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CN116283623A - 一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用 - Google Patents

一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用 Download PDF

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CN116283623A
CN116283623A CN202310334003.8A CN202310334003A CN116283623A CN 116283623 A CN116283623 A CN 116283623A CN 202310334003 A CN202310334003 A CN 202310334003A CN 116283623 A CN116283623 A CN 116283623A
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CN
China
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dextromethorphan
solvent
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CN202310334003.8A
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陈忠湖
于帅
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Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用。所述中间体的化学结构如式10所示：

Description

一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及吗喃环类化合物合成技术领域，尤其涉及一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用。
背景技术
右美沙芬(又名右甲吗喃)因其具有中枢性镇咳作用且无麻醉性和成瘾性而被广泛用于临床上治疗咳嗽。右美沙芬主要以氢溴酸盐的形式应用在药物中，市场上常见的感冒镇咳药如美可、美息伪麻片、普西兰片、帕尔克、健儿婴童咳水等均含有氢溴酸右美沙芬。
目前，右美沙芬的合成方法多采用Grewe环化的方法进行。比如中国专利CN103044327A公开了一种右美沙芬的制备方法：将(+)-N-甲基-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉a在高温(130～140℃或回流)酸性条件下发生环合反应得(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃b，最后于苯环上再引入甲氧基，得右美沙芬c。该方法中环合反应发生在强酸高温的条件下对设备要求高，而且环合后副产物多，收率低，高温下容易使甲氧基脱去，需要再次甲基化处理，不利于绿色环保。
Figure BDA0004155762010000011
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种合成右美沙芬的中间体及其制备方法与应用，其解决了现有技术中存在的副产物多，收率低，不利于绿色环保的问题。
本发明一方面，提供一种合成右美沙芬的中间体，所述中间体的化学结构如式10所示：
Figure BDA0004155762010000012
本发明另一方面，提供一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，包括以环己二酮1为原料，经过乙腈基取代反应，得到化合物2；将化合物2进行维兰德-米歇尔酮合成反应，得到化合物4；将化合物4进行单缩酮保护，得到化合物5；将化合物5进行Robinson增环反应，得到化合物6；将化合物6进行芳构化反应和甲基化反应，得到化合物7；将化合物7进行酮基脱保护，得到化合物8；将化合物8进行双键异构化反应，得到化合物9；将化合物9进行还原反应，得到化合物10；其反应过程如下：
Figure BDA0004155762010000021
进一步地，包括以下步骤：
S1：在第一碱存在下，将环己二酮与溴乙腈在第一溶剂中发生亲核取代反应，生成化合物2；
S2：化合物2与丁烯酮在第一催化剂作用下发生Michael加成反应，生成化合物3；
S3：化合物3在第二催化剂和第一添加剂作用下进行不对称Robinson环化反应，生成化合物4；
S4：在第二溶剂中，化合物4和乙二醇在第三催化剂和第二添加剂作用下进行缩酮化反应，生成化合物5；
S5：在第三溶剂中，化合物5依次与四氢吡咯、丁烯酮进行反应，之后在酸性条件下进行回流环化反应，生成化合物6；
S6：在第四溶剂中，化合物6在第四催化剂作用下发生芳构化反应，之后在第二碱存在下发生甲基化反应，生成化合物7；
S7：在第五溶剂中，化合物7在酸作用下发生水解反应，生成化合物8；
S8：在第六溶剂中，化合物8与叔丁醇碱金属盐进行异构化反应，生成化合物9；
S9：化合物9在第五催化剂、酰化剂、还原剂作用下，发生氰基还原、伯胺酰化、羰基还原和乙酰基脱除，得到化合物10。
进一步地，所述第一碱为季铵碱，优选地，所述第一碱为苄基三甲基氢氧化铵，所述第二碱为碳酸钾。
进一步地，所述第一溶剂为甲醇和水，所述第二溶剂为二氯甲烷，所述第三溶剂为甲苯，所述第四溶剂为乙腈，所述第五溶剂为二氯甲烷和水的混合溶液，所述第六溶剂为叔丁醇。
进一步地，所述第一催化剂为三乙胺；所述第二催化剂为(S)-N1,N1-二乙基-3,3-二甲基-1,2-丁二胺和三氟甲磺酸；所述第三催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯，所述第四催化剂为溴化酮，所述第五催化剂为Raney-Ni。
进一步地，所述第一添加剂为间硝基苯甲酸；所述第二添加剂为原甲酸三乙酯。
进一步地，所述酸为乙二酸，所述叔丁醇碱金属为叔丁醇钾，所述酰化剂为乙酸酐，所述还原剂为水合肼。
进一步地，环己二酮:溴乙腈:第一碱的摩尔比为1:1:0.4；化合物2:丁烯酮:第一催化剂的摩尔比为1:1:0.01；步骤S3中，化合物3:第二催化剂:第一添加剂的摩尔比为1:0.1:0.05；化合物4:乙二醇:第三催化剂:第二添加剂的摩尔比为1:5.5:0.02:1.1；化合物5:丁烯酮:四氢吡咯的摩尔比为1:1.05:1.2；化合物6:第四催化剂的摩尔比为1:0.05；化合物7:酸的摩尔比为1:3.2；化合物8:叔丁醇碱金属盐的摩尔比为1:1；化合物9:第五催化剂:酰化剂:还原剂的摩尔比为1:0.1:1.05:1.1。
优选地，步骤S1中，反应温度为室温，反应时间为20-24h；步骤S2中，反应温度为室温，反应时间为2-3h；步骤S3中，反应温度为室温，反应时间为2-3h；步骤S4中，反应温度为-15～-10℃，反应时间为5-7h；步骤S5中，反应温度为110-115℃，反应时间为16-20h；步骤S6中，反应温度为室温，反应时间为16-20h；步骤S7中，反应温度为室温，反应时间为2-5h；步骤S8中，反应温度为20-25℃，反应时间为2-4h；步骤S9中，酰化温度为室温，酰化时间为6-8h；还原温度为160-180℃，还原反应时间为6-8h。
本发明又一方面，提供一种合成右美沙芬的中间体在制备吗喃环类药物中的应用，优选地，所述吗喃环类药物为右美沙芬。
在本发明一实施例中，化合物10用于合成右美沙芬的方法包括以下步骤：
S10：在第七溶剂中，化合物10在溴作用下发生环化反应，之后在第三碱存在下，发生脱卤化氢反应，得到化合物11；
S11：在第八溶剂中，化合物11在第六催化剂下与供氢体发生立体选择性氢化反应，得到化合物12；
S12：化合物12在在甲酸和甲醛作用下，发生Eschweiler–Clarke甲基化反应，得到右美沙芬；
在本发明一实施例中，所述第七溶剂为二氯甲烷，第八溶剂为甲醇，第三碱为碳酸钠，第六催化剂为氢氧化钯，供氢体为甲酸铵。
在本发明一实施例中，步骤S10中，化合物10:溴:第三碱的摩尔比为1:1:2，环化反应温度为0-5℃，环化反应时间为0.5-1h；脱卤化氢反应温度为135-150℃，反应时间为1-1.5h；
在本发明一实施例中，步骤S11中，化合物11:第六催化剂:供氢体的摩尔比为1:0.1:5，反应温度为135-145℃，反应时间为5-7h；
在本发明一实施例中，步骤S12中，化合物12:甲醛的摩尔比为1:2；按g/ml计，化合物12:甲酸的用量比为0.3:4；反应温度为70-100℃，反应时间为2-4h。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明首次公开了化合物10并将该化合物用于制备右美沙芬，不仅提高了收率，而且提高了纯度。
(2)本发明的合成新路线不使用昂贵的起始物料，且反应条件较为温和，有利于工业化生产。
(3)本发明避免严苛的工艺条件，三废大大减少，环境友好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明中的技术方案进一步说明。
实施例1(3-(2,6-二氧代环己基)乙腈)(化合物2)的制备
Figure BDA0004155762010000041
在标准玻璃瓶中，将环己二酮(900mg,8.03mmol)，溴乙腈(8.03mmol,1.0eq.)，苄基三甲基氢氧化铵(3.21mmol,0.4eq.)溶于10ml体积比为20:1的甲醇和水混合溶液中，室温反应24h；甲醇浓缩，残余物加入醋酸异丙酯，水洗，干燥，浓缩得到化合物2(840mg)，收率70％。
实施例2化合物3的制备
Figure BDA0004155762010000042
在标准玻璃瓶中加入化合物2(5g，33.08mmol)、甲基乙烯酮(33.08mmol，1.0eq.)、1％三乙胺(TEA，335mg)，在25℃无溶剂条件下发生反应2h。得到化合物3(7.32g)，收率100％。
实施例3化合物4的制备
Figure BDA0004155762010000051
在室温无溶剂条件下，向化合物3(2.0g，9.04mmol)中加入催化剂(S)-N1,N1-二乙基-3,3-二甲基-1,2-丁二胺三氟甲磺酸(0.9mmol，0.1eq.)、m-NO2C6H4CO2H(0.45mmol，0.05eq.)反应，反应时间2h。反应混合物用色谱分离得到化合物4(1.66g)，收率90％，对映选择性96％。
实施例4化合物5的制备
Figure BDA0004155762010000052
将化合物4(2.0g，9.84mmol)、1,2-乙二醇(54.12mmol，5.5eq.)、二氯甲烷20ml加入到反应烧瓶中，同时加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf，0.2mmol，0.02eq.)和原甲酸三乙酯(10.82mmol，1.1eq.)，在-10℃反应5h，得到化合物5(2.16g)，收率89％。
实施例5化合物6的制备
Figure BDA0004155762010000053
在标准玻璃瓶中加入四氢吡咯(4.37mmol，1.2eq.)和甲苯20ml，滴加化合物5(900mg，3.64mmol)，110-115℃进行回流分水反应6h，之后加入甲基乙烯酮(4.37mmol，1.05eq.)，110-115℃进行回流反应5h。分离有机相并浓缩。浓缩物加入体积比为2:1的醋酸和水混合液8ml，100℃进行回流反应5h，分离，减压蒸馏得到化合物6(0.71g)，收率65％。
实施例6化合物7的制备
Figure BDA0004155762010000061
在标准玻璃瓶中将化合物6(800mg，2.67mmol)和溴化铜(0.14mmol，0.05eq.)溶于乙腈10ml中，在室温条件下进行芳构化反应13h，之后加入碘甲烷(3.47mmol，1.3eq.)和碳酸钾(3.47mmol，1.3eq.)，室温条件下反应3h，得到化合物7(0.774g)，收率93％。
实施例7(R)-2-(6-甲氧基-2-羰基-2,3,4,4a,9,10-六氢菲-4a-基)乙酰腈(化合物8)的制备
Figure BDA0004155762010000062
在标准玻璃瓶中加入体积比1:1的水和二氯甲烷(DCM)混合溶剂10ml，加入化合物7(1.0g，3.21mmol)、草酸(10.28mmol，3.2eq.)，室温下反应2h，经过柱层析得到化合物8(729mg)，收率85％。
实施例8(S)-2-(6-甲氧基-2-羰基-1,2,3,4,4a,9-六氢菲-4a-基)乙酰腈(化合物9)的制备
Figure BDA0004155762010000063
在标准玻璃瓶中加入叔丁醇8ml，加入化合物8(850mg，3.18mmol)与叔丁醇钾(3.18mmol，1eq.)，室温条件下进行异构化反应2h，生成化合物9(638mg)，收率为75％。
实施例9(S)-2-(6-甲氧基-1,2,3,4,4a,9-六氢菲-4a-基)乙胺(化合物10)的制备
Figure BDA0004155762010000064
在标准玻璃瓶中加入化合物9(1.0g，3.74mmol)、THF 10mL、Raney-Ni(0.37mmol，0.1eq.)、乙酸酐(3.93mmol，1.05eq.)，置换氢气，并在25℃进行反应6h。之后过滤，并浓缩滤液，得浓缩物，加入二乙二醇二乙醚10mL、水合肼(4.11mmol，1.1eq.)，在180℃进行反应6h，得到化合物10。收率为86％。
实施例10化合物11的制备
Figure BDA0004155762010000071
在二氯甲烷溶液20ml中，加入化合物10(2.0g，7.77mmol)、溴(7.77mmol，1.0eq.)，0-5℃进行分子内环化反应0.5h，之后用水洗二氯甲烷两次，干燥，浓缩，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF，20ml)、碳酸氢钠(15.54mmol，2.0eq.)，135℃反应1.0h，得到化合物11。收率73％。
实施例11化合物12的制备
Figure BDA0004155762010000072
在甲醇10ml中，加入化合物11(500mg，1.96mmol)、氢氧化钯(0.2mmol，0.1eq.)、甲酸铵(9.79mmol，5eq.)，135℃发生立体选择性氢化反应5h，得到化合物12。收率90％。
实施例12右美沙芬的制备
Figure BDA0004155762010000073
在反应玻璃瓶中加入化合物12(1.5g，5.83mmol)，甲酸20ml和甲醛(11.66mmol，2.0eq.)，100℃回流反应2h，生成右美沙芬。收率95％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种合成右美沙芬的中间体，其特征在于：所述中间体的化学结构如式10所示：
Figure FDA0004155762000000011
2.权利要求1所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：包括以环己二酮1为原料，经过乙腈基取代反应，得到化合物2；将化合物2进行维兰德-米歇尔酮合成反应，得到化合物4；将化合物4进行单缩酮保护，得到化合物5；将化合物5进行Robinson增环反应，得到化合物6；将化合物6进行芳构化反应和甲基化反应，得到化合物7；将化合物7进行酮基脱保护，得到化合物8；将化合物8进行双键异构化反应，得到化合物9；将化合物9进行还原反应，得到化合物10；其反应过程如下：
Figure FDA0004155762000000012
3.如权利要求2所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：在第一碱存在下，将环己二酮与溴乙腈在第一溶剂中发生亲核取代反应，生成化合物2；
S2：化合物2与丁烯酮在第一催化剂作用下发生Michael加成反应，生成化合物3；
S3：化合物3在第二催化剂和第一添加剂作用下进行不对称Robinson环化反应，生成化合物4；
S4：在第二溶剂中，化合物4和乙二醇在第三催化剂和第二添加剂作用下进行缩酮化反应，生成化合物5；
S5：在第三溶剂中，化合物5依次与四氢吡咯、丁烯酮进行反应，之后在酸性条件下进行回流环化反应，生成化合物6；
S6：在第四溶剂中，化合物6在第四催化剂作用下发生芳构化反应，之后在第二碱存在下发生甲基化反应，生成化合物7；
S7：在第五溶剂中，化合物7在酸作用下发生水解反应，生成化合物8；
S8：在第六溶剂中，化合物8与叔丁醇碱金属盐进行异构化反应，生成化合物9；
S9：化合物9在第五催化剂、酰化剂、还原剂作用下，发生氰基还原、伯胺乙酰化、羰基还原和乙酰基脱除，得到化合物10。
4.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：所述第一碱为季铵碱，优选地，所述第一碱为苄基三甲基氢氧化铵，所述第二碱为碳酸钾。
5.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为甲醇和水，所述第二溶剂为二氯甲烷，所述第三溶剂为甲苯，所述第四溶剂为乙腈，所述第五溶剂为二氯甲烷和水的混合溶液，所述第六溶剂为叔丁醇。
6.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：所述第一催化剂为三乙胺；所述第二催化剂为(S)-N1,N1-二乙基-3,3-二甲基-1,2-丁二胺和三氟甲磺酸；所述第三催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯，所述第四催化剂为溴化酮，所述第五催化剂为Raney-Ni。
7.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：所述第一添加剂为间硝基苯甲酸；所述第二添加剂为原甲酸三乙酯。
8.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：所述酸为乙二酸，所述叔丁醇碱金属为叔丁醇钾，所述酰化剂为乙酸酐，所述还原剂为水合肼。
9.如权利要求3所述的一种合成右美沙芬的中间体的制备方法，其特征在于：环己二酮:溴乙腈:第一碱的摩尔比为1:1:0.4；化合物2:丁烯酮:第一催化剂的摩尔比为1:1:0.01；步骤S3中，化合物3:第二催化剂:第一添加剂的摩尔比为1:0.1:0.05；化合物4:乙二醇:第三催化剂:第二添加剂的摩尔比为1:5.5:0.02:1.1；化合物5:丁烯酮:四氢吡咯的摩尔比为1:1.05:1.2；化合物6:第四催化剂的摩尔比为1:0.05；化合物7:酸的摩尔比为1:3.2；化合物8:叔丁醇碱金属盐的摩尔比为1:1；化合物9:第五催化剂:酰化剂:还原剂的摩尔比为1:0.1:1.05:1.1。
10.权利要求1所述的一种合成右美沙芬的中间体在制备吗喃环类药物中的应用，优选地，所述吗喃环类药物为右美沙芬。
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