CN103044327B - 一种右美沙芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃，I)的制备方法，其包括如下步骤：用右美沙芬中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(II)与苄基化试剂在碱性条件下进行N-苄基化反应，生成(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(III)；该中间体(III)通过酸性环化反应得到(+)-3-羟基-17-苄基-(9α，13α，14α)-吗喃(IV)；该中间体(IV)通过与硫酸二甲酯或卤代甲烷反应，同时进行O-甲基化及N-甲基化反应，生成(+)-3-甲氧基-17-苄基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃季铵盐(V)，所述(V)通过催化氢化反应脱除苄基，得到右美沙芬(I)；因而，该制备方法既可以利用常见且廉价的甲基化试剂替代三甲基苯基氢氧化铵等不常见的甲基化试剂，又能提高反应的收率。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种右美沙芬的制备方法。
背景技术
右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃，I)为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，是一种强力中枢性镇咳药，其镇咳强度与可待因相等或略强。由于该品种耐药性及成瘾性均较低，因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳药物。该药已经被多国药典收载，也是我国在该领域需要重点发展的重要品种之一。
右美沙芬(I)的合成方法已有报道，其中大多是通过光学纯的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(II)，经N-甲酰化反应、硼氢化钠还原，依次得到N-甲酰化的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(VI)和N-甲基化的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(VII)，该中间体(VI)经过酸催化的成环反应得到中间体(+)-3-羟基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃(VIII)，中间体(VIII)再通过O-甲基化反应得到目标产物右美沙芬(I)。
从上述合成路线可见，由于中间体VI转化至中间体VII的成环反应均需要在强酸性的条件下进行，因而在成环反应的同时苯环上的甲氧基全部被水解成酚羟基，所以要制备右美沙芬(I)，必须经过O-甲基化的反应过程。
目前公开的文献报道所涉及的中间体VIII的O-甲基化反应，均是采用三甲基苯基氢氧化铵作为甲基化试剂，在甲苯和甲醇混合溶剂中进行(参见《今日药学》2008年18卷第4期第63页)。由于三甲基苯基氢氧化铵价格较高，且难获得，甲基化的收率只有50％左右，因而使右美沙芬的生产成本大幅提高。更为突出的是，该反应的副产物N，N-二甲基苯胺属于基因毒性物质，其残留量将直接影响原料药的质量。
为了解决上述问题或不足，我们曾经尝试使用常见的甲基化试剂如卤代甲烷或硫酸二甲酯等来替代三甲基苯基氢氧化铵。但在实际操作过程中发现，上述常见的甲基化试剂，在O-甲基化的同时，不可避免地发生不同程度的N-甲基化反应，产生了N，N-二甲基化的季铵盐，从而使右美沙芬的收率低于20％，且分离非常困难。
所以，寻找一条既可以用常见且廉价的甲基化试剂替代三甲基苯基氢氧化铵等不常见的甲基化试剂，又能使反应收率提高的合成路线和方法，具有非常重要的经济和实用价值。
发明内容
为了克服上文中所提到的不足或存在的问题，本发明的主要目的在于按照绿色化学的理念，提供一种新的右美沙芬的制备方法，其既可以利用常见的廉价的甲基化试剂替代三甲基苯基氢氧化铵等不常见的甲基化试剂，又能提高反应的收率。
为了达到上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃，I)的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：用右美沙芬中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(II)与苄基化试剂在碱性条件下进行N-苄基化反应，生成(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(III)；所述(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(III)通过酸性环化反应得到(+)-3-羟基-17-苄基-(9α，13α，14α)-吗喃(IV)；所述(+)-3-羟基-17-苄基-(9α，13α，14α)-吗喃(IV)通过与硫酸二甲酯或卤代甲烷反应，同时进行O-甲基化及N-甲基化反应，生成(+)-3-甲氧基-17-苄基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃季铵盐(V)，所述(+)-3-甲氧基-17-苄基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃季铵盐(V)通过催化氢化反应脱除苄基，得到所述右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃，I)。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述苄基化试剂为卤化苄或苯基取代的卤化苄。
所述苄基化试剂优选为溴化苄或氯化苄。
所述的N-苄基化反应所使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠，优选碳酸钾或氢氧化钾。
所述甲基化反应所使用的甲基化试剂为硫酸二甲酯或卤代甲烷，优选硫酸二甲酯；其用量为相对于所述反应物(+)-3-羟基-17-苄基-(9α，13α，14α)-吗喃(IV)的用量为：2-4当量，优选2.5-3当量。
所述的甲基化反应所使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、甲醇钠、或氢氧化钠，优选氢氧化钠。
所述甲基化反应所使用的溶剂为水或甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲醇等有机溶剂、或水和所述有机溶剂之间的混合溶媒。
所述甲基化反应所使用的溶剂优选为甲苯和水混合溶媒(体积比1∶1)。
所述的甲基化反应的温度为70-140℃，优选85-90℃。
所述氢化脱苄基反应所使用催化剂为2-10％的钯炭，优选5％的钯炭；其用量为相对于所述中间体(+)-3-甲氧基-17-苄基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃季铵盐(V)的重量比为：2-5％(w/w)，优选2.5％(w/w)。
相比于现有技术，本发明的核心是通过N-苄基化保护、酸性环化、甲基化反应以及氢化脱苄基制得右美沙芬(I)。其中，在酸性环化前采用N-苄基化保护，使得在甲基化反应时，可选择常见且廉价的甲基化试剂，同时进行O-甲基化和N-甲基化反应，再通过氢化脱除N-苄基直接制得右美沙芬(I)。该技术使右美沙芬的生产成本大大降低，而产品的品质大幅提高，所得产品均可达到或超过国内外相关的药典标准，促进该原料药的经济技术发展。
具体实施方式
下面将通过一个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述发明来制得右美沙芬，其中酸性环化反应可参考EP0834505A1及《今日药学》2008年18卷第4期第63页。
N-苄基化反应：于1L三颈瓶中依次加入中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(II)(25.7g，0.1mol)、溴化苄(20.4g，0.12mol)和95％乙醇200mL，开动搅拌，分批加入固体碳酸钾(13.8g，0.1mol)，升温至80-85℃，保持该温度下继续搅拌反应8小时，TLC检测反应结束。减压浓缩至总体积的一半，降至室温，有固体析出，用正己烷洗涤滤饼。甲醇和水(3∶1)重结晶，得类白色固体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(III)31.4g，收率90.3％。
O，N-双甲基化反应：于1L三颈瓶中依次加入中间体(+)-3-羟基-17-苄基-(9α，13α，14α)-吗喃(IV)(33.3g，0.1mol)、硫酸二甲酯(25.2g，0.20mol)、甲苯100mL和水100mL，开动搅拌，升温至85-90℃，至体系溶解均一。分批加入固体碳酸钾(27.6g，0.2mol)，保持该温度下继续搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。降至室温，依次用稀盐酸和水洗涤有机相至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用盐酸/甲醇重结晶得类白色固体(+)-3-甲氧基-17-苄基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃季铵盐酸盐(V)33.7g，收率84.9％。
氢化脱N-苄基反应：于1L氢化反应釜中，加入中间体(+)-3-甲氧基-17-苄基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃季铵盐酸盐(V)(20.0g，0.05mol)、5％钯炭(0.5g，2.5％w/w)和500mL甲醇。按照氢化反应常规操着规程，通入氢气，使压氢气压力保持5KG。开动搅拌，保持室温反应5小时，TLC检测反应结束。过滤，回收催化剂。母液减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶得右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗喃，I)12.6g，收率92.6％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种右美沙芬的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：用右美沙芬中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉与苄基化试剂在碱性条件下进行N-苄基化反应，生成(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉；所述(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉通过酸性环化反应得到(+)-3-羟基-17-苄基-(9α,13α,14α)-吗喃；所述(+)-3-羟基-17-苄基-(9α,13α,14α)-吗喃通过与硫酸二甲酯或卤代甲烷反应，同时进行O-甲基化及N-甲基化反应，生成(+)-3-甲氧基-17-苄基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃季铵盐，所述(+)-3-甲氧基-17-苄基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃季铵盐通过催化氢化反应脱除苄基，得到所述右美沙芬；
其中，所述苄基化试剂为卤化苄；
所述碱性条件包括缚酸剂，所述缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、吡啶、或氢氧化钠；
所述甲基化反应所使用的甲基化试剂为硫酸二甲酯或卤代甲烷；其用量为相对于所述反应物(+)-3-羟基-17-苄基-(9α,13α,14α)-吗喃的用量为：2-4当量；
所述甲基化反应具备缚酸剂，所述缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、甲醇钠、或氢氧化钠，
2.如权利要求1所述右美沙芬的制备方法，其特征在于：所述苄基化试剂优选为溴化苄或氯化苄。
3.如权利要求1所述右美沙芬的制备方法，其特征在于：所述甲基化反应具备溶剂，所述溶剂为水、或有机溶剂、或水与所述有机溶剂的混合溶媒，其中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、或甲醇。
4.如权利要求3所述右美沙芬的制备方法，其特征在于：所述溶剂优选为甲苯和水的混合溶媒。
5.如权利要求1所述右美沙芬的制备方法，其特征在于：所述甲基化反应的温度为70-140℃。
6.如权利要求1所述右美沙芬的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应所使用的催化剂为2-10％的钯炭；其用量为相对于所述(+)-3-甲氧基-17-苄基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃季铵盐的重量比为：2-5％。
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