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CN102659726B - 一种决奈达隆的合成方法 - Google Patents

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CN102659726B CN201210091894.0A CN201210091894A CN102659726B CN 102659726 B CN102659726 B CN 102659726B CN 201210091894 A CN201210091894 A CN 201210091894A CN 102659726 B CN102659726 B CN 102659726B
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Abstract

本发明涉及一种决奈达隆的合成方法，该方法包括以下步骤：步骤1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备：以对硝基苯酚为原料，在浓盐酸或者磷酸的催化下，与多聚甲醛和浓盐酸缩合得到2-氯甲基-4-硝基苯酚，步骤2、2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻的制备：2-氯甲基-4-硝基苯酚与三苯基膦在氯仿中回流反应，步骤3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制备：2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻在甲苯溶液中，在三乙胺和正戊酸的催化下与正戊酰氯缩合得到2-正丁基5-硝基苯并呋喃。

Description

一种决奈达隆的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物化合物决奈达隆的合成工艺路线，具体涉及工艺路线中制备相应中间体的工艺条件及方法。
背景技术
决奈达隆(通用名：Dronedarone)的化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。欧洲专利EP471609报道决奈达隆作为抗心律失常药物具有特别意义，能显著降低阵发性或持续性心房颤动或心房扑动的发病率和死亡率；并且可有效防止心肌梗塞后的某些类型的死亡，临床上通常使用其盐酸盐，即盐酸决奈达隆。
在制备决奈达隆的过程中，2-正丁基5-硝基苯并呋喃是关键中间体，目前其制备方法主要有：
(1)、以对硝基苯酚经氯甲基化得到2-氯甲基-4-硝基苯酚，2-氯甲基-4-硝基苯酚再与三苯基膦反应后，再在三乙胺作用下成环，
(2)、对硝基苯酚经NBS溴化，得到2-溴-4-硝基苯酚，再与1-己炔在有机碱如三乙胺存在下，以Pd(PPh3)2Cl2/CuI为催化剂，经Sonogashira反应偶联、环合得到，
(3)、对氟硝基苯与3-羟基-1-己炔醚化，再经重排、环化得到，
(4)、水杨醛与2-溴己酸甲酯反应后经硝化、水解环化得到，
路线(1)在文献报道中涉及繁琐的操作而且收率很率，反应的重现率较差；路线(2)步骤虽短，但要用到较昂贵的催化剂，而且不易进行规模化生产；路线(3)步骤较长，而且收率较低；路线(4)步骤较长，而且在硝过程中要用到大量混酸，从而不利于三废处理，另外，整条路线的收率也不高。
鉴于这些情况，本发明以对路线(1)进行了改进，并取得了良好效果，而且整条工艺易操作，适合进行大规模的工业化生产。同时，本发明还对用2-正丁基5-硝基苯并呋喃制备决奈达隆的工艺条件进行了优化和改进，在此一并提出本专利。
发明内容
本发明提供一种决奈达隆的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备：以对硝基苯酚为原料，在浓盐酸或者磷酸的催化下，与多聚甲醛和浓盐酸缩合得到2-氯甲基-4-硝基苯酚。
步骤2、2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻的制备：2-氯甲基-4-硝基苯酚与三苯基膦在氯仿中回流反应。
步骤3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制备：2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻在甲苯溶液中，在三乙胺和正戊酸的催化下与正戊酰氯缩合得到2-正丁基5-硝基苯并呋喃。
步骤4、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备：2-正丁基5-硝基苯并呋喃在无水四氯化锡的催化下与对甲氧基苯甲酰氯付克酰基化得2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。
步骤5、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备：以氯苯为溶剂，2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在三氯化铝的作用下脱甲基生成2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。
步骤6、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制备：2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在碳酸钾的作用下与3-氯丙基二正丁基胺缩合得到2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃。
步骤7、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制备：2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃在钯炭的催化下，以甲酸铵或者甲酸钠为供氢体还原为2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃。
步骤8、盐酸决奈达隆的制备：2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃与甲磺酰氯缩合得到2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐，即盐酸决奈达隆。
盐酸决奈达隆粗品在丙酮中重结晶即可得到HPLC纯度＞99.7％的盐酸决奈达隆。
本发明的合成路线如下：
本发明的工艺改进点及优点如下：
步骤一：
2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备许多文献报道都采用通氯化氢，而本发明采用浓硫酸作为催化剂，可省去通氯化氢，直接由硝基苯酚、多聚甲醛与浓盐酸缩合得到。
步骤三：
欧洲专利EP471609中，重要中间体2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制备是先后分别以氯仿、甲苯为溶剂及以分别以吡啶、三乙胺为碱的条件下由2-羟基-5-硝基苄基三苯基溴化鏻与正戊酰氯生成，该方法不仅操作繁琐而且收率较低。本发明以三乙胺为缚酸剂，2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻、正戊酰氯及正戊酸在甲苯中环合得到，整个操作过程简单且收率高，无需纯化处理就可进行下一步反应。
步骤五：
许多专利对2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备都是通过2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃脱甲基得到，目前用于这一反应的条件有：a、以甲苯为溶剂，以无水三氯化铝为脱甲基试剂；b、以二氯乙烷为溶剂，以无水三氯化铝为脱甲基试剂；c、以48％溴化氢水溶液脱甲基。以上所有这些方法从反应的角度都是可行的，但有一个非常大的缺点：需柱层析才能得到较纯的2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，操作繁琐而且收率较低。本发明采用氯苯为溶剂，以无水三氯化铝为脱甲基试剂，反应结束后进行重结晶可得到纯度大于97％的2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。
步骤七：
2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制备在文献中一致采用钯炭催化氢化2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃制得。本发明采用甲酸铵代替氢气作为还原剂，整个反应过程易于控制，且操作更安全。
步骤八：
目前，2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃通用的制备方法是以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，将2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃进行甲磺酰化。该方法单从化学反应角度看也是无可挑剔，但得到的决奈隆游离碱的纯度不高，且往往需要柱层析。本发明以甲苯为溶剂，以无机碱为缚酸剂，反应结束后经过滤、酸化就可得到盐酸决奈达隆粗品，粗品纯度即大于98％，且粗品易于精制，精制品纯度大于99.5以上。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备
向1L三口瓶中加入60g对硝基苯酚、26.16g多聚甲醛、432mL浓盐酸及5mL浓H2SO4，搅拌，加热至88～90℃，在该温度下反应4h。将反应液冷却至常温，过滤，所得固体减压干燥，得75.47g灰白色至类白色固体，mp121～125℃。
2、2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻的制备
向3L三口瓶中加入50g2-氯甲基-4-硝基苯酚、69.80g三苯基膦及1500mL氯仿，加热回流1h。将反应液冷却至常温，过滤，烘干得115.63g类白色至白色固体，收率96.4％，mp262～265℃。
3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制备
向1L三口瓶中加入400mL甲苯、45.4g三乙胺、60.11g2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻、20g正戊酸及40.45g正戊酰氯，加热回流10h。反应液冷却至常温，加入150mL水，分液，甲苯层分别用3％NaOH、水洗涤，分出有机层并减压浓缩至干，向残留物中加入100mL石油醚，过滤，滤液减压浓缩至干得到31.45g深黄色至黄色油状物(4)，收率107.6％(残留有三苯基氧膦)。
4、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备
向500mL三口瓶中加入200mL二氯甲烷、29g2-正丁基5-硝基苯并呋喃30g对甲氧基苯甲酰氯及34.4gSnCl4，常温下反应36h。将反应液倒入冰水(250mL)中，分液，水层用4×50mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，向残留物中加入100mL异丙醇，常温下析晶24h，过滤，将所得固体烘干，得黄色至淡黄色2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃21g，收率44.7％，86～90℃。
5、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备
向2L三口瓶中加入85g2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、850mL氯苯及32.3g无水三氯化铝，加热至45℃，并在该温度下反应10h，冷却至常温，冰浴下缓慢滴加500mL水，再加入500mL乙酸乙酯，分液，有机层用水洗涤，分出有机层并减压浓缩，将残留物在常温下放置4h。过滤，所得固体烘干，得黄色至淡黄色2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃75.4g，收率92.4％，mp130～133℃。
6、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制备
向1L三口瓶中70g2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、350mL丙酮、29g碳酸钾、86g3-氯丙基二正丁胺，加热回流8h。反应液冷却至常温，过滤，滤液减压浓缩至干，向残留物中加入750mL乙醚，分别用5％氢氧化钠、水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得深红色至红色油状物97.35g，收率92.7％。
7、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制备
向2L三口瓶中加入93.69g2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃、750mL无水乙醇、36g甲酸铵及7.4g10％钯炭，常温下反应3～4h。过滤，滤液减压浓缩至干。向得到的残留物中加入500mL乙酸乙酯及200mL水，搅拌，分液，水层用2×50mL乙酸乙酯提取，分液，合并有机层并用水洗涤，分出有机层并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得70.45g深红色至红色油状物，收率93.3％。
8、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐的制备
向2L三口瓶中加入70g 2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃、500mL甲苯及20.5g碳酸钾，搅拌，冰浴冷却下滴加25.3g甲磺酰氯，滴加完后，将反应温度维持在0℃～10℃并下该温度下反应12h。过滤，滤液在冰浴下缓慢滴加浓盐酸，使反应液pH＝3，继续搅拌12h，过滤，将所得固体烘干，得73.28g微黄色至类白色决奈达隆盐酸盐粗品，收率84.5％，mp120～130℃。
9、决奈达隆盐酸盐的精制
向1L三口瓶中加入决奈达隆盐酸盐粗品及520mL丙酮，加热回流2h，冷却至常温，过滤，得类白色至白色决奈达隆盐酸盐59.3g。收率为80.9％，mp138～141.5℃。HPLC显示其纯度为99.7％。
实施例2
1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备
向1L三口瓶中加入45g对硝基苯酚、19.6g多聚甲醛、324mL浓盐酸及3mL磷酸，搅拌，加热至88～90℃，在该温度下反应4h。将反应液冷却至常温，过滤，所得固体减压干燥，得36.5g灰白色至类白色固体，mp124～127℃。
2、2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻的制备
向3L三口瓶中加入50g2-氯甲基-4-硝基苯酚、69.80g三苯基膦及1500mL氯仿，加热回流1h。将反应液冷却至常温，过滤，烘干得115.63g类白色至白色固体，收率96.4％，mp262～265℃。
3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制备
向1L三口瓶中加入400mL甲苯、45.4g三乙胺、60.11g2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻、20g正戊酸及40.45g正戊酰氯，加热回流10h。反应液冷却至常温，加入150mL水，分液，甲苯层分别用3％NaOH、水洗涤，分出有机层并减压浓缩至干，向残留物中加入100mL石油醚，过滤，滤液减压浓缩至干得到31.45g深黄色至黄色油状物(4)，收率107.6％(残留有三苯基氧膦)。
4、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备
向500mL三口瓶中加入200mL二氯甲烷、29g2-正丁基5-硝基苯并呋喃30g对甲氧基苯甲酰氯及34.4gSnCl4，常温下反应36h。将反应液倒入冰水(250mL)中，分液，水层用4×50mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，向残留物中加入100mL异丙醇，常温下析晶24h，过滤，将所得固体烘干，得黄色至淡黄色2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃21g，收率44.7％，86～90℃。
5、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备
向2L三口瓶中加入70g2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、850mL氯苯及39.9g无水三氯化铝，加热至45℃，并在该温度下反应10h，冷却至常温，冰浴下缓慢滴加400mL水，再加入400mL乙酸乙酯，分液，有机层用水洗涤，分出有机层并减压浓缩，将残留物在常温下放置4h。过滤，所得固体烘干，得黄色至淡黄色2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃46.3g，收率69.4％，mp131～133℃。
6、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制备
向1L三口瓶中70g2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、350mL丙酮、29g碳酸钾、86g3-氯丙基二正丁胺，加热回流8h。反应液冷却至常温，过滤，滤液减压浓缩至干，向残留物中加入750mL乙醚，分别用5％氢氧化钠、水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得深红色至红色油状物97.35g，收率92.7％。
7、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制备
向2L三口瓶中加入80g 2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃、700mL无水乙醇、37.4g甲酸钠及6.3g10％钯炭，常温下反应3～4h。过滤，滤液减压浓缩至干。向得到的残留物中加入460mL乙酸乙酯及180mL水，搅拌，分液，水层用2×50mL乙酸乙酯提取，分液，合并有机层并用水洗涤，分出有机层并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得61.2g深红色至红色油状物，收率81.3％。
8、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐的制备
向2L三口瓶中加入55g 2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃、400mL甲苯及9.5g醋酸钠，搅拌，冰浴冷却下滴加19.8g甲磺酰氯，滴加完后，将反应温度维持在0℃～10℃并下该温度下反应12h。过滤，滤液在冰浴下缓慢滴加浓盐酸，使反应液pH＝3，继续搅拌12h，过滤，将所得固体烘干，得47.3g微黄色至类白色决奈达隆盐酸盐粗品，收率73.9％，mp123～131℃。
9、盐酸决奈达隆的精制
向500mL三口瓶中加入决奈达隆盐酸盐粗品及330mL丙酮，加热回流2h，冷却至常温，过滤，得类白色至白色决奈达隆盐酸盐38.8g。收率为82.3％，mp 138～142℃，HPLC显示其纯度为99.8％。
目标化合物IR、MS和1H NMR数据解析如下：
IR(KBr)ν(cm-1)：3433.6，3067.3，2959.6，2872.9，2495.6，1638.2，1604.1，1574.7，1461.2，1374.2，978.4，776.9。
MS(m/z)：557[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)δ：6.89～7.79(m，7H)，4.19(t，2H)，3.26(t，2H)，3.02～3.08(m，4H)，2.92(s，3H)，2.86(t，2H)，2.25～2.30(m，2H)，1.66～1.76(m，6H)，1.28～1.41(m，6H)，0.89～0.91(m，9H)。

Claims (2)

1.一种决奈达隆盐酸盐的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备
    向1L三口瓶中加入60g对硝基苯酚、26.16g多聚甲醛、432mL浓盐酸及5mL浓H2SO4，搅拌，加热至88~90℃，在该温度下反应4h，将反应液冷却至常温，过滤，所得固体减压干燥，得75.47g灰白色至类白色固体； 
步骤2、2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻的制备
    向3L三口瓶中加入50g2-氯甲基-4-硝基苯酚、69.80g三苯基膦及1500mL氯仿，加热回流1h，将反应液冷却至常温，过滤，烘干得115.63g类白色至白色固体；
步骤3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制备
向1L三口瓶中加入400mL甲苯、45.4g三乙胺、60.11g2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻、20g正戊酸及40.45g正戊酰氯，加热回流10h，反应液冷却至常温，加入150mL水，分液，甲苯层分别用3%NaOH、水洗涤，分出有机层并减压浓缩至干，向残留物中加入100mL石油醚，过滤，滤液减压浓缩至干得到31.45g深黄色至黄色油状物；
步骤4、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备
    向500mL三口瓶中加入200 mL二氯甲烷、29g2-正丁基5-硝基苯并呋喃、30g对甲氧基苯甲酰氯及34.4gSnCl4，常温下反应36h，将反应液倒入250 mL冰水中，分液，水层用4×50 mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，向残留物中加入100 mL异丙醇，常温下析晶24h，过滤，将所得固体烘干，得黄色至淡黄色2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃21g；
步骤5、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备
    向2L三口瓶中加入85g2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、850 mL氯苯及32.3g无水三氯化铝，加热至45℃，并在该温度下反应10h，冷却至常温，冰浴下缓慢滴加500 mL水，再加入500mL乙酸乙酯，分液，有机层用水洗涤，分出有机层并减压浓缩，将残留物在常温下放置4h，过滤，所得固体烘干，得黄色至淡黄色2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃75.4g，
步骤6、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制备
向1L三口瓶中加入70g 2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、350mL丙酮、29g碳酸钾、和86g 3-氯丙基二正丁胺，加热回流8h，反应液冷却至常温，过滤，滤液减压浓缩至干，向残留物中加入750mL乙醚，分别用5%氢氧化钠、水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得深红色至红色油状物；
步骤7、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制备
    向2L三口瓶中加入93.69g2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃、750mL无水乙醇、36g甲酸铵及7.4g10%钯炭，常温下反应3~4h，过滤，滤液减压浓缩至干，向得到的残留物中加入500mL 乙酸乙酯及200mL水，搅拌，分液，水层用2×50mL 乙酸乙酯提取，分液，合并有机层并用水洗涤，分出有机层并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得70.45g深红色至红色油状物；
步骤8、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐的制备
向2L三口瓶中加入70g 2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃、500mL甲苯及20.5g碳酸钾，搅拌，冰浴冷却下滴加25.3g甲磺酰氯，滴加完后，将反应温度维持在0℃~10℃并下该温度下反应12h，过滤，滤液在冰浴下缓慢滴加浓盐酸，使反应液pH＝3，继续搅拌12h，过滤，将所得固体烘干，得73.28g微黄色至类白色决奈达隆盐酸盐粗品；
步骤9、决奈达隆盐酸盐的精制
向1L三口瓶中加入决奈达隆盐酸盐粗品及520mL丙酮，加热回流2h，冷却至常温，过滤，得类白色至白色决奈达隆盐酸盐。
2.一种决奈达隆盐酸盐的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备
    向1L三口瓶中加入45g对硝基苯酚、19.6g多聚甲醛、324mL浓盐酸及3mL磷酸，搅拌，加热至88~90℃，在该温度下反应4h，将反应液冷却至常温，过滤，所得固体减压干燥，得36.5g灰白色至类白色固体，mp124~127℃；
（2）2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻的制备
    向3L三口瓶中加入50g2-氯甲基-4-硝基苯酚、69.80g三苯基膦及1500mL氯仿，加热回流1h，将反应液冷却至常温，过滤，烘干得115.63g类白色至白色固体，收率96.4%，mp262~265℃；
（3）2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制备
向1L三口瓶中加入400mL甲苯、45.4g三乙胺、60.11g2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻、20g正戊酸及40.45g正戊酰氯，加热回流10h，反应液冷却至常温，加入150mL水，分液，甲苯层分别用3%NaOH、水洗涤，分出有机层并减压浓缩至干，向残留物中加入100mL石油醚，过滤，滤液减压浓缩至干得到31.45g深黄色至黄色油状物，收率107.6%，残留有三苯基氧膦；
（4）2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备
    向500mL三口瓶中加入200 mL二氯甲烷、29g2-正丁基5-硝基苯并呋喃、30g对甲氧基苯甲酰氯及34.4gSnCl4，常温下反应36h，将反应液倒入250 mL冰水中，分液，水层用4×50 mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，向残留物中加入100 mL异丙醇，常温下析晶24h，过滤，将所得固体烘干，得黄色至淡黄色2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃21g，收率44.7%，86~90℃；
（5）2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备
    向2L三口瓶中加入70g2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、850 mL氯苯及39.9g无水三氯化铝，加热至45℃，并在该温度下反应10h，冷却至常温，冰浴下缓慢滴加400 mL水，再加入400mL乙酸乙酯，分液，有机层用水洗涤，分出有机层并减压浓缩，将残留物在常温下放置4h，过滤，所得固体烘干，得黄色至淡黄色2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃46.3g，收率69.4%，mp131~133℃；
（6）2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制备
向1L三口瓶中加入70g 2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、350mL丙酮、29g碳酸钾、和86g 3-氯丙基二正丁胺，加热回流8h，反应液冷却至常温，过滤，滤液减压浓缩至干，向残留物中加入750mL乙醚，分别用5%氢氧化钠、水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得深红色至红色油状物97.35g，收率92.7%；
（7）2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制备
    向2L三口瓶中加入80g 2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃、700mL无水乙醇、37.4g甲酸钠及6.3g10%钯炭，常温下反应3~4h，过滤，滤液减压浓缩至干，向得到的残留物中加入460mL 乙酸乙酯及180mL水，搅拌，分液，水层用2×50mL 乙酸乙酯提取，分液，合并有机层并用水洗涤，分出有机层并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得61.2g深红色至红色油状物，收率81.3%；
（8）2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐的制备
向2L三口瓶中加入55g 2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃、400mL甲苯及9.5g醋酸钠，搅拌，冰浴冷却下滴加19.8g甲磺酰氯，滴加完后，将反应温度维持在0℃~10℃并下该温度下反应12h，过滤，滤液在冰浴下缓慢滴加浓盐酸，使反应液pH＝3，继续搅拌12h，过滤，将所得固体烘干，得47.3g微黄色至类白色决奈达隆盐酸盐粗品，收率73.9%，mp123~131℃；
（9）盐酸决奈达隆的精制
向500mL三口瓶中加入决奈达隆盐酸盐粗品及330mL丙酮，加热回流2h，冷却至常温，过滤，得类白色至白色决奈达隆盐酸盐38.8g，收率为82.3%，mp 138~142℃，HPLC显示其纯度为99.8%。
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