CN102603531B - 一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法 - Google Patents
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Abstract
一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，属于精细化工合成技术领域。它由离子液体、氟化剂、固体碱催化剂和2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐，在温度为20℃-150℃进行氟化反应1-15小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，再加入甲醇进行酯化和脱羧反应，经后处理得到2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯。本发明所述的制备方法，使用了离子液体和磁性固体碱催化剂，将多种组分进行串联反应，操作简单，后处理方便，技术性能好，对环境污染小，得到的2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯收率高达92%以上，含量≥99.2%，是一种绿色化学合成技术，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种在离子液体介质中应用非均相催化串联反应技术制备四氟苯甲酸甲酯的方法。
背景技术
2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯是一种重要的药物中间体，主要用于合成第三代喹诺酮类药物〔洛美沙星(lomefloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin) ，第四代喹诺酮类药物〔左旋氧氟沙星(levofloxacin)、斯帕沙星(sparfloxacin)。还广泛应用于合成树脂，导电材料以及液晶材料等。四氟苯甲酸甲酯的最早合成可以追溯到上世纪20年代，主要以四氯邻苯二甲酸为原料分别经酰亚胺路线(包括酰亚胺化、氟化、水解、脱羧和酯化五步反应)及经酰氯化路线(包括水解、酰氯化、氟化、水解、脱羧和酯化反应)合成制得。但是，上述工艺路线长，成本高，对环境污染较大。随着氟代喹诺酮类药物需求量的增长，目前国家计委和国家医药总局在《“八五”国家级化医类产品攻关指南》中已明确采用四氟苯甲酸及酯类化合物为主要原料的新工艺路线是国家级新药的发展趋向。因此开发一条反应工艺简捷，流程短，污染小，成本低廉的四氟苯甲酸甲酯合成路线，使之尽快大规模工业化生产具有重大的社会意义和经济价值。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种在离子液体介质中应用非均相催化串联反应技术制备四氟苯甲酸甲酯的方法。
所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于包括如下步骤：
1）所述的2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯、2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐和离子液体分别如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）和式（Ⅲ）所示：
（Ⅰ） （Ⅱ） （Ⅲ）
2）在反应瓶中，依次加入如式（Ⅲ）所示的离子液体、氟化剂、固体碱催化剂和如式（Ⅱ）所示的2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐，在温度为20℃-150℃
进行氟化反应1-15小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，再加入甲醇进行酯化和脱羧反应，反应结束后，经后处理得到目标产物如式（Ⅰ）所示的2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯，所述的氟化剂为碱金属氟化物，所述的酯化反应和脱羧反应温度为30℃-100℃；反应时间为1-15小时。
所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的碱金属氟化物为氟化钾、氟化钠或氟化铯中的任意一种，2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐与碱金属氟化物的投料摩尔比为1：4-15。
所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的离子液体为如式（Ⅲ）所示的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]+L-，式中R为H或含碳原子数为1-18的烷基， L为BF4、PF6、OAC或OH中的一种，其用量为2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐质量的1-20倍。
所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的固体碱催化剂为磁性固体碱催化剂，其用量为2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐质量百分数的1-20%。
所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的后处理方法为将反应液用甲苯萃取，再经蒸馏得2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯。
所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的甲醇与2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐的投料摩尔比1-5：1。
所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的碱金属氟化物为氟化钾。
所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）中所述的离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，其中烷基为含碳原子数为1-18的烷基，优选为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的固体碱催化剂的用量为2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐质量百分数的5-15%。
所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于所述的磁性固体碱催化剂的制备方法如下：磁性镁铝水滑石制得的磁性固体碱，是将镁铝水滑石进行磁性修饰，使其具有磁性和催化双重功能，达到提高催化活性的目的。具体地，所述的磁性固体碱催化剂的制备方法如下：取一定量的磁性溶胶加入到反应瓶中，再加入蒸馏水，室温搅拌，取镁铝比为1 ：2的硝酸镁和硝酸铝配制成溶液，另配pH =10-13 的氢氧化钠溶液，将两种溶液加入反应瓶中，在110℃搅拌，水洗干燥制得磁性镁铝水滑石，然后在450～500℃高温焙烧形成磁性固体碱。磁性溶胶是采用化学共沉淀法，将Fe3+和Fe2+的硫酸盐或氯化物按1：1的比例在过量的碱中混合搅拌制得。具体可参考应用科技第29卷第3期（2002年3月）“磁性镁铝水滑石固体碱的制备与表征”。
本发明反应方程式如下：
本发明的合成方法具体按以下步骤制备：将1摩尔2,3,4,5-四氯苯甲酸酐、4-15摩尔金属氟化物，质量为2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐1-20倍的离子液体，质量为1-20%的2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐质量的磁性固体碱催化剂依次加入反应瓶中，先在20℃-150℃进行氟化反应1-15小时；然后，将反应液冷却，再加入1-5摩尔的甲醇，在30℃-100℃反应1-15小时，反应结束后，将反应液用甲苯萃取后，蒸馏得2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1）本发明通过用固体碱催化剂代替液体碱催化剂催化有机反应不仅可以减少污染，还可以增加催化剂的活性和选择性，同时通过回收(再生)并重复使用提高催化剂的使用寿命，是实现环境友好的一条重要途径，固体酸碱催化已成为绿色化学研究的主要内容之一；
2）本发明通过采用多组串联反应，串联反应又称多米诺反应，是指在同一条件下形成两键或多键的过程，该过程的下一步反应是在上一步反应之后，因此串联反应是一个反应时间分辨的过程，多组分串联反应和传统的分步合成相比有着很大的优越性，它可以极大的减少反应步骤，省去很多复杂繁琐的分离过程；
3）本发明用离子液体作为溶剂，是完全由离子组成的液体化合物，与有机溶剂相比具有不挥发，不易燃易爆，对有机物和无机物有良好的溶解性，使反应可在均相进行，对水和空气稳定，便于反应操作和处理，易回收，还可催化加速化学反应的过程及提高反应的选择性；
4）本发明在反应过程中，使用了离子液体和磁性固体碱催化剂，将多种组分进行串联反应，操作简单，后处理方便，技术性能好，对环境污染小，得到的2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯收率高达92%以上，含量≥99.2%，是一种绿色化学合成技术，适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：将2,3,4,5-四氯苯甲酸酐286克（1摩尔），氟化钾232克（4摩尔），1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐858克，实施例1制得的磁性固体碱催化剂14.3克，加入反应瓶中，在80℃反应5小时后，将反应液冷却，加入甲醇96克（2摩尔），在60℃反应10小时，反应结束后，将反应液用甲苯萃取后，蒸馏后，得2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯199克，收率96%，沸点220-249℃，熔点126-128℃。含量≥99.5%。
本发明中使用的固体碱催化剂为磁性固体碱催化剂，其制备方法参考应用科技第29卷第3期（2002年3月）“磁性镁铝水滑石固体碱的制备与表征”。
本实施例中，金属氟化物用摩尔数为2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐4-15倍的氟化钠或氟化铯代替氟化钾，离子液体用用量为2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐质量的1-20倍的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]+L-，式中R为H或含碳原子数为1-18的烷基，L为BF4、PF6、OAC或OH中的一种代替1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐,均能取得同样的效果。
实施例2:将2,3,4,5-四氯苯甲酸酐286克（1摩尔），氟化钠630克，1-戊基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐5720克，磁性固体碱催化剂42.9克，加入反应瓶中，在20℃反应15小时后，将反应液冷却至室温，加入甲醇160克（5摩尔），在30℃反应15小时，反应结束后，将反应液用甲苯萃取后，蒸馏后，得2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯194.8克，收率94%，沸点220-249℃，熔点126-128℃，含量99.3%。
实施例3:将2,3,4,5-四氯苯甲酸酐286克（1摩尔），氟化铯608克（4摩尔），1-壬基-3-甲基咪唑乙酸盐5000克，磁性固体碱催化剂2.86克，加入反应瓶中，在150℃反应2小时后，将反应液冷却，加入甲醇32克（1摩尔），在100℃反应1小时，反应结束后，将反应液用甲苯萃取后，蒸馏后，得2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯190.7克，收率92%，沸点220-249℃，熔点126-128℃，含量99.2%。
实施例4:将2,3,4,5-四氯苯甲酸酐286克（1摩尔），氟化钾580克（10摩尔），1-壬基-3-甲基咪唑碱式盐2860克，磁性固体碱催化剂30克，加入反应瓶中，在90℃反应10小时后，将反应液冷却，加入甲醇960克（3摩尔），在70℃反应8小时，反应结束后，将反应液用甲苯萃取后，蒸馏后，得2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯203克，收率98%，沸点220-249℃，熔点126-128℃，含量99.7%。
实施例5:将2,3,4,5-四氯苯甲酸酐286克（1摩尔），氟化铯630克（15摩尔），1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐45克，磁性固体碱催化剂57.6克，加入反应瓶中，在60℃反应15小时后，将反应液冷却，加入甲醇160克（5摩尔），在60℃反应15小时，反应结束后，将反应液用甲苯萃取后，蒸馏后，得2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯197克，收率95%,沸点220-249℃，熔点126-128℃，含量99.6%。
实施例6:将2,3,4,5-四氯苯甲酸酐286克（1摩尔），氟化钾378克（9摩尔），1-十三烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐3432克，磁性固体碱催化剂34.3克，加入反应瓶中，在90℃反应8小时后，将反应液冷却，加入甲醇128克（4摩尔），在70℃反应9小时，反应结束后，将反应液用甲苯萃取后，蒸馏后，得2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯201克，收率97%,沸点220-249℃，熔点126-128℃，含量99.7%。
实施例7:将2,3,4,5-四氯苯甲酸酐286克（1摩尔），氟化钾378克（9摩尔），1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐2860克，磁性固体碱催化剂28.6克，加入反应瓶中，在90℃反应8小时后，将反应液冷却，加入甲醇128克（4摩尔），在70℃反应10小时，反应结束后，将反应液用甲苯萃取后，蒸馏后，得2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯201克，收率97%,沸点220-249℃，熔点126-128℃，含量99.6%。
Claims (6)
1.一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于包括如下步骤：
1）所述的2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯、2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐和离子液体分别如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）和式（Ⅲ）所示：
（Ⅰ） （Ⅱ） （Ⅲ）
2）在反应瓶中，依次加入如式（Ⅲ）所示的离子液体、氟化剂、固体碱催化剂和如式（Ⅱ）所示的2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐，在温度为20℃-150℃进行氟化反应1-15小时，反应结束后，将反应液冷却至室温，再加入甲醇进行酯化和脱羧反应，反应结束后，经后处理得到目标产物如式（Ⅰ）所示的2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯，所述的氟化剂为碱金属氟化物，所述的酯化反应和脱羧反应温度为30℃-100℃；反应时间为1-15小时，所述的碱金属氟化物为氟化钾、氟化钠或氟化铯中的任意一种，2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐与碱金属氟化物的投料摩尔比为1：4-15，所述的离子液体为如式（Ⅲ）所示的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]+L-，式中R为H或含碳原子数为1-18的烷基， L为BF4、PF6、OAC或OH中的一种，其用量为2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐质量的1-20倍，所述的固体碱催化剂为磁性固体碱催化剂，其用量为2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐质量百分数的1-20%。
2.根据权利要求1所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的后处理方法为将反应液用甲苯萃取，再经蒸馏得2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的甲醇与2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐的投料摩尔比1-5：1。
4.根据权利要求1所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的碱金属氟化物为氟化钾。
5.根据权利要求1所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）中所述的离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，其中烷基为含碳原子数为1-18的烷基。
6.根据权利要求1所述的一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤2）所述的固体碱催化剂的用量为2,3,4,5-四氯苯二甲酸酐质量百分数的5-15%。
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