步：合成2-苯氧基乙醇：

在500ml容器中添加10mol/L的苯酚钠水溶液100ml、2-氯乙醇67.1ml、氯化铜和氯化铁混合固体17.05g(氯化铜和氯化铁的质量比为5:1)，加热至70℃开始计时回流反应3个小时，反应后冷却至室温收集有机层，将该有机层用质量浓度为4％的氢氧化钠水溶液洗涤3次后得到2-苯氧基乙醇；

第二步：合成2,3-二氢苯并呋喃：

在250ml容器中添加上述第一步中合成的2-苯氧基乙醇、氯化锌固体1g、二氯化锰固体3g，混合搅拌加热至210℃开始计时回流反应3.5个小时，计时结束后缓慢降温至室温，添加质量浓度为4％的氢氧化钠水溶液洗涤3次后减压蒸馏，收集88-90℃馏分得到2,3-二氢苯并呋喃。

氯化铜和氯化铁混合固体的制备方法为：

将氯化铜和氯化铁按照质量比混合后压片成型，在150-200℃烘干再在500-550℃高温下煅烧得到。

按照本发明实施例所述方法制备2,3-二氢苯并呋喃，2-苯氧基乙醇及2,3-二氢苯并呋喃的产量及产率见表4所示。

表4：按照实施例方法2-苯氧基乙醇及2,3-二氢苯并呋喃的产率。

本发明实施例方法对2-苯氧基乙醇及2,3-二氢苯并呋喃的产率具有十分明显的提高，具有较高的经济效益。

以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (2)

1.一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，以苯酚钠和2-氯乙醇为原料，合成2-苯氧基乙醇，再将2-苯氧基乙醇与氯化锌混合回流加热反应合成2,3-二氢苯并呋喃，其特征在于，包括以下步骤：

第一步：合成2-苯氧基乙醇：

在500mL容器中添加的10mol/L苯酚钠水溶液100mL、2-氯乙醇67.1-100.65mL、氯化铜和氯化铁混合固体17.05-34.10g，加热至60-70℃开始计时回流反应2-3个小时，反应后冷却至室温收集有机层，将该有机层用氢氧化钠水溶液洗涤2-3次后得到2-苯氧基乙醇；

第二步：合成2,3-二氢苯并呋喃：

在250mL容器中添加上述第一步中合成的2-苯氧基乙醇、氯化锌固体1g、二氯化锰固体3-5g，混合搅拌加热至200-220℃开始计时回流反应3-4个小时，计时结束后缓慢降温至室温，添加氢氧化钠水溶液洗涤2-3次后减压蒸馏，收集88-90℃馏分得到2,3-二氢苯并呋喃；

所述氯化铜和氯化铁混合固体中氯化铜和氯化铁的质量比为3-5:1；该氯化铜和氯化铁混合固体的制备方法为：将氯化铜和氯化铁按照质量比混合后压片成型，在150-200℃烘干再在500-550℃高温下煅烧得到。

2.根据权利要求1所述的一种2,3-二氢苯并呋喃的合成方法，其特征在于：所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为3-5％。