CN102365285A

CN102365285A - 1-杂环基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为pde9a调节剂的用途

Info

Publication number: CN102365285A
Application number: CN2010800149158A
Authority: CN
Inventors: R.乔万尼尼; C.多纳-西奥塞克; C.艾克梅尔; D.菲根; T.福克斯; K.富克斯; N.海因; H.罗森布罗克; G.谢恩兹勒
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2009-03-31
Filing date: 2010-03-26
Publication date: 2012-02-29
Anticipated expiration: 2030-03-26
Also published as: US20140350025A1; AU2010230290B2; US8623901B2; KR20120003868A; WO2010112437A1; AR076171A1; AU2010230290A1; IL214436A0; JP2012522027A; CN102365285B; SI2414363T1; PL2414363T3; RS53167B; US9102679B2; HRP20140312T1; ECSP11011386A; TN2011000493A1; NZ594567A; CL2011002454A1; MA33152B1

Abstract

本发明涉及新的式(I)的1，6-双取代吡唑并嘧啶酮，其中Hc为四氢吡喃基-且R¹为基团V-W-*，其中V及W彼此独立地为芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基彼此独立任选地被取代。根据本发明的一方面，该新化合物用作药物或用于制备药物，尤其是用作或制备用于治疗与感觉、专注、学习力或记忆力不足相关的病症的药物。该新化合物还用于制备药物和/或用于治疗例如阿尔茨海默病，尤其与阿尔茨海默病相关的认知障碍。

Description

1-杂环基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A调节剂的用途

本发明涉及新的式(I)的1，6-双取代吡唑并嘧啶酮，

其中Hc为四氢吡喃基-且R¹为基团V-W-*，其中V及W可彼此独立地为芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基可彼此独立地任选被取代。

根据本发明的一方面，该新化合物用作药物或用于制备药物，尤其用作或用于制备用于治疗与感觉(perception)、专注(concentration)、学习力(learning)或记忆力(memory)不足相关的病症。该病症可(例如)与阿尔茨海默病相关。该新化合物还(例如)用于制备药物和/或用于治疗如阿尔茨海默病(尤其与阿尔茨海默病相关的认知障碍)。本发明化合物为PDE9抑制剂。

背景技术

磷酸二酯酶9A(PDE9A)的抑制是当前寻找治疗由CNS疾病(如阿尔茨海默病)或由任何其它脑神经退化过程引起的认知障碍的新的可行途径的构想之一。本发明提供了根据此构想的新化合物。

磷酸二酯酶9A是磷酸二酯酶大家族的成员之一。这些酶调节环核苷酸5′-3′环单磷酸腺苷(cAMP)及5′-3′环单磷酸鸟苷(cGMP)的含量。这些环核苷酸(cAMP及cGMP)是重要的第二信使，因此在细胞信号转导级联中有着核心作用。其每种尤其可用于，但非专属用于再活化蛋白激酶。由cAMP活化的蛋白激酶称为蛋白激酶A (PKA)，且由cGMP活化的蛋白激酶称为蛋白激酶G(PKG)。活化的PKA和PKG又能够磷酸化许多细胞效应蛋白(如离子通道、G蛋白偶联受体、结构蛋白、转录因子)。因此，第二信使cAMP及cGMP有可能控制多种器官中的多种生理过程。然而，环核苷酸还能够直接作用于效应分子。因此，如已知cGMP能够直接作用于离子通道且因此能够影响细胞离子浓度(参见Wei et al.，Prog.Neurobiol.，1998，56，37-64)。磷酸二酯酶(PDE)是cAMP和cGMP的活性的控制机制，因此又是相应生理过程的控制机制。PDEs将环单磷酸酯水解为失活的单磷酸酯AMP及GMP。目前，基于相应基因序列同源性，已定义了11个PDE家族。同一家族内的各个PDE基因按字母来区分(如PDE1A及PDE1B)。若同一基因内还存在不同剪接变体(splice variant)，则由字母后的额外编号指示(如PDE1A1)。

1998年，人类PDE9A被克隆并测序。与其它PDEs的氨基酸一致性不超过34％(PDE8A)且从不小于28％(PDE5A)。由于米-曼常数(Michaelis-Menten constant)(Km)为170纳摩尔浓度(nM)，所以PDE9A对cGMP具有高亲和力。此外，PDE9A对cGMP具有选择性(cAMP的Km＝230微摩尔浓度(μm))。PDE9A不具有cGMP结合域，表明酶活性不由cGMP调节。蛋白印迹分析中显示PDE9A在人类中尤其表达于睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺及脾中。发现最高表达于脑、小肠、肾、前列腺、结肠及脾中(Fisher et al.，J.Biol.Chem.，1998，273(25)，15559-15564；Wang etal.，Gene，2003，314，15-27)。人类PDE9A的基因位于染色体21q22.3上且包含21个外显子。已鉴定PDE9A的4个替代性剪接变体(Guipponi et al.，Hum.Genet.，1998，103，386-392)。传统PDE抑制剂不抑制人类PDE9A。因此，浓度高达100微摩尔浓度(μm)的IBMX、双嘧达莫、SKF94120、咯利普兰及长春西汀对分离的酶不显示抑制作用。已证明扎普司特的IC50为35微摩尔浓度(μm)(Fisher et al.，J.Biol.Chem.，1998，273(25)，15559-15564)。

1998年，Soderling等人(J.Biol.Chem.，1998，273(19)，15553-15558)克隆并测序了鼠类PDE9A。与人类形式类似，鼠类PDE9A对cGMP具有高亲和力，其中Km为70纳摩尔浓度(nM)。发现尤其高度表达于小鼠肾、脑、肺及肝中。鼠类PDE9A还不受浓度低于200微摩尔的IBMX抑制；扎普司特的IC50为29微摩尔浓度(Soderling et al.，J.Biol.Chem.，1998，273(19)，15553-15558)。已发现PDE9A高度表达于大鼠脑的一些区域中。这些区域包括嗅球、海马区、皮层、基底神经节及基底前脑(Andreeva et al.，J.Neurosci.，2001，21(22)，9068-9076)。海马区、皮层及基底前脑尤其在学习及记忆过程中发挥重要作用。如上所述，PDE9A的特征在于对cGMP具有特别高的亲和力。因此，与PDE2A(Km＝10微摩尔浓度(μm)：Martins et al.，J.Biol.Chem.，1982，257，1973-1979)、PDE5A(Km＝4微摩尔浓度(μm)：Francis et al.，J.Biol.Chem.，1980，255，620-626)、PDE6A(Km＝17微摩尔浓度；Gillespie及Beavo，J.Biol.Chem.，1988，263(17)，8133-8141)及PDE11A(Km＝0.52微摩尔浓度；Fawcett et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，2000，97(7)，3702-3707)不同，PDE9A甚至在低生理浓度下还具有活性。与PDE2A(Murashima et al.，Biochemistry，1990，29，5285-5292)不同，PDE9A的催化活性不因cGMP而增加，因为其不具有GAF域(cGMP结合域，PDE活性经该结合域而异位增加)(Beavo et al.，Current Opinion in Cell Biology，2000，12，174-179)。因此，PDE9A抑制剂可引起基线cGMP浓度增加。

此概述显然表明PDE9A以特有且独特的方式参与特定生理过程，从而在特性上区分PDE9A与其它PDE家族成员中任一者的作用。

WO04099210公开了作为PDE9抑制剂的6-芳基甲基取代的吡唑并嘧啶酮。这些化合物在吡唑并嘧啶的1位上不具有非芳香杂环部分。

WO04096811公开了作为用于治疗糖尿病(包括1型糖尿病及2型糖尿病)、高血糖症、血脂异常、葡萄糖耐量降低、代谢综合征和/或心血管疾病的PDE9抑制剂的杂环双环。其它现有技术涉及化学上类似的核苷衍生物。例如，参见W002057425，其公开了核苷衍生物，这些核苷衍生物为RNA依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂；或WO01060315，其公开了用于治疗丙型肝炎感染的核苷衍生物；或EP679657，其公开了充当核糖核苷类似物的化合物；或US2002058635，其公开了嘌呤L-核苷化合物，其中嘌呤环与糖二者均经修饰、官能化或经修饰且官能化。所以糖，例如必须具有至少一个酯化的OH基团。

WO06084281公开了具有磺酰胺部分的E1活化酶抑制剂。

WO05051944公开了含有氧杂环丁烷的核苷，其用于治疗与核苷类似物相关的疾病，如与细胞增殖及感染相关的疾病。

WO9840384公开了吡唑并嘧啶酮，其为PDE1、PDE2及PDE5抑制剂并可用于治疗心血管及脑血管疾病以及泌尿生殖系统疾病。

CH396924、CH396925、CH396926、CH396927、DE1147234、DE1149013描述了具有冠状动脉扩张作用且可用于治疗心肌血流紊乱的吡唑并嘧啶。

US3732225描述了具有消炎且降低血糖的作用的吡唑并嘧啶。

DE2408906描述了可用作治疗如水肿的抗细菌剂及消炎剂的苯乙烯基吡唑并嘧啶酮。

发明目的

吡唑并嘧啶酮取代模式的变化引起与生物活性相关的所关注的变化、针对不同靶酶的亲和力的个别变化。

因此，本发明目的之一在于提供如本文、尤其权利要求中描述的有效调节PDE9A的化合物以达成开发药物的目的，尤其在可经PDE9A调节达成治疗的疾病或病症方面。

本发明另一目的在于提供适用于制备用于治疗CNS疾病的药物化合物。

本发明又一目的在于提供显示有利安全性概况的化合物。

本发明另一目的在于提供化合物，其具有偏好PDE9A抑制胜过其它PDE家族成员及其它药理学靶标的有利选择性特性，且因此可提供治疗性优势。

另一目的在于提供一种不仅可用于治疗而且可用于预防或改善相应疾病或病症的药物。

本发明还提供一种药物组合物，其包含本文、尤其权利要求中描述的化合物及药学上可接受的载体。

本发明还提供一种治疗需要该治疗的哺乳动物(优选为人)的任何如本文所述的病症的方法，其包含向哺乳动物给予治疗有效量的如本文(尤其权利要求)中描述的化合物。

本发明还提供一种如本文(尤其权利要求)中描述的化合物，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法。

发明详述

本发明化合物的特征在于通式(I)：

其具有以下定义(取代基以粗体印刷以便更好地阅读)：

取代基Hc由以下定义Hc ⁱ定义，其中指数i描述优选次序，自Hc ¹开始，往上更为优选(即Hc ²)，以此类推：

Hc ¹：

Hc为四氢吡喃基-，

其中一个或多个碳环原子可任选被一个或适当时被一个或两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代。

Hc ²：

Hc为4-四氢吡喃基-，

Hc ³：

Hc为未取代的4-四氢吡喃基。

显而易见，当Hc为四氢吡喃基(无论未取代还是取代)时，其会通过该四氢吡喃基的一个环碳原子结合于骨架(确切而言结合于1号氮，参见定义“骨架”(＝N1))。

取代基R¹由以下定义R^1.j定义，对于各R^1.j，其中指数j描述优选次序，自R^1.1开始，往上更为优选(如R^1.2)，以此类推：

R^1.1：

R¹为基团V-W-*

其中

W为苯基或杂芳基；

V为苯基或杂芳基；

V优选连接于W的2位，其中W的1位为W与式(I)中CR²R³基团的连接点；

-*为W连接于式(I)中的CR²R³基团的结合点；

其中W及V可彼此独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、H-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-C_1-6-烷基-、苯基-O-C_1-6-烷基-、苄基-O-C_1-6-烷基-、H-O-、C_1-6-烷基-O-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、苯基-O-、苄基-O-、N-吗啉基和NC-，优选被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基-O-、C_3-6-环烷基-CH₂-O-、芳基-CH₂-O-和NC-。

R^1.2：

R¹为基团V-W-*

其中

W为苯基或杂芳基，杂芳基选自

二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，

V为苯基或杂芳基，杂芳基选自

二唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，

V优选连接于W的2位，其中W的1位为W与式(I)中的CR²R³基团的连接点：

-*为W连接于式(I)中的CR²R³基团的结合点；

其中W及V可彼此独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、H-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-C_1-6-烷基-、苯基-O-C_1-6烷基-、苄基-O-C_1-6-烷基-、H-O-、C_1-6-烷基-O-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、苯基-O-、苄基-O-、N-吗啉基和NC-，优选被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基-O-、C_3-6-环烷基-CH₂-O-、芳基-CH₂-O-和NC-。

R^1.3：

R¹为基团V-W-*

其中

W为苯基或杂芳基，杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，

V为苯基或杂芳基，杂芳基选自

-*为W连接于式(I)中的CR²R³基团的结合点；

R^1.4：

R¹为基团V-W-*

其中

W为苯基或吡啶基，

V为苯基或杂芳基，杂芳基选自

二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基；

V优选连接于W的2位，其中W的1位为W与式(I)中的CR²R³基团的连接点；

-*为W连接于式(I)中的CR²R³基团的结合点：

其中W及V可彼此独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、H-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-C_1-6-烷基-、苯基-O-C_1-6-烷基-、苄基-O-C_1-6-烷基-、H-O-、C_1-6-烷基-O-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、苯基-O-、苄基-O-、N-吗啉基和NC-，优选被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基-O-、C_3-6-环烷基-CH₂-O-、芳基-CH₂-O-和NC-，

其中W及V更优选可彼此独立地任选被一个或多个选自氟、氯、H₃C-、F₃C-、CH₃O-、N-吗啉基和NC-中的取代基取代，该取代基更优选选自氟、H₃C-、F₃C-、CH₃O-和NC-：

R^1.5：

R¹为基团V-W-*

其中

W为苯基或吡啶基，

V为苯基或杂芳基，杂芳基选自

-*为W连接于式(I)中的CR²R³基团的结合点；

其中W可任选被一个或多个选自氟、氯、溴、H₃C-、F₃C-、CH₃O-和NC-中的取代基取代，优选选自氟、氯及F₃C-；

且其中V可任选被一个或多个选自氟、氯、H₃C-、叔丁基-、F₃C-、CH₃O-、环丁基氧基-、N-吗啉基、苄基-O-和NC-中的取代基取代。

R^1.6：

R¹为基团V-W-*

其中

W为苯基，其中W任选被氟、氯或F₃C-取代；

V为杂芳基，选自

二唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，其中

V任选被1至4个、优选1或2个、更优选1个彼此独立地选自氟、氯、H₃C-、叔丁基-、F₃C-、CH₃O-、环丁基氧基-、N-吗啉基、苄基-O-和NC-的取代基取代，

V连接于W的2位，其中W的1位为W与式(I)中的CR²R³基团的连接点；

-*为W连接于式(I)中的CR²R³基团的结合点。

对于R¹的每一定义(即R^1.1、R^1.2、R^1.3、R^1.4、R^1.5、R^1.6)：

·当V可为

二唑基时，优选异构体为1，2，4-二唑-3-基；

·当V可为三唑基时，优选异构体为1，2，4-三唑-1-基；

·当V可为吡唑基时，其优选为吡唑-1-基或吡唑-4-基；

·当V可为呋喃基时，其优选为呋喃-2-基；

·当V可为吡啶基时，其优选可为2-、3-或4-吡啶基，更优选为吡啶-2-基；

·当V可为嘧啶基时，其优选可为5-嘧啶基；

·当V可为哒嗪基时，其优选可为3-或4-哒嗪基。

R²：

R²选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-和C_1-3-烷基-，R²优选为H。

R³：

R³选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-和C_1-3-烷基-，R³优选为H。

任一本发明化合物可能的异构体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物和/或加成盐，尤其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，或其组合也是本发明的主题。

式(I)化合物的个别实施方式由上述Hc ⁱ、R^1.j及R²及R³的组定义。所以基于上述定义，若R²及R³如上文所定义且若各字母i及j表示各个数字，则本发明的优选各个化合物的实施方式的特征完全在于术语(Hc ⁱ、R^1.j)。指数彼此独立地变化。

以下矩阵表(表1)示例性且以优选度自第一列至最后一列递增的顺序显示被认为优选的本发明实施方式E-1至E-24。这是指表1最后一列表示的实施方式E-24为最优选的实施方式：

表1：本发明的优选特征实施方式E-1至E-24：

本发明化合物的特征在于通式(I)：

其中

	Hc	R¹	R²	R³
					E-1	Hc ¹	R^1.1	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
E-2	Hc ¹	R^1.2	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
					E-3	Hc ¹	R^1.3	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
E-4	Hc ¹	R^1.4	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
					E-5	Hc ¹	R^1.5	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
E-6	Hc ¹	R^1.6	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
					E-7	Hc ¹	R^1.5	H	H
E-8	Hc ¹	R^1.6	H	H

E-9	Hc ²	R^1.1	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
					E-10	Hc ²	R^1.2	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
E-11	Hc ²	R^1.3	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
					E-12	Hc ²	R^1.4	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
E-13	Hc ²	R^1.5	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
					E-14	Hc ²	R^1.6	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
E-15	Hc ²	R^1.5	H	H
					E-16	Hc ²	R^1.6	H	H

E-17	Hc ³	R^1.1	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
					E-18	Hc ³	R^1.2	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
E-19	Hc ³	R^1.3	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
					E-20	Hc ³	R^1.4	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
E-21	Hc ³	R^1.5	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
					E-22	Hc ³	R^1.6	由脚注¹⁾定义	由脚注²⁾定义
E-23	Hc ³	R^1.5	H	H
					E-24	Hc ³	R^1.6	H	H

脚注：

1)定义指：R²选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-和C_1-3-烷基-，R²优选为H。

2)定义指：R³选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-和C_1-3-烷基-，R³优选为H。

在表1的所有这些实施例中，R²及R³各自优选为H。

适当时，本发明主题还涉及任一化合物的异构体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物及盐，尤其为与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，或其组合。

本发明的一个实施方式涉及通式(I)化合物：

其中

Hc为四氢吡喃基-，优选为4-四氢吡喃基，

其中一个或多个碳环原子可任选被一个或适当时被两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-中的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代；

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或杂芳基；

V选自苯基或杂芳基；

-*为W连接式(I)中CR²R³基团的结合点；

其中W及V可彼此独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、H-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-C_1-6-烷基-、苯基-O-C_1-6-烷基-、苄基-O-C_1-6-烷基-、H-O-、C_1-6-烷基-O-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、苯基-O-、苄基-O-、N-吗啉基和NC-，优选被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基-O-、C_3-6-环烷基-CH₂-O-、芳基-CH₂-O-和NC-；

R²选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-和C_1-3-烷基-，R²优选为H；

R³选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-和C_1-3-烷基-，R³优选为H；

及其盐，优选药学上可接受的盐。

在本发明的另一实施方式中，本发明化合物为通式(I)化合物，其中

Hc为四氢吡喃基-，优选为4-四氢吡喃基，

其中一个或多个碳环原子可任选被一个或适当时被一个或两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-中的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代；

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自

V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自

其中W及V彼此独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、H-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-C_1-6-烷基-、苯基-O-C_1-6-烷基-、苄基-O-C_1-6-烷基-、H-O-、C_1-6-烷基-O-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、苯基-O-、苄基-O-、N-吗啉基和NC-，优选被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基-O-、C_3-6-环烷基-CH₂-O-、芳基-CH₂-O-和NC-；

及其盐，优选药学上可接受的盐。

Hc为四氢吡喃基-，

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自二唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，

及其盐，优选药学上可接受的盐。

Hc为四氧吡喃基-，

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或吡啶基，

V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自

其中W及V可彼此独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、H-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-C_1-6-烷基-、苯基-O-C_1-6-烷基-、苄基-O-C_1-6-烷基-、H-O-、C_1-6-烷基-O-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、苯基-O-、苄基-O-、N-吗啉基和NC-，优选被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-(优选为C_3-5-杂环烷基-)、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基-O-、C_3-6-环烷基-CH₂-O-、芳基-CH₂-O-和NC-，

其中W及V优选可彼此独立地任选被一个或多个选自氟、氯、H₃C-、F₃C-、CH₃-O-、N-吗啉基和NC-，优选选自氟、H₃C-、F₃C-、CH₃O-和NC-中的取代基取代；

及其盐，优选药学上可接受的盐。

Hc为四氢吡喃基-，

其中一个或多个碳环原子可任选被一个或适当时被一个或两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代；

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或吡啶基，

V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自

其中W可任选被一个或多个选自氟、氯、溴、H₃C-、F₃C-、CH₃O-和NC-，优选被选自氟、氯及F₃C-中的取代基取代；

且其中V可任选被一个或多个选自氟、氯、H₃C-、叔丁基-、F₃C-、CH₃O-、环丁基氧基-、N-吗啉基、苄基-O-和NC-中的取代基取代；

及其盐，优选药学上可接受的盐。

Hc为四氢吡喃基-，

R¹为基团V-W-*

其中

W为苯基，其中W任选被氟、氯或F₃C-取代；

V为杂芳基，选自

V任选被1至4个、优选1或2个、更优选1个彼此独立地选自氟、氯、H₃C-、叔丁基-、F₃C-、CH₃O-、环丁基氧基-、N-吗啉基、苄基-O-和NC-中的取代基取代，

V连接于W的2位，其中W的1位为W与式(I)中CR²R³基团的连接点：

及其盐，优选药学上可接受的盐。

Hc为4-四氢吡喃基-，

其中各碳环原子可任选被一个或适当时被一个或两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-中的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代，

Hc优选为未被取代的4-四氢吡喃基-；

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或吡啶基，

V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自

其中W及V优选可彼此独立地任选被一个或多个选自氟、氯、H₃C-、F₃C-、CH₃O-、N-吗啉基和NC-，更优选被选自氟、H₃C-、F₃C-、CH₃O-和NC-中的取代基取代；

及其盐，优选药学上可接受的盐。

Hc为4-四氢吡喃基-，

其中各碳环原子可任选被一个或适当时被一个或两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-中的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代；

Hc优选为未被取代的4-四氢吡喃基；

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或吡啶基，

V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自

其中W可任选被一个或多个选自氟、氯、溴、H₃C-、F₃C-、CH₃O-和NC-，优选选自氟、氯及F₃C-中的取代基取代；

及其盐，优选药学上可接受的盐。

Hc为4-四氢吡喃基-，

Hc优选为未被取代的4-四氢吡喃基-；

R¹为基团V-W-*

其中

W为苯基，其中W任选被氟、氯或F₃C-取代；

V为杂芳基，选自

二唑基，三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，其中

V连接于W的2位，其中W的1位为W与式(I)中CR²R³基团的连接点；

及其盐，优选药学上可接受的盐。

特别优选的化合物

下表(表2)中显示的每一个化合物均为根据本发明特别且个别优选的。所列化合物详细描述于“示例性实施方式”章节中。下表显示了作为“中性”化合物(即，不呈盐等的形式)的本发明具体化合物。实施例编号与“示例性实施方式”章节的编号一致。更多具体信息可参见“示例性实施方式”章节。

表2：优选的具体实施方式。参考数字与实验部分中使用的参考数字一致。第一行分别指实施例编号/参考数字，第二行指结构。

本发明也涉及表2的化合物，其呈任一所列化合物的异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物或盐的形式，尤其是与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，或其组合。

上表(表2)还进一步例示通式(I)及如何理解表1的特征实施方式E-1至E-24及表3的特征实施方式E-25至E-48：如化合物261，即6-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苄基]-1-(四氢吡喃-4-基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，对应于通式(I)，其中Hc为四氢吡喃-4-基，构成R¹(即V-W-*)的V及W定义为：W＝苯基，其中该苯基经其1位连接于式(I)的CR²R³基团；V＝5-甲氧基-吡啶-2-基，其中V连接于W的2位(即，W具有1，2取代模式/邻位取代)；及R²及R³为H。

本发明的其它实施方式

本发明的另一实施方式涉及通式(I)化合物，因此这些化合物选自表2中实施例参考编号为219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、230-1、230-2、230-3、231、232、234的化合物；及适当时任一这些化合物的异构体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物或盐，尤其是与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，或其组合。

本发明的另一实施方式涉及通式(I)化合物，因此这些化合物选自表2中实施例参考编号为230-5、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263的化合物；及适当时任一这些化合物的异构体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物或盐，尤其为其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，或其组合。

本发明的另一组实施方式由表3定义。

表3：特征在于通式(I)的化合物：

其中

	Hc	R¹	R²	R³
					E-25	Hc ¹	R^1.1	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
E-26	Hc ¹	R^1.2	由脚注³⁾定义	自脚注⁴⁾定义
					E-27	Hc ¹	R^1.3	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
E-28	Hc ¹	R^1.4	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
					E-29	Hc ¹	R^1.5	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
E-30	Hc ¹	R^1.6	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
					E-31	Hc ¹	R^1.5	H	H
E-32	Hc ¹	R^1.6	H	H

E-33	Hc ²	R^1.1	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
					E-34	Hc ²	R^1.2	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
E-35	Hc ²	R^1.3	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
					E-36	Hc ²	R^1.4	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
E-37	Hc ²	R^1.5	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
					E-38	Hc ²	R^1.6	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
E-39	Hc ²	R^1.5	H	H
					E-40	Hc ²	R^1.6	H	H

E-41	Hc ³	R^1.1	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
					E-42	Hc ³	R^1.2	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
E-43	Hc ³	R^1.3	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
					E-44	Hc ³	R^1.4	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
E-45	Hc ³	R^1.5	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
					E-46	Hc ³	R^1.6	由脚注³⁾定义	由脚注⁴⁾定义
E-47	Hc ³	R^1.5	H	H
					E-48	Hc ³	R^1.6	H	H

条件是，化合物不为选自表2中实施例参考编号为219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、230-1、230-2、230-3、231、232、234的化合物或适当时任一这些化合物的异构体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物或盐，尤其不为其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，或其组合。

脚注：

³⁾定义指：R²选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-和C_1-3-烷基-，R²优选为H。

⁴⁾定义指：R³选自H-、氟、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-和C_1-3-烷基-，R³优选为H。

在表3的所有这些实施方式中，R²及R³各自优选为H。

适当时，本发明主题还指任一这些化合物的异构体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物或盐，尤其是与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，或其组合。

在本发明的另一个实施方式中，优选若任一上述实施方式中的Hc为由下式D1定义的基团

其中*为与通式(I)中的吡唑并基团(pyrazolo-group)的连接点时，则位置**处不存在具有完整的-CH₂-基团且经该基团结合的取代基，或甚至更优选此位置**处根本不存在取代基。

在本发明的另一实施方式中，优选在任何上述实施方式中Hc为四氢吡喃基时，则不存在于在α位结合于环氧原子的CH₃-基团。

在本发明的另一实施方式中，优选还可能为在任何上述实施方式中当Hc为四氢吡喃基时，则不存在于在a位结合于环氧原子的C_1-6-烷基-。

使用的术语及定义

本文中未具体定义的术语应具有本领域技术人员根据本发明及上下文所理解的含义。实施例包括以1个或2个字母代码表示具体取代基或原子，如H表示氢、N表示氮、C表示碳、O表示氧，S表示硫等。字母后可任选但不强制跟有连字符来表示键。如本说明书中所用，除非相反地加以规定，否则以下术语具有所指示的含义且遵守以下惯例。

在以下定义的基团、原子团或部分中，通常在基团之前指定碳原子数目，例如，C_1-6-烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。通常，对于由两个或两个以上子基(Subgroup)组成的基团，最后命名的基团为基团连接点，例如，“烷基-O-”是指式烷基-O-的单价基团，其经氧原子连接(即烷氧基)。若取代基的术语以负号或连字符(即-)开始或结束，则此符号强调连接点，如在上述实施例烷基-O-中，其中“O”连接于烷基-O-为其取代基的基团。除非下文另作说明，否则以熟知术语定义为准且在所有式及基团中均假定且达成熟知的稳定原子价。

通常，若术语在既定情形下具体地定义，则这些特定定义应优先于此段落中概述的更一般的定义。

通常，除非化合物名称或结构中具体指示特定立体化学或异构形式，否则包括化学结构或化合物的所有“互变异构形式及异构形式及混合物”，无论个别几何异构体或光学异构体或异构体的外消旋或非外消旋体混合物。具体定义优先。

如本文中明确或含蓄使用的术语“被取代”是指指定原子上的任何一个或多个氢被所示的取代基组中的成员置换，其条件为不超过指定原子的正常价。在取代基经双键结合的情况下，如氧代取代基，则该取代基置换指定原子上的两个氢原子。取代应产生稳定化合物。“稳定”在此情形下优选是指自药学观点而言化合物在化学及物理上充分稳定，以用作药物组合物的活性药物成分。

若取代基未经定义，则其应为氢。

术语“任选被取代”是指相应基团被取代或未被取代。

短语“药学上可接受”在本文中用于指化合物、原料、组合物和/或剂型在合理医学判断范畴内适用于与人及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症且与合理收益/风险比率相称。

如本文中使用，“药学上可接受的盐”指所公开化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸式盐(acid salt)或碱式盐(base salt)(优选为加成盐)来修饰母体化合物。具有碱性官能团(例如氨基)的本发明化合物的药学上可接受的盐的实施例包括(但不限于)无机酸盐或有机酸盐等。具有酸性性质的化合物可与碱或有机碱形成盐。药学上可接受的盐包括如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。如这些常规无毒盐包括自无机酸衍生的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；及由有机酸制备的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸(isethionic acid)等。

可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。如可通过使具有碱性官能团的本发明化合物与化学计量的适合酸(或具有酸性官能团的本发明化合物与化学计量的适合碱)在水中或有机溶剂中或两者的混合物中(通常优选为如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质)反应来制备盐。

“前药”视为当向哺乳动物个体给予该前药时，化合物在体内释放本发明的活性母体药物。通过修饰本发明化合物中存在的官能团来制备本发明前药，这些修饰在生理条件下重新转化为原始官能团。前药包括羟基、氨基或巯基结合于任何基团的本发明化合物，当向哺乳动物个体给予本发明前药时，重新转化以释放该羟基、氨基或巯基。前药的实施例包括(但不限于)本发明化合物中醇及胺官能团的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。

“代谢物”视为体内形成的本发明化合物的衍生物。活性代谢物为引起药理学效应的代谢物。应当理解，本发明化合物的代谢物、尤其活性代谢物也属于本发明的范畴。

一些化合物可形成“溶剂合物”。为达成本发明的目的，术语“溶剂合物”指那些通过与溶剂分子配位形成复合物的呈固态或液态的化合物形式。水合物为与水发生配位的溶剂合物的特殊形式。根据本发明，术语优选用于固体溶剂合物，如无定形溶剂合物，或更优选为结晶溶剂合物。

“骨架”：本发明化合物的骨架由以下核心结构表示。以粗体指示环成员原子的位置的编号：

本领域技术人员将显而易见此骨架可由其互变异构“烯醇”形式描述

在本发明的情形中，即使仅呈现两种代表性形式中的一种，骨架的两种结构图标均应视为本发明的主题。并非构成限制或受约束，认为在环境条件下以及在包含这些化合物的药物组合物的相关条件下，对于大多数化合物，互变异构形式的平衡位于吡唑并嘧啶-4-酮表示的一侧。因此，所有实施方式均呈现为吡唑并嘧啶-4-酮衍生物，或更确切而言呈现为吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物。

“键”：若在环系统或所定义基团的化学式中，取代基直接连接于原子或基团(如下式中的“RyR”)，则这是指取代基仅连接于对应原子。然而，若取代基(如“RxR”)的键未具体地连接于环系统的某一原子而是描绘为朝向环或基团的中心，则这是指该取代基“RxR”可连接于环系统/基团的任何有意义的原子，除非另有说明。

键符号“-”(＝负号)或符号“-*”(＝负号之后加星号)表示取代基结合于分子/骨架的相应剩余部分的键。在负号显得不充分清楚的情况下，可在键符号“-”后添加星号以确定该键与分子/骨架的相应主要部分的连接点。

通常，连接于本文中定义的杂环烷基或杂芳基中的键可经该杂环烷基或杂芳基的碳环原子或任选经氮环原子实现。

本申请中使用的术语“芳基”表示苯基、联苯基(biphenyl)、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基或萘基，其优选表示苯基或萘基，更优选为苯基。在进一步另一定义的情况下，此定义适用于本说明书中任一情形下的“芳基”。

术语“C_1-n-烷基”表示具有1至n个碳原子的饱和的支链或直链烃基，其中n为选自2、3、4、5或6的数字。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。

在进一步另一定义的情况下，此定义适用于本说明书中任一合理情形下的“烷基”。

当术语“C_1-n-烷基”用在两个其它基团/取代基中间的情况下，例如在“C_1-n-环烷基-C_1-n-烷基-O-”中，是指“C_1-n-烷基”部分桥接所述两个其它基团。在本实例中，其桥接C_1-n-环烷基与氧，如在“环丙基-甲基-氧基-”中。显而易见，在这些情况下，“C_1-n-烷基”具有如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(如-CH₂-CH₂-)等的“C_1-n-亚烷基”间隔基的含义。由“C_1-n-烷基”桥接的基团可结合于C_1-n-烷基”的任何位置。优选为右侧基团位于烷基的远程右侧末端且左侧基团位于烷基的远程左侧(如对于HO-C₃-烷基-为：3-羟基-丙-1-基)。该情况适用于其它取代基。

术语“C_3-n-环烷基”表示具有3至n个C环原子的饱和单环基团。n优选具有4至7(＝4、5、6或7)的值。不存在除碳原子以外的环原子。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在进一步另一定义的情况下，此定义适用于本说明书中任一合理情形下的“环烷基”。

本申请中使用的术语“杂芳基”表示杂环、单环或双环芳环系统，在环系统自身内除至少一个碳原子以外还包括一个或多个独立地选自N、O和/或S的杂原子。单环系统优选由5至6个环成员组成，双环系统优选由8至10个环成员组成。杂芳基优选具有至多3个杂原子，更优选具有至多2个杂原子，更优选具有1个杂原子。优选杂原子为N。这些部分的实例为苯并咪唑基、苯并异

唑基、苯并[1，4]-

嗪基、苯并

唑-2-酮基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并

二唑基、苯并

唑基、色满基、色烯基、色酮基、噌啉基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯基(dioxinyl)、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢苯并[1，4]

嗪基、2，3-二氢吲哚基、1，3-二氢异苯并呋喃基、2，3-二氢异吲哚基、6，7-二氢吡咯并吡咯基(pyrrolizinyl)、二氢喹啉-2-酮基、二氢喹啉-4-酮基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并[4，5-d]噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异色满基、异色烯基、异吲哚基、异喹啉-2-酮基、异喹啉基、异噻唑基、异

唑基、萘啶基、1，2，4-

二唑基、1，3，4-

二唑基、1，2，5-二唑基、

唑并吡啶基、

唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-2，3-二氢吲哚基、1-氧代茚满基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶基(pyridyl/pyridinyl)、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉-4-酮基、喹啉基、喹喔啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、四唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、噻唑基、噻吩并[2，3-d]咪唑基、噻吩并[3，2-b]吡咯基、噻吩并[3，2-b]噻吩基、噻吩基、三嗪基或三唑基。

优选的杂芳基在相应情形中定义。

定义吡唑包括异构体1H-、3H-及4H-吡唑。优选吡唑基表示1H-吡唑基。

定义咪唑包括异构体1H-、2H-及4H-咪唑。咪唑基的优选定义为1H-咪唑基。

定义三唑包括异构体1H-、3H-及4H-[1，2，4]-三唑以及1H-、2H-及4H-[1，2，3]-三唑。因此定义三唑基包括1H-[1，2，4]-三唑-1-、-3-及-5-基，3H-[1，2，4]-三唑-3-及-5-基，4H-[1，2，4]-三唑-3-、-4-及-5-基，1H-[1，2，3]-三唑-1-、-4-及-5-基，2H-[1，2，3]-三唑-2-、-4-及-5-基以及4H-[1，2，3]-三唑-4-及-5-基。

术语四唑包括异构体1H-、2H-及5H-四唑。因此定义四唑基包括1H-四唑-1-及5-基、2H-四唑-2-及-5-基及5H-四唑-5-基。

定义吲哚包括异构体1H-及3H-吲哚。术语吲哚基优选表示1H-吲哚-1-基。

术语异吲哚包括异构体1H-及2H-异吲哚。

在进一步另一定义的情况下，此定义适用于本说明书中任一合理情形下的“杂芳基”。

在本发明上下文中，术语“杂环烷基”表示饱和的3至8员、优选5员、6员或7员环系统或5-12员双环环系统，其环原子为碳原子及1、2、3或4个选自N、O和/或S的杂原子，S任选呈SO或SO₂形式。优选为1、2或3个杂原子，更优选为1个杂原子。

除该1、2、3或4个选自N、O和/或S的杂原子外，优选碳环原子数为3至7个。这些杂环烷基称为C_3-7-杂环烷基。

优选为具有5、6或7个环原子的饱和杂环烷基环，其中1或2个环原子为杂原子且其余为碳原子。

杂环烷基的优选实例包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己烷基(oxathianyl)、二噻烷基、二

烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、咪唑烷基、四氢吡喃基、吡咯啉基、四氢噻吩基、

唑烷基、高哌嗪基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、1，3-二氮杂环己烷基或吡唑烷基。

在不存在进一步具体定义的情况下，此定义适用于本说明书中任何适合情形下的“杂环烷基”。

术语“氧代”表示作为取代基的氧原子经双键键结，其优选键结于碳原子。在氧代用作取代基的情况下，氧代置换未被取代的化合物的相应原子中的两个氢原子。

术语“吡啶基(pyridyl)”及“吡啶基(pyridinyl)”用于同等(平行)地定义吡啶取代基。

本文中使用的表述“预防”、“防护”、“防护性处理”或“预防性处理”应理解为同义且意思是降低出现上述病症的风险，尤其在对出现这些病症具有高风险或具有相应病史的患者中。因此如本文中使用的表述“预防疾病”是指在疾病临床发作之前管理及护理处于出现疾病风险的个体。预防的目的在于抗击疾病、病症或病症发展且包括给予活性化合物以预防或延迟症状或并发症发作且预防或延迟相关疾病、病症或病症发展。在统计学上，与未经预防性处理的同等患者群体相比，通过在具有此病症风险的患者群体中降低该病症的发病率，反映该预防性处理成功。

表述“治疗”或“疗法”优选是指治疗性处理已出现一种或多种显性、急性或慢性形式的这些病症的患者(如人)，包括对症处理以减轻特定适应症的症状或病因处理以尽可能缓解或部分缓解病症或延迟适应症发展，取决于该病症及其严重性。因此如本文中使用的表述“治疗疾病”是指管理及护理已出现疾病、病症或病症的患者。治疗的目的在于抗击疾病、病症、病症或其症状。治疗包括给予活性化合物以消除或控制疾病、病症或病症以及缓解与疾病、病症或病症相关的症状或并发症。

以下反应方程式将以实施例的方式说明本发明化合物的一般制备方法。除非反应方程式中另作定义，否则缩写的取代基可如式(I)的实施方式中所定义。

反应方程式1

反应方程式1：在第一步中，通过在碱(如三乙胺)存在下于适合溶剂(如乙醇)中加热，将2-乙氧基亚甲基-丙二腈与单取代的肼缩合，形成相应的5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈。在第二步中，将这些化合物转化为相应的酰胺，如通过用含氨(25％水溶液)及过氧化氢(35％水溶液)的乙醇溶液处理。在第三步中，在碱性条件(如氢化钠的乙醇溶液)下与羧酸酯一起加热或与羧酸及活化试剂(如多聚磷酸)一起加热，产生作为最终产物的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮[参见例如A.Miyashita et al.，Heterocycles，1990，31，1309ff]。

反应方程式2及反应方程式3例示制备最终化合物的替代性方法，在这些示例性制备方法中，在第一步中，将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺与合适的酯衍生物缩合，接着在第二步中，通过合适的亲电试剂烷基化。

反应方程式2

反应方程式3

LG＝Br-、Cl-、I-、CH₃-SO₂-O-、对甲苯磺酰基-，其由四氢吡喃基的一个环碳原子结合于Hc。

碱＝N(C₂H₅)₃、KOtBu、NaH

反应方程式4及反应方程式5例示制备最终化合物的替代性方法：在示例性制备方法中，在第一步中，将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺与(2-溴-苯基)-乙酸酯衍生物缩合，接着在第二步中，用芳香或杂芳香残基取代溴原子，如使用Suzuki或Ullmann反应条件。或者，如反应方程式5中所述，首先将芳香或杂芳香残基插入苯基-乙腈残基中，及在第二步中，与5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺缩合。

反应方程式4

反应方程式5

此外，还可通过制备硼酸衍生物，接着在第二步中进行Suzuki交叉偶合(反应方程式6)实现最终化合物的合成。

反应方程式6

反应方程式7说明制备最终化合物的替代性方法：在示例性制备方法中，在第一步中，将5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺与(2-氰基-苯基)-乙酸酯衍生物缩合，接着在第二步中，将腈基转化为5员杂芳基。

反应方程式7

本领域中已知制备吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的其它替代性方法，且同样可用于合成本发明化合物(参见如P.Schmidt et al.，Helvetica Chimica Acta，1962，189，1620ff.)。

可通过对相应的甲磺酸酯衍生物进行亲核取代(反应方程式8)或如反应方程式9中所述通过还原腙中间体来制备反应方程式1的步骤1中使用的单取代的肼衍生物[参见如J.W.Timberlake et al.,“Chemistry of Hydrazo-，Azo-，and Azoxy Groups；Patai，S.，Ed.；1975，Chapter4；S.C.Hung et al.，Journalof organic Chemistry 1981，46，5413-5414]。

反应方程式8

四氢吡喃基可任选如所定义进一步被取代。

反应方程式9

四氢吡喃基可任选如所定义进一步被取代。

其它信息还可见于WO04099210中(尤其是，第9页最后一段至第14页第8行，在此引入并作参考)。

本发明化合物显示不可预见的多种有价值的药理学作用。其特征尤其在于对PDE9A的抑制。

本发明化合物优选显示抑制或调节PDE9家族或其它PDE家族中的特定成员方面的高选择性概况，明显优选(选择性)抑制PDE9A。

出于医疗目的，本发明化合物应显示有利的安全性概况。

出于医疗目的，本发明化合物应在某一时段内显示有利的代谢稳定性概况。

出于医疗目的，本发明化合物应显示有利的生物利用度概况。

治疗方法

本发明涉及认为有效治疗疾病的化合物。本发明化合物为磷酸二酯酶9A的有效且具选择性的抑制剂，且可用于研发药物。这些药物应优选用于治疗抑制PDE9A可产生治疗性效应、预防性效应或改善疾病的效应的疾病。药物应优选用于改善感觉、专注、认知、学习力或记忆力，如尤其在以下情形/疾病/综合症中出现的这些改善：如轻度认知障碍、年龄相关学习力及记忆力障碍、年龄相关记忆力丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后痴呆、普通专注障碍(general concentrationimpairments)、儿童专注障碍并发学习力及记忆力问题(concentrationimpairments in children with learning and memory problems)、阿尔茨海默病、路易体痴呆(Lewy body dementia)、痴呆并发前叶退化(dementia withdegeneration of the frontal lobes)(包括皮克综合征(Pick’s syndrome)、帕金森病(Parkinson′s disease))、进行性核麻痹(progressive nuclear palsy)、痴呆并发皮质基底退化(dementia with corticobasal degenaration)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿病(Huntington′s disease)、多发性硬化、丘脑退化、库贾氏痴呆(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV痴呆、癫痫、颞叶癫痫(temporal lobeepilepsy)、精神分裂症或科尔萨科夫精神病(Korsakoff′s psychosis)。

本发明的另一方面涉及可通过PDE9A调节达成的疾病治疗，尤其睡眠障碍(如失眠或发作性睡病(narcolepsy))、双相型障碍(bipolar disorder)、代谢综合症、肥胖症、糖尿病(包括1型或2型糖尿病)、高血糖、血脂异常、葡萄糖耐量降低或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺或脾的疾病。

因此，本发明的医学方面可概述为，考虑使用根据本文中概述的任何本发明特征实施方式的化合物或选自具体公开的组(“种类”)的化合物作为药物。

该药物优选用于治疗CNS疾病。

在替代性用途中，药物用于治疗可通过抑制PDE9达成治疗的CNS疾病。

在替代性用途中，药物用于治疗可通过抑制PDE9，尤其PDE9A达成的疾病。

在替代性用途中，药物用于治疗、改善和/或预防与感觉、专注、认知、学习力或记忆力相关的认知障碍。

在替代性使用中，药物用于治疗、改善和/或预防与以下相关的认知障碍：年龄相关学习力及记忆力障碍、年龄相关记忆力丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后痴呆、普通专注障碍、儿童专注障碍并发学习力及记忆力问题、阿尔茨海默病、路易体痴呆、痴呆并发前叶退化(包括皮克综合症、帕金森病)、进行性核麻痹、痴呆并发皮质基底退化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、多发性硬化、丘脑退化、库贾氏痴呆、HIV痴呆、癫痫、颞叶癫痫、精神分裂症并发痴呆或科尔萨科夫精神病。

在替代性用途中，药物用于治疗阿尔茨海默病。

在替代性用途中，药物用于治疗睡眠障碍、双相型障碍、代谢综合症、肥胖症、糖尿病、高血糖、血脂异常、葡萄糖耐量降低或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺或脾的疾病。

在本发明的另一方面中，本发明涉及治疗或预防选自以上所列的病症及疾病的方法，因此该方法包括向有需要的人给予治疗有效量的本发明化合物。

药物组合物

还属于本发明的范畴的用于给药的药物包含治疗有效量的本发明化合物及药用载体。“治疗有效量”是指若经适合患者病症的合适的疗法施用药物，则该式(I)化合物的量将足以有效治疗、预防或减缓相应的疾病的进展，或改善罹患该疾病的患者的状态。单一疗法中的“治疗有效量”可能与含另一药物的组合疗法中的“治疗有效量”不同。

每天适用的通式(I)化合物的剂量范围可在0.1至5000mg之间，优选在0.1至1000mg之间，优选在2至500mg之间，更优选在5至250mg之间，最优选在10至100mg之间。剂量单位(如片剂)优选可含有2至250mg，尤其优选10至100mg本发明化合物。

实际的药学上有效量或治疗剂量将取决于本领域技术人员已知的因素，如患者年龄、体重、性别或其它状况、给药途径、疾病严重性等。

可通过口服、肠胃外(静脉内、肌肉内等)、鼻内、舌下、吸入、鞘内、局部或直肠途径给予本发明化合物。用于给予本发明化合物的适合制剂包括如贴剂、片剂、胶囊、丸剂、丸粒、糖衣药丸、散剂、糖衣锭、栓剂、液体制剂(如溶液、悬液剂、乳剂、滴剂、糖浆、酏剂)或气体制剂(如气雾剂、喷雾剂)及其类似制剂。以组合物整体计，药物活性化合物的含量应在0.05至90重量％，优选0.1至50重量％范围内。可例如通过混合活性物质与已知赋形剂来获得适合的片剂，这些已知赋形剂为如惰性稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解剂(如玉米淀粉或藻酸)、粘合剂(如淀粉或明胶)、润滑剂(如硬脂酸镁或滑石)和/或用于延迟释放的试剂(如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯)。片剂还可包含若干层。

可相应的地通过以通常用于片剂包衣的物质(如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)涂布类似于片剂所产生的片芯来制备包衣片剂。为实现延迟释放或防止不相容，片芯还可由许多层组成。类似地，片剂包衣可由许多层组成以实现延迟释放，可能使用以上关于片剂提及的赋形剂。

含本发明活性物质或其组合的糖浆或酏剂可额外含有甜味剂(如糖精、赛克拉美(cyclamate)、甘油或糖)及增味剂(flavour enhancer)(如香料，例如香草或柑橘提取物)。其还可含有悬浮佐剂或增稠剂(如羧甲基纤维素钠)、湿润剂(如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(如对羟基苯甲酸盐)。

任选使用乳化剂和/或分散剂以常用方法制备溶液，如通过添加等张剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸盐)或稳定剂(如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，若使用水作为稀释剂，则例如可任选使用有机溶剂作为增溶剂或溶解助剂，且可将溶液转移至注射小瓶或安瓿或输液瓶中。

例如可通过将活性物质与如乳糖或山梨糖醇的惰性载体混合且将其装填于明胶胶囊中来制备含有一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊。

例如可通过与提供用于制备栓剂的载体(如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备适合的栓剂。

可使用的赋形剂包括例如水；药学上可接受的有机溶剂，如石蜡(如石油馏份)、植物油(如花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(如乙醇或甘油)；载体，如天然矿物粉末(如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(如高度分散的硅酸及硅酸盐)：糖(如蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化剂(如木脂素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及十二烷基硫酸钠)。

口服片剂中，除指定的载体以外，还可含有添加剂，如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙以及多种其它物质，如淀粉(优选为马铃薯淀粉)、明胶等。还可使用如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠及滑石的润滑剂，产生片剂。在水性悬液剂的情况下，活性物质可与除上述赋形剂以外的多种增味剂或着色剂组合。

本发明化合物的剂量当然很大程度上取决于给药方法及所治疗的病症。

与其他活性物质的组合

在另一方面中，本发明涉及本发明化合物与另一活性化合物一同给予的组合疗法。因此，本发明还涉及提供该活性成分的组合的药物制剂，其中一种活性成分为本发明化合物。这些组合可为固定剂量组合(待组合的活性成分属于同一药物制剂)或自由剂量组合(活性成分分别位于各自药物制剂中)。

因此，本发明的另一方面涉及本发明各化合物(优选至少一种本发明化合物)与选自以下的另一化合物的组合：如β-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶抑制剂；γ-分泌酶调节剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂，例如：alzhemed；直接或间接作用的神经保护和/或疾病改善物质；抗氧化剂，如维生素E、银杏(ginko biloba)或银杏内酯(ginkoilde)；消炎物质，如Cox抑制剂；额外具有或仅具有Aβ(Abeta)降低性质的NSAID；HMG-CoA还原酶抑制剂，如他汀类(statins)；乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine)；NMDA受体拮抗剂，例如美金刚(memantine)；AMPA受体激动剂；AMPA受体正调节剂、AMP激酶(AMPkine)、甘氨酸转运体1抑制剂；单胺受体再吸收抑制剂；调节神经递质的浓度或释放的物质；诱导生长激素分泌的物质，如甲磺酸伊布莫仑(ibutamoren mesylate)及卡普瑞林(capromorelin)；CB-1受体拮抗剂或反激动剂；抗生素，如米诺环素(minocyclin)或利福平(rifampicin)；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5和/或PDE10抑制剂；GABAA受体反激动剂；GABAA受体拮抗剂；烟碱受体激动剂或部分激动剂或正调节剂；α4β2烟碱受体激动剂或部分激动剂或正调节剂；α7烟碱受体激动剂或部分激动剂；组织胺受体H3拮抗剂；5-HT4受体激动剂或部分激动剂；5-HT6受体拮抗剂；α2-肾上腺素受体拮抗剂：钙拮抗剂；蕈毒碱受体ML激动剂或部分激动剂或正调节剂：蕈毒碱受体M2拮抗剂：蕈毒碱受体M4拮抗剂；代谢型谷氨酸受体5正调节剂；代谢型谷氨酸受体2拮抗剂及以增加本发明化合物的功效和/或安全性和/或减少不想要副作用的方式调节受体或酶的其它物质。

本发明进一步涉及含有一种或多种、优选一种活性物质的药物组合物。至少一种活性物质选自本发明化合物和/或其相应的盐。组合物优选仅包含一种该活性化合物。在一种以上活性化合物的情况下，另一种可选自组合药物(combination partner)的上述组：如alzhemed、维生素E、银杏内酯、多奈哌齐、利伐斯的明、他克林、加兰他敏、美金刚、甲磺酸伊布莫仑、卡普瑞林、米诺环素和/或利福平。组合物任选包含如惰性载体和/或稀释剂的其它成分。

本发明化合物还可与用于治疗上述疾病及病症的免疫疗法组合使用，这些免疫疗法如以Abeta或其部分进行的主动免疫或以人化的抗Abeta抗体或抗体片段进行的被动免疫。

本发明化合物还可与Dimebon组合。

本发明的组合可在同一剂型中同时提供，即以组合制剂形式，如两种组分可合并在一个片剂中，例如该片剂的不同层中。该组合还可以自由组合形式分开提供，即在一个剂型中提供本发明化合物且在另一剂型中提供一种或多种上述组合药物。该两种剂型可为相同剂型，例如两种片剂共同给药，其中一个含有治疗有效量的本发明化合物且一个含有治疗有效量的上述组合药物。需要时，还有可能组合不同给药形式。可提供任何类型的适合给药形式。

本发明化合物或其生理学上可接受的盐可组合另一活性物质同时使用或在错开的时间(但尤其时间相近)使用。若同时给药，则两种活性物质一同给予患者；若在错开的时间给药，则两种活性物质在小于或等于12小时、尤其小于或等于6小时的时段内相继给予患者。

剂量或给药形式不受限制，在本发明范畴内可使用任何适合的剂型。例如，剂型可选自如贴剂、片剂、胶囊、丸剂、丸粒、糖衣药丸、散剂、糖衣锭、栓剂的固体制剂，如溶液、悬液剂、乳剂、滴剂、糖浆、酏剂的液体制剂或如气雾剂、喷雾剂的气体制剂及其类似剂型。

剂型有利地配方成剂量单位，各剂量单位适于提供所存在的各活性组分的单一剂量。根据给药途径及剂型相应的选择成分。

上述组合药物的剂量宜为通常推荐的最低剂量的1/5，至多为通常推荐剂量的1/1。

根据制剂的性质，如每日1、2、3或4次向患者给予剂型。在延迟或延长释放制剂或其它药物制剂的情况下，相同制剂可以不同方式施用(如每周一次或每月一次等)。优选每日三次或三次以下、更优选每日一次或两次给予本发明化合物。

实施例

药物组合物

实施例用于例示目的，而不是构成限制：

出于例示目的，现将描述药物制剂，其中术语“活性物质”表示一种或多种本发明化合物，包括其盐。在一种与一种或多种其它活性物质构成的上述组合的情况下，术语“活性物质”还可包括这些其它活性物质。

实施例A

含100mg活性物质的片剂

组合物：片剂

实施例B

含150mg活性物质的片剂

组合物：片剂

实施例C

含150mg活性物质的硬明胶胶囊

组合物：胶囊

实施例D

组合物：栓剂

实施例E

组合物：含10mg活性物质的安瓿

活性物质 10.0mg

0.01N盐酸适量

双蒸水补足2.0mL

实施例F

组合物：含50mg活性物质的安瓿

活性物质 50.0mg

0.01N盐酸适量

双蒸水补足 10.0mL

可根据标准操作制备任何上述制剂。

生物测试

可用以下生物测试显示本发明化合物的体外效应。

PDE9A2测定方案：

通常根据生产商(GE Healthcare，前身为Amersham Biosciences，产品编号：TRKQ 7100)的方案以闪烁迫近测试(SPA)进行PDE9A2酶促活性测试。

关于酶来源，使用表达人PDE9A2的SF9细胞的溶解产物(含补充有蛋白酶抑制剂的1％Triton X-100的PBS，通过在13,000rpm下离心30分钟除去细胞碎片)。测定中所包括的总蛋白质量根据SF9细胞的感染及产生功效而变化且在0.1-100ng范围内。

通常，测定条件如下：

·总测定体积：40μL

·蛋白质量：0.1-50ng

·底物浓度(cGMP)：20纳摩尔浓度；约1mCi/l

·培育时间：室温60分钟

·最终DMSO浓度：0.2-1％

用384孔板进行测定。用测试缓冲液稀释测试试剂以及酶和底物。测试缓冲液含有50mM Tris、8.3mM MgCl₂、1.7mM EGTA、0.1％BSA、0.05％Tween 20；调节测试缓冲液的pH值为7.5。通过施加过量PDE9特异性抑制剂(如WO04099210或WO04099211的化合物，如实施例37的一种对映异构体，如1-(2-氯苯基)-6-[(2R)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮)来终止反应。

参考文献：

Wunder F，Tersteegen A，Rebmann A，Erb C，Fahrig T，Hendrix M.Characterization of the first potent and selective PDE9inhibitor using a cGMPreporter cell line.Molecular Pharmacology.2005Dec；68(6)：1775-81.

van der Staay FJ，Rutten K，L，Devry J，Erb C，Heckroth H，Karthaus D，Tersteegen A，van Kampen M，Blokland A，Prickaerts J，ReymannKG，

UH，Hendrix M.The novel selective PDE9inhibitor BAY 73-6691improves learning and memory in rodents.Neuropharmacology.2008Oct；55(5)：908-18.

PDE1C测定方案：

用类似于PDE9A2测定的方式进行测定，不同之处在于：使用PDE1C代替PDE9A2，且测试缓冲液额外含有50nM钙调蛋白(Calmodulin)，3mMCaCl₂。可通过施加与上述抑制剂相同的抑制剂(1-(2-氯苯基)-6-[(2R)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮)来终止反应。

测定抑制百分比：

阳性对照(减去阴性对照＝背景)的活性设定为100％，且测试化合物存在下的活性相对于这些100％表示。在此设定中，由于测定中阳性对照的变动性，有可能出现高于100％的抑制。下文中，除非另作说明，否则呈现在10μm浓度时的PDE9A2的抑制。

测定IC₅₀：

可以用GraphPadPrism或其它适合的软件计算IC₅₀，设定阳性对照为100及阴性对照为0。为计算IC₅₀，根据上述方案选择及测试所测试化合物(底物)的稀释液。

数据

下文中，10微摩尔浓度(10μM)时的抑制百分比(％I)及PDE9A2抑制的IC₅₀值[纳摩尔浓度(nM)]将证明本发明化合物适于抑制PDE9，尤其是PDE9A2。这表明化合物提供有效药理学性质(表4)。实施例并非构成限制。

在此设定中，由于测定中阳性对照的变动性，有可能出现高于100％的抑制。

该表还提供选择性值(S)，其显示化合物针对PDE9A相对于PD1C的优选程度。选择性为比率(PDE1C抑制的IC₅₀)/(PDE9A2抑制的IC₅₀)。

实施例编号指“示例性实施方式”章节中概述的最终实施例。

所有数据均根据本文描述的操作测量。

表4

I％(在10μM时)：10微摩尔浓度时的抑制

IC₅₀(nM)：PDE9A2抑制的IC₅₀值[纳摩尔(nM)]

S：选择性值[＝(PDE1C抑制的IC₅₀)/(PDE9A2抑制的IC₅₀)]

实施例	I％(在10μM)	IC₅₀(nM)	S
				219	103	12	179
220	104	5	526
				221	103	6	98
222	104	15	131
				223	100	5	1717
224	100	12	146
				225	102	6	290
226	101	9	225
				227	101	8	147
228	101	6	244
				229	99	14	135
230	101	12	145
				230-1	98	5	197
230-2	102	5	286
				230-3	99	11	135
230-5	98	6	274
				231	95	18	245
232	99	7	255
				234	101	3	＞3333
239	92	2	400
				实施例	I％(在10μM)	IC₅₀(nM)	S
240	100	5	126
				241	100	6	368
242	96	23	＞429
				243	96	18	114
244	99	26	110
				245	95	21	22
246	94	55	17
				247	98	27	42
248	97	45	28
				249	101	28	68
250	99	24	184
				251	101	38	27
252	96	11	493
				253	99	34	56
254	97	20	238
				255	101	41	12
256	103	5	123
				257	103	31	10
258	100	7	122
				259	102	3	942
260	103	7	266
				261	102	4	580
262	101	20	451
				263	102	8	1116

体内效应：

可根据Prickaerts等(Neuroscience，2002，113，351-361)的操作在新物体识别测试(Novel Object Recognition test)中或van der Staay等(Neuropharmacology 2008，55，908-918)的T-迷宫自发变换测试(T-mazespontaneous alternatnion test)中测试本发明化合物的体内效应。关于本发明化合物的生物测试的其它信息还参见这两篇引用文献。

除针对靶PDE9的抑制性质外，本发明化合物还可提供其它有利的药物动力学性质。

例如，本发明化合物可在平衡代谢、引发低风险药物-药物相互作用和/或平衡清除率方面显示一个或多个优点。

化合物还可在生物利用度、高吸收率、血脑运送性质、有利(如高平均值)保留时间(mrt)、在效应室(effect compartment)中的有利暴露等方面显示一个或多个额外或替代性优点。

化学制备

在此章节中，将公开本发明化合物以及不显示如R1定义的精确主结构(motif)的化学上类似的化合物。该两种类型化合物的制备方式将例示本发明化合物的制备方法。

缩写：

APCI 大气压化学电离

DAD 二极管阵列检测器

DMSO 二甲亚砜

ESI 电喷雾电离(MS)

Exp. 实施例

Fp. 熔点

h 小时

HPLC 高效液相色谱

HPLC-MS 高效液相色谱联用质谱检测

GC-MS 气相色谱联用质谱检测

MPLC 中压液相色谱

mL 毫升

μL 微升

min 分钟

MS 质谱分析

racem. 外消旋

rt 室温

R_t 保留时间(HPLC中)

Rf 保留因子(TLC中)

TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

四氟硼酸盐

TFA 三氟乙酸

TLC 薄层色谱

LC-MS方法：

方法A

仪器：HPLC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD，LCQduo离子阱：柱：Sunryse MS-C18，5μm，4.6×100mm；洗脱剂A：水+20mM甲酸铵：洗脱剂B：乙腈+20mM甲酸铵：梯度：A/B(95∶5)维持1分钟，接着在7分钟内换成A/B(5∶95)后维持1.5分钟；流速：0.85mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI

方法1

MS装置类型：Waters Micromass ZQ；HPLC装置类型：Waters Alliance2695，Waters 2996二极管阵列检测器；柱：Varian Microsorb 100C18，30×4.6mM，3.0μm；洗脱剂A：水+0.13％TFA：洗脱剂B：乙腈：梯度：0.0分钟5％B→0.18分钟5％B→2.0分钟98％B→2.2分钟98％B→2.3分钟5％B→2.5分钟5％B；流速：3.5mL/分钟；UV检测：210-380nm。

方法2

MS装置类型：Waters Micromass ZQ：HPLC装置类型：Waters Alliance2695，Waters 2996二极管阵列检测器；柱：Merck Chromolith PerformanceRP18e，100×1mm；洗脱剂A：水+0.13％TFA；洗脱剂B：乙腈：梯度：0.0分钟5％B→0.2分钟5％B→1.6分钟98％B→1.9分钟98％B→2.0分钟5％B→2.2分钟5％B；流速：3.5mL/分钟；UV检测：210-380nm。

方法1D

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD，MSQ四极杆(MSQ Quadrupole)；柱：Sunryse MS-C18，5μm，4.6×100mm：洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱剂B：乙腈90％+10％水+甲酸铵10mM；梯度：A(100)维持1分钟，接着7分钟内换成B(100)后维持1分钟；流速：1.2mL/分钟：UV检测：254nm；离子源：APCI。

方法1E

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD，MSQ四极杆；柱：Symmetry C8，5μm，3×150mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM：洗脱剂B：乙腈90％+10％H₂O+甲酸铵10mM；梯度：A(100)维持1.5分钟，接着10分钟内换成B(100)后维持1.5分钟：流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm：离子源：APCI。

方法1E fusion

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD，MSQ四极杆：管枉：Synergi Fusion-RP80A，4μm，4.60×100mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱剂B；乙腈90％+10％H₂O+甲酸铵10mM：梯度：A(100％)维持1.5分钟，接着10分钟内换成B(100％)后维持1.5分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。

方法1E hydro

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD，MSQ四极杆；柱：Synergi Hydro-RP80A，4μm，4.60×100mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸铵10mM；洗脱剂B：乙腈90％+10％H₂O+甲酸铵10mM：梯度：A(100％)维持1.5分钟，接着10分钟内换成B(100％)后维持1.5分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。

方法2F

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD，FinniganLCQduo离子阱；柱：Symmetry-C18，5μm，3×150mm；洗脱剂A：95％水+5％乙腈+甲酸0.1％；洗脱剂B：乙腈95％+5％水+甲酸0.1％；梯度：A/B(95/5)维持1.5分钟，接着10分钟内换成A/B(5/95)后维持1.5分钟；流速：1mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法2L

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD，FinniganLCQduo离子阱；

柱：Symmetry Shield，5μm，4.6×150mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸0.1％；洗脱剂B：乙腈90％+10％水+甲酸0.1％；梯度：1.5分钟内A/B(70/30)至A/B(50/50)，接着7分钟内换成B(100％)后维持9.5分钟：流速：0.85mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法2M

仪器：HPLC-MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD，FinniganLCQduo离子阱；

柱：Symmetry Shield，5μm，4.6×150mm；洗脱剂A：90％水+10％乙腈+甲酸0.1％；洗脱剂B：乙腈90％+10％水+甲酸0.1％：梯度：A/B(90/10)维持1.5分钟，接着10分钟内换成A/B(5/95)后维持2分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。

方法Grad_C8_acidic

仪器：HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD，ZQ四极杆；柱：Xterra MS-C8，3.5μm，4.6×50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度：A/B(80∶20)，接着3.25分钟内换成A/B(10∶90)后维持0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法Grad_C18_acidic

仪器：HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD，ZQ四极杆；柱：Sunfire MS-C18，3.5μm，4.6×50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度：A/B(80∶20)，接着3.25分钟内换成A/B(10∶90)后维持0.75分钟；流速：1.3mL/分钟：UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法Grad_90_10_C8_acidic

仪器：HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD，ZQ四极杆：柱：Xterra MS-C8，3.5μm，4.6×50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度：A(100％)，接着3.25分钟内换成A/B(10∶90)后维持0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm：离子源：ESI。

方法Grad_90_10_C18_acidic

仪器：HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD，ZQ四极杆；柱：Xterra MS-C18，3.5μm，4.6×50mm；洗脱剂A：水+0.1％TFA+10％乙腈；洗脱剂B：乙腈；梯度：A(100)，接着3.25分钟内换成A/B(10∶90)后维持0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法Grad_C8_NH₄COOH

仪器：HPLC-MS Waters.HPLC Alliance 2695DAD，ZQ四极杆；柱：Xterra MS-C8，3.5μm，4.6×50mm；洗脱剂A：水+甲酸铵5mM+10％乙腈：洗脱剂B：乙腈；梯度：A(100％)，接着3.25分钟内换成A/B(10∶90)后维持0.75分钟；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法5

MS装置类型：Waters Micromass ZQ：HPLC装置类型：Waters Alliance2695，Waters 2996二极管阵列检测器；柱：Varian Microsorb 100C18，30×4.6mm，5.0μm；洗脱剂A：水+0.15％TFA；洗脱剂B：甲醇；梯度：0.0分钟5％B→0.15分钟5％B→2.55分钟100％B→2.70分钟100％B→2.80分钟5％B→3.05分钟5％B；流速：4.8mL/分钟；UV检测：210-400nm。

方法6

MS装置类型：Waters Micromass ZQ；HPLC装置类型：Waters Alliance2695，Waters 2996二极管阵列检测器：柱：Waters Sunfire C18，20×4.6mm，5.0μm；洗脱剂A：水+0.15％TFA：洗脱剂B：甲醇；梯度：0.0分钟5％B→0.25分钟5％B→1.90分钟100％B→2.05分钟100％B→2.15分钟5％B→2.30分钟5％B：流速：5.2mL/分钟：UV检测：210-400nm。

方法7

MS装置类型：Waters Micromass ZQ；HPLC装置类型：Waters Alliance2695，Waters 2996二极管阵列检测器；柱：Waters Varian Microsorb C18，20×4.6mm，5.0μm；洗脱剂A：水+0.15％TFA；洗脱剂B：甲醇；梯度：0.0分钟5％B→0.25分钟5％B→1.90分钟100％B→2.05分钟100％B→2.15分钟5％B→2.30分钟5％B：流速：5.2mL/分钟；UV检测：210-400nm。

手性HPLC方法

仪器：Agilent 1100。柱：ChiralpakAS-H Daicel，4.6μm，4.6×250mm；

手性方法1：洗脱剂：己烷/乙醇97/3(等梯度)：流速：1.0mL/分钟；UV检测：254nm。

手性方法2：洗脱剂：己烷/乙醇98/2(等梯度)；流速：1.0mL/分钟：UV检测：254nm。

手性方法3：洗脱剂：己烷/乙醇80/20(等梯度)：流速：1.0mL/分钟；UV检测：254nm。

GC/MS方法

方法3A

仪器：GC/MS Finnigan.Trace GC，MSQ四极杆。柱：DB-5MS，25m×0.25mm×0.25μm；载气：氦气，1mL/分钟恒流；烘箱程序：50℃(保持1分钟)，以10℃/分钟升至100℃，以20℃/分钟升至200℃，以30℃/分钟升至300℃，检测：trace MSQ，四极杆

离子源：IE，扫描范围：50-450u。

方法3A.1

仪器：GC/MS Finnigan Thermo Scientific.Trace GC Ultra，DSQ II单四极杆。柱：DB-5MS UI，25m×0.25mm×0.25μm；载气：氦气，1mL/分钟恒流；烘箱程序：50℃(保持1分钟)，以10℃/分钟升至100℃，以20℃/分钟升至200℃，以30℃/分钟升至300℃，检测：trace DSQ，单四极杆。

微波加热：

微波装置类型：

CEM仪器，配备有10mL及35mL容器；

·微波装置类型：Biotage Initiator Sixty。

与结构呈现有关的一般注释

一些化合物具有一个或多个手性中心。所描绘的结构未必显示化合物的所有可能的立体化学形式，而是仅显示一种。然而，在这些情况下，紧跟着结构叙述例如“顺式外消旋体混合物”的术语指出其它立体化学选项。

以如下实施例7D为例。所呈现的结构式为

顺式外消旋体混合物

随附术语“顺式外消旋体混合物”指代第二种立体化学项：

此原则还适用于所叙述的其它结构。

合成

下文描述作为本发明实施例化合物的制备。在具体化合物的制备方法未精确公开的情况下，本领域技术人员将在这些描述中找到可在原理上遵循的类似方法的描述。在一些情况下即实施例可类似于另一实施例制备。若需要参考该“类似方法”，则反应条件大致相同，即使可能调整试剂与起始物的摩尔比。还将显而易见所描述方法中的起始物可在化学上加以改变以达成相同结果，即，若描述酯的缩合反应，其中醇组分为离去基而不属于产物，则因而此醇组分可变化而不显著改变操作。

起始化合物：

实施例1A

将70g(201mmol)乙氧羰基亚甲基三苯基膦(carbethoxymethylenetriphenylphosphorane)在300mL乙醚中的溶液冷却至0℃且添加25g(198mmol)1，1，1-三氟丁酮。将溶液温热至室温且搅拌过夜。过滤反应混合物且减压(700毫巴及40℃浴温)浓缩滤液。通过真空蒸馏(170毫巴及130℃浴温，主馏份：95-96℃)纯化残余物。获得29g(75％)无色油状产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.77分钟

MS(ESI正)：m/z＝196(M+H)⁺

实施例1AA

将400mg(10.0mmol)氢化钠(60％矿物油分散液)悬浮于10ml THF中且冷却至4℃。在搅拌下，添加1.3mL(8.99mmol)三甲基膦酰基乙酸酯(trimethylphosphono acetate)于10mL THF中的溶液。在相同温度搅拌混合物1小时。此后，在0℃添加4，4-二氟环己酮于10mL THF中的溶液。将混合物温热至室温且搅拌14小时。添加THF及水且蒸发THF。用乙酸乙酯稀释剩余物，用水及饱和碳酸氢钠溶液洗涤且蒸发，得到1.49g(95％)产物。

MS(EI)：m/z＝190(M)⁺

以下实施例1B、1C、1D、1E、2A、2B、2C及2D显示如何将外消旋酸3-三氟甲基-戊酸及3-三氟甲基-丁酸转化成游离酸的两种对映异构形式。可由分离非对映异构中间体进行拆分。游离酸的两种纯对映异构形式将分别称为对映异构体A、对映异构体B。相应的非对映异构中间体将分别称为非对映异构体A、非对映异构体B。

适当时，相同原则可适用于其它外消旋体混合物的对映异构拆分。

实施例1B

非对映异构体A

在20℃搅拌外消旋3-三氟甲基-戊酸(8g，47mmol)、TBTU(16.6g，52mmol)及二异丙基乙基胺(24.1mL，141mmol)于二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液1小时，接着添加(S)-(-)-1-苯乙胺(10g，82mmol)且在20℃搅拌混合物16小时。移除溶剂且添加二氯甲烷(200mL)。用10％柠檬酸水溶液(200mL)、20％K₂CO₃水溶液(100mL)洗涤所得混合物且经硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗固体，将粗固体与甲醇(10mL)混合且经活化的碱性氧化铝垫过滤。利用SiO₂快速色谱用环己烷/乙酸乙酯(85/15)混合物洗脱实现非对映异构体的分离。

获得4.5g(35.8％)白色固体状的标题化合物。

Rf：0.25(环己烷/乙酸乙酯85/15，用碱性KMnO₄染色)

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：9.35分钟

MS(APCI正)：m/z＝274(M+H)⁺。

手性HPLC(手性方法1)：R_t：5.58分钟de：＞99％

实施例1C

非对映异构体B

自实施例1B的快速色谱获得4.4g(34.2％)白色固体作为第二产物。

Rf：0.20(环己烷/乙酸乙酯85/15，用碱性KMnO₄染色)

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：9.33分钟

MS(APCI正)：m/z＝274(M+H)⁺。

手性HPLC(手性方法1)：R_t：6.18分钟de：＞99％

实施例1D

3-三氟甲基-戊酸，对映异构体A

对映异构体A

用70％H₂SO₄水溶液(25mL)处理实施例1B(4.6g，17mmol)于二烷(15mL)中的溶液，回流16小时。冷却混合物，用32％NaOH水溶液碱化至pH 14，用水(50mL)稀释且用二氯甲烷(2×200mL)萃取。用9N HCl酸化所得溶液至pH 1，用二氯甲烷(3×500mL)萃取且干燥合并的有机相。蒸发溶剂得到2.47g(86.3％)棕色油状物。

Rf：0.66(二氯甲烷/甲醇9/1，用溴甲酚绿(Bromocresol Green)染色)

手性HPLC(手性方法1)：R_t 5.58分钟ee：＞99％

实施例1E

3-三氟甲基-戊酸，对映异构体B

对映异构体B

类似于实施例1D的制备，使用实施例1C作为起始物获得标题化合物。

产率：80.3％

Rf：0.66(二氯甲烷/甲醇9/1，用溴甲酚绿染色)

手性HPLC(手性方法1)：R_t：5.08分钟ee：＞99％

实施例2A

4，4，4-三氟-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-甲基-丁酰胺，非对映异构体A

用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.7g，77mmol)、4-二甲基-氨基吡啶(11g，89.7mmol)及(R)-(-)-苯基甘氨醇(9.9g，70.5mmol)处理3-(三氟甲基)丁酸(10g，64mmol)于二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。在20℃搅拌混合物16小时，接着浓缩以缩减体积且用10％柠檬酸水溶液(300mL)处理。用乙醚(2×200mL)萃取混合物且用10％NaHCO₃(150mL)及盐水(150mL)洗涤分离的有机相。干燥有机相且蒸发得到13.1g粗白色固体。

利用SiO₂快速色谱用乙酸乙酯/己烷(6/4)混合物洗脱实现非对映异构体的分离。

获得5.32g(30.2％)呈白色固体状的标题化合物。

Rf：0.23(乙酸乙酯/己烷6/4)

HPLC-MS(1E hydro)：R_t：6.97分钟

MS(APCI正)：m/z＝276(M+H)⁺。

实施例2B

4，4，4-三氟-N-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-甲基-丁酰胺，

非对映异构体B

自实施例2A的快速色谱获得3.08g(17.5％)白色固体作为第二产物。

Rf：0.16(乙酸乙酯/己烷6/4)

HPLC-MS(1E hydro)：R_t：6.92分钟

MS(APCI正)：m/z＝276(M+H)⁺。

实施例2C，对映异构体A

用70％H₂SO₄水溶液(10mL)处理实施例2A(2g，7.26mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液且回流16小时。冷却混合物，用32％NaOH水溶液碱化至pH 14，用水(50mL)稀释且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用9N HCl酸化所得溶液至pH1，用二氯甲烷(3×50mL)萃取且干燥合并的有机相。蒸发溶剂得到0.84g(74.1％)棕色油状物。

HPLC-MS(1E hydro)：R_t：1.73分钟

MS(APCI负)：m/z＝155(M-H)^-。

手性HPLC(手性方法2)：R_t：6.92分钟ee：99％

实施例2D，对映异构体B

类似于实施例2C的制备，使用实施例2B作为起始物获得标题化合物。获得1.4g(8.96mmol)

产率：82.3％

HPLC-MS(1E hydro)：R_t：1.30分钟

MS(APCI负)：m/z＝155(M-H)^-。

手性HPLC(手性方法2)：R_t：6.49分钟ee：98.6％

实施例3A

2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯

在25℃用丙二酸二乙酯(6.3mL，41mmol)处理氢化钠的60％矿物油分散液(1.65g，41mmol)在无水二

烷(36mL)中的悬浮液，加热至60℃后维持30分钟。添加氯化亚铜(1.63g，17mmol)，加热混合物至80℃且添加2-氯-4-(三氟甲基)-吡啶且加热至100℃后维持16小时。

冷却至20℃后，用37％HCl酸化混合物，用水(120mL)稀释且用二氯甲烷(2×60mL)萃取。干燥有机相且蒸发得到粗油状物，利用快速色谱用正己烷/乙酸乙酯(自95/5至60/40)洗脱纯化粗油状物。

获得1.9g(38％)无色油状物。

HPLC-MS(2F)：R_t：12.24分钟

MS(ESI正)：m/z＝306(M+H)⁺。

实施例4A

类似于实施例5U的制备，使用相应的酸(Sinova Inc.，Bethesda，MD20814，USA)作为起始物合成以下实施例。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.47分钟

MS(ESI正)：m/z＝194(M+H-EtOH)⁺

实施例4B

在40mL乙醇中溶解2.0g(8.6mmol)实施例4A，添加Pd(10％钯炭)，且在室温氢化混合物(2小时，50psi)。过滤反应混合物且用乙醇洗涤残余物。减压蒸发溶剂。获得1.80g(100％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.91分钟

MS(ESI正)：m/z＝210(M+H)⁺

实施例5A

3-三氟甲基-戊酸甲酯，对映异构体A

对映异构体A

在0℃，氮气氛下向实施例1D(250mg，1.47mmol)在二氯甲烷(10mL)及甲醇(0.25mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M乙醚溶液)(2.1mL，4.19mmol)。在保持温度低于5℃的情况下，搅拌反应混合物1小时。移除溶剂(40℃，25巴)，得到250mg(75.4％)黄色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

GC(方法3A)：R_t：3.29分钟

MS(EI)：m/z：165(M-19)⁺，155(M-29)⁺，153(M-31)⁺

类似于实施例5A的制备，使用相应的酸作为起始物合成以下实施例：

实施例5I

[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯

氮气氛下，向1-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酮(259mg，1.8mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(305mg，1.32mmol)。接着添加(2-羟基-苯基)-乙酸甲酯(200mg，1.2mmol)及三苯基膦(347mg，1.3mmol)。在20℃搅拌黄色混合物16小时。蒸发溶剂且在二氧化硅上使用具有递增极性(70％至100％的乙酸乙酯)的己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂纯化残余物，得到195mg(55.6％)无色油状物。

HPLC-MS(方法Grad_C8_NH₄COOH)：R_t：2.67分钟

MS(ESI正)：m/z＝292(M+H)⁺。

类似于实施例5G的制备，使用相应的醇作为起始物合成以下实施例：

实施例5Q

(3-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酸甲酯

在120℃的微波炉中，加热(3-甲氧基-2-吡啶-2-基)乙腈(400mg，2.7mmol)于2mL甲醇及96％硫酸(1.8mL，32mmol)中的混合物1小时。冷却混合物至0℃，以固体NaHCO₃碱化，用水(2mL)稀释且用二氯甲烷萃取。干燥分离的有机相且蒸发，得到450mg(92％)暗黄色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

HPLC-MS(方法Grad_C8_NH₄COOH)：R_t：1.92分钟

MS(ESI正)：m/z＝182(M+H)⁺。

实施例5R

(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯

用水(60μL，3.27mmol)及氯化锂(347mg，8.2mmol)处理实施例3A(1.0g，3.27mmol)于无水DMSO(8mL)中的溶液。在120℃加热所得混合物16小时。冷却至20℃后，用盐水(12mL)处理混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。干燥有机相且蒸发，得到粗油状物，利用快速色谱用正己烷/乙酸乙酯(8/2)洗脱纯化粗油状物。

获得390mg(51％)无色油状物。

HPLC-MS(方法2F)：R_t：11.09分钟

MS(ESI正)：m/z＝234(M+H)⁺

实施例5S

(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯

在氮气氛下，用三-(二苯亚甲基丙酮)二-钯(81mg，0.09mmol)、2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(1g，4.42mmol)及丙二酸二乙酯(0.8mL，5.3mmol)处理碳酸铯(1.87g，5.75mmol)及三-叔丁基膦(107μL，0.44mmol)在无水1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的混合物。在微波炉中加热混合物至150℃后维持30分钟。冷却至20℃后，用氯化铵饱和溶液(120mL)处理混合物且用乙醚(3×80mL)萃取。干燥有机相且蒸发，得到粗油状物，利用快速色谱用正己烷/乙醚(6/1)洗脱纯化粗油状物。

获得460mg(81％)无色油状物。

GC(方法3A)：R_t：8.28分钟

MS(EI)：m/z＝233(M)⁺

实施例5T，外消旋体混合物

合并29g(148mmol)实施例1A与2g Pd/C(10％)，且在室温氢化(6小时，15psi)。过滤反应混合物且用乙醚洗涤。减压(500毫巴，40℃浴温)蒸发溶剂。获得27.6g(94％)无色液体产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.65分钟

实施例5TA

在20mL乙醇中溶解1.49g(95％，7.43mmol)，且在大气压下经150mgPd/C(10％)氢化14小时。过滤混合物且移除溶剂，得到1.27g(89％)产物。

实施例5U

将15g(69.8mmol)(2-溴-苯基)-乙酸在50mL乙醇中的溶液冷却至0℃，且逐滴添加8mL(110mmol)亚硫酰氯。加热反应混合物至50℃过夜。冷却至室温后，减压移除溶剂。混合残余物与乙酸乙酯，且经30g碱性氧化铝过滤。减压蒸发滤液。获得18g(92％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.62分钟

MS(ESI正)：m/z＝243/45(Br)(M+H)⁺

类似于实施例5U的制备，使用相应的酸作为起始物合成以下实施例。

实施例5AM

类似于实施例5U的制备，使用相应的酸作为起始物且使用甲醇作为溶剂合成以下实施例。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.04分钟

MS(ESI正)：m/z＝167(M+H)⁺

类似于实施例5AM的制备，使用相应的酸作为起始物合成以下实施例。

实施例5AN

在60mL DMSO中溶解6.0g(88.5mmol)吡唑，且分数份添加10.4g(93mmol)叔丁醇钾，保持温度在20℃-25℃之间。在室温搅拌反应混合物10分钟。逐滴添加10.8mL(98mmol)溴乙酸乙酯，保持温度在25℃-35℃之间。在室温搅拌反应混合物2小时。向NaCl饱和水溶液中添加反应混合物且用乙酸乙酯萃取。干燥、过滤有机层且减压蒸发滤液。利用制备型MPLC(SiO₂，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇95/5)纯化残余物。获得10.4g(38％)产物。

实施例5AO

将1.83g(7.7mmol)实施例4B混合于60mL 4N HCl中且用冰浴冷却。逐滴添加1.15g(16.4mmol)亚硝酸钠在13.5mL水中的溶液。10分钟后，逐滴添加3.9g(39.5mmol)氯化铜(I)在20mL浓盐酸中的溶液。将反应混合物变成室温且搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取混合物。用碳酸钾中和有机层，经硅藻土过滤且用水萃取滤液。干燥有机层，过滤且减压蒸发滤液。获得1.24g(62％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.60分钟

MS(ESI正)：m/z＝229/231(Cl)(M+H)⁺

实施例5AP

在氩气下，混合1.00g(4.11mmol)实施例5U、540mg(4.95mmol)3-甲基吡啶酮及80mg(0.42mmol)碘化铜(I)与5mL DMSO，添加1.14g(8.25mmol)碳酸钾及120mg(0.82mmol)8-羟基喹啉。在120℃搅拌混合物48小时。冷却至室温后，在乙酸乙酯中溶解混合物且用1M HCl及氯化钠饱和溶液洗涤。分离有机相，干燥且蒸发。利用HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。蒸发乙腈且用乙酸乙酯萃取剩余物。干燥有机相且蒸发，得到633mg(57％)所需产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.56分钟

MS(ESI正)：m/z＝272(M+H)⁺

实施例6A

在50mL乙醇中溶解10g(54mmol)1-N-Boc-3-吡咯烷酮且添加7.3g(55.2mmol)肼基甲酸叔丁酯。在室温搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂。利用制备型MPLC(SiO₂，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇95/5)纯化残余物。获得18g(89％)油状产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.35分钟

MS(ESI负)：m/z＝298(M-H)^-

实施例6B

类似于实施例6A的制备，使用1-N-Boc-3-哌啶酮作为起始物合成以下实施例。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.45分钟

实施例7A，外消旋体混合物

在300mL甲醇中溶解18g(48mmol)实施例6A，添加2.5g Pd/C(10％)且在在室温氢化混合物(8小时，50psi)。过滤反应混合物且用甲醇洗涤残余物。减压蒸发溶剂。获得16g无色油状产物且其不经进一步纯化直接使用。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.36分钟

实施例7B，外消旋体混合物

类似于实施例7A的制备，使用实施例6B作为起始物合成以下实施例。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.42分钟

MS(ESI正)：m/z＝316(M+H)⁺

实施例7C

在100mL甲醇中溶解10g(100mmol)四氢吡喃-4-酮且添加14.5g(110mmol)肼基甲酸叔丁酯。在室温搅拌反应混合物2小时。减压蒸发溶剂。混合残余物与140mL乙酸(50％)，添加6.9g(110mmol)氰基硼氢化钠且在室温搅拌混合物过夜。用4M NaOH中和反应混合物且用二氯甲烷萃取。用碳酸氢钠饱和水溶液及氯化钠饱和水溶液洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层，过滤且减压浓缩滤液。获得19g(88％)白色固体产物。

MS(ESI正)：m/z＝217(M+H)⁺

类似于实施例7C的制备，使用相应的酮作为起始物合成以下实施例。

实施例7D

顺式外消旋体混合物

用肼基甲酸叔丁酯(2.6g，19.7mmol)处理2-甲基-四氢-吡喃-4-酮(2.2g，19.7mmol)在甲醇(30mL)中的溶液且在20℃搅拌3小时。蒸发溶剂，得到白色固体，混合该固体与30mL乙酸(50％水溶液)且逐份用氰基硼氢化钠(1.2g，19.7mmol)处理。在20℃搅拌混合物16小时，接着用5N NaOH中和且用二氯甲烷萃取。用NaHCO₃饱和溶液及盐水洗涤有机相，干燥，过滤且蒸发，得到粗固体。利用SiO₂快速色谱用具有递增极性(7/3至1/1)的环己烷/乙酸乙酯的混合物洗脱实现非对映异构体的分离，得到1.85g(41％)白色固体。

Rf：0.29(己烷/乙酸乙酯1∶1)

HPLC-MS(方法Grad_90_10_C8_acidic)：R_t：1.79分钟

MS(ESI正)：m/z＝131(M-100+H)⁺

由H-2/H-4的ROESY相关性指示甲基与肼基甲酰基(carbazyl)之间的顺式构型。

实施例7E

反式外消旋体混合物

自实施例7D的快速色谱获得0.7g(16％)无色油状物作为第二产物。

Rf：0.29(己烷/乙酸乙酯1∶1，用Pancaldi试剂(Pancaldi′s reagent)染色)

HPLC-MS(方法Grad_90_10_C8_acidic)：R_t：1.96分钟

MS(ESI正)：m/z＝131(M-100+H)⁺

实施例8A，外消旋体混合物

在50mL二氯甲烷中溶解14g(46.5mmol)实施例7A，用冰浴冷却且添加25mL(325mmol)三氟乙酸。在室温搅拌反应混合物3小时。减压蒸发溶剂。利用制备型MPLC(SiO₂，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇8/2)纯化残余物。获得12g(78％)产物。

实施例8B

类似于实施例8A的制备，使用实施例7C作为起始物合成以下实施例。

MS(ESI正)：m/z＝117(M+H)⁺

实施例8C，外消旋体混合物

在5mL二

烷中溶解13.0g(37.1mmol)实施例7B且添加93mL(371mmol)盐酸的二

烷溶液(4M)。在室温搅拌反应混合物过夜。添加40mL乙醚且在室温搅拌混合物15分钟。过滤反应混合物。获得7.0g(100％)白色固体状产物。

类似于实施例8C的制备，使用相应的Boc-肼作为起始物合成以下实施例。

实施例8D

反式外消旋体混合物

用4N HCl的二

烷溶液(15mL，60mmol)处理实施例7E(700mg，3mmol)在二

烷(5mL)中的溶液，20℃下搅拌混合物18小时。蒸发溶剂，得到560mg(91％)粘性固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

HPLC-MS(Grad_C8_NH₄COOH_Lowmass)：R_t：0.67分钟

MS(ESI正)：m/z＝131(M+H)⁺

实施例8E

顺式外消旋体混合物

类似于实施例8D的制备，使用实施例7D作为起始物获得标题化合物。

产率：68.3％

HPLC-MS(方法Grad_C8_NH₄COOH_Lowmass)：R_t：0.70分钟

MS(ESI正)：m/z＝131(M+H)⁺

实施例9A，外消旋体混合物

混合32.0g(77.8mmol)实施例8A与12.0g(98.3mmol)乙氧基亚甲基-丙二腈的乙醇(250mL)溶液，且添加40mL(288mmol)三乙胺。加热反应混合物至50℃后维持2小时。冷却至室温后，减压移除溶剂。利用制备型MPLC(SiO₂，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇8/2)纯化残余物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.29分钟

类似于实施例9A的制备，使用相应的肼作为起始物合成以下实施例。

实施例9F

在50℃搅拌4.4g(38mmol)(四氢-吡喃-4-基)-肼及4.7g(38mmol)乙氧基亚甲基-丙二腈于90mL乙醇及10.5mL(103mmol)三乙胺中的混合物30分钟。冷却至20℃后，减压移除溶剂且用水/二氯甲烷(1/1)的混合物处理残余物。搅拌所得悬浮液15分钟，接着过滤，得到黄色固体，接着用二氯甲烷、水及二氯甲烷洗涤。减压45℃时干燥固体。获得2.7g(37％)黄色固体标题化合物且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

类似于实施例9F的制备，使用相应的肼作为起始物合成以下实施例：

实施例9GA(对映异构体A)

对映异构体A

将实施例9G进行手性分离以分离其对映异构体。使用以下条件分离未知但为单一立体化学的标记为A对映异构体。

上样量	5g
		手性柱	Daicel Chiralpak AD 50×300mm
流动相	正己烷(60％)/甲基-叔丁基醚(40％)/乙醇(5％)(体积比)
		流速	20mL/分钟
检测	254nm下的UV
		进样模式	连续

获得1g对映异构体A。

对映体过量：99.3％；保留时间：27.83分钟；(分析方法：手性方法3)

实施例9GB(对映异构体B)

对映异构体B

使用与对映异构体A相同的条件分离，获得0.5g；对映体过量：96.7％；R_t：30.94分钟；(分析方法：手性方法3)。

实施例：10A，外消旋体混合物

混合4.0g(22.6mmol)实施例9A与60mL四氢呋喃，且添加5.7g(30mmol)二氨基甲酸二叔丁酯。加热反应混合物至60℃后维持5小时。冷却至室温后，减压移除溶剂。利用制备型MPLC(SiO₂，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇9/1)纯化残余物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.28分钟

MS(ESI正)；m/z＝278(M+H)⁺

类似于实施例10A的制备，使用相应的吡唑作为起始物合成以下实施例。

实施例11A，外消旋体混合物

在30mL乙醇中溶解2.4g(8.96mmol)实施例10A。在室温在10分钟时段内缓慢添加10mL(120mmol)过氧化氢(35％水溶液)及50mL氨(25％水溶液)的溶液。在室温搅拌反应混合物2小时。小心地减压浓缩溶液至体积为50mL。形成沉淀且通过过滤收集该沉淀。获得1.3g(50％)固体状产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.08分钟

MS(ESI正)：m/z＝296(M+H)⁺

类似于实施例11A的制备，使用相应的吡唑作为起始物合成以下实施例。

实施例11J，外消旋体混合物

在6mL二甲亚砜中溶解2.30g(11.2mmol)实施例9E。在冰冷却下，添加8mL(77.6mmol)过氧化氢及1.7g(12.3mmol)碳酸钾。接着在在室温搅拌反应混合物15分钟。用冰浴冷却反应混合物，添加100mL水且用二氯甲烷萃取。减压蒸发水相。混合残余物与二氯甲烷且过滤。获得2.8g(52％)白色固体状产物

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.24分钟

实施例12A

在15mL无水乙醇中溶解660mg(2.13mmol)实施例11C。添加1.85g(10.7mmol)实施例5AC及430mg(10.7mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)。在微波炉中加热反应混合物至150℃后维持30分钟。冷却至室温，接着减压蒸发溶剂。利用制备型HPLC (洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得320mg(38％)白色固体状产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.61分钟

MS(ESI正)：m/z＝402(M+H)⁺

类似于实施例12A的制备，使用相应的吡唑及酯作为起始物合成以下实施例。

实施例13A，外消旋体混合物

在8mL无水乙醇中溶解400mg(1.35mmol)实施例11A，添加840mg(5.4mmol)实施例5AC及220mg(5.5mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)。在微波炉中加热反应混合物至150℃后维持30分钟。冷却至室温后，用4N盐酸酸化反应混合物。减压移除溶剂。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得250mg(46％)白色固体状产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.93分钟

MS(ESI正)：m/z＝288(M+H)⁺

实施例13B

在3mL二氯甲烷中溶解330mg(0.82mmol)实施例12A且添加1mL三氟乙酸。在室温搅拌反应混合物过夜。减压蒸发溶剂。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残留产物。获得240mg(70％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.96分钟

MS(ESI正)：m/z＝302(M+H)⁺

类似于实施例13B的制备，使用相应的经Boc保护的胺作为起始物合成以下实施例。

实施例15A

对映异构体A

混合200mg(1.12mmol)实施例9GA与4.5mL氨溶液(30％水溶液)。在微波炉中加热反应混合物至130℃后维持30分钟。冷却至室温，接着减压蒸发溶剂。获得180mg(82％)产物。

GC-MS(方法3A.1)：R_t：12.62分钟

[M]⁺＝196

实施例16A

对映异构体B

混合150mg(0.84mmol)实施例9GB与2.10mL氨溶液(30％水溶液)。在微波炉中加热反应混合物至130℃后维持30分钟。冷却至室温，接着减压蒸发溶剂。获得100mg(60％)产物。

GC-MS(方法3A.2)：R_t：12.59分钟

[M]⁺＝196

实施例17A，立体异构体混合物

将1.00g(5.32mmol)2-甲氧基-5-溴吡啶于10mL无水THF中的溶液冷却至-78℃且添加n-BuLi(3.66mL，5.85mmol，1.6M己烷溶液)。在-78℃，10分钟后，添加1.18g(6.38mmol)2-氧代-环己基-乙酸乙酯且将混合物温至25℃。添加水(1mL)且减压浓缩混合物。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得370mg(28％)油状产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.23分钟

MS(ESI正)：m/z＝248(M+H)⁺

实施例18A，顺式，外消旋体混合物

混合380mg(1.54mmol)实施例17A与5mL甲醇，添加50mg Pd/C(10％)，且在室温氢化混合物(8小时，50psi)。过滤反应混合物且用甲醇洗涤残余物。减压蒸发溶剂。获得340mg(89％)无色油状产物且其不经进一步纯化直接使用。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.01分钟

MS(ESI正)：m/z＝250(M+H)⁺

实施例19A

在2mL无水乙醇中溶解100mg(0.48mmol)实施例11B，添加346mg(1.43mmol)[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙腈及25.3mg(0.63mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)。在微波炉中加热反应混合物至130℃后维持40分钟；冷却至室温，接着添加25.3mg(0.63mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)且进行第二次微波照射(130℃，40分钟)。冷却至室温，接着添加氯化铵及二氯甲烷；分离两相，且利用SiO₂快速色谱纯化残余物。获得55mg(26％)固体产物。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：9.98分钟

MS(APCI正)：m/z＝331(M+H)⁺

实施例20A

[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙腈

惰性氛围下在圆底烧瓶中装入碘化铜(760mg，4mmol)、碳酸铯(3.91g，12mmol)，随后添加预先脱气的二甲基甲酰胺(20mL)，接着添加2-溴苯乙腈(519μL，4mmol)、3-甲基吡唑(3.32mL，40mmol)及N-N′-二甲基乙二胺(425.86μL，4mmol)。加热反应混合物至120℃后维持2.5小时。冷却后，经用二甲基甲酰胺冲洗的硅藻土垫过滤反应混合物。减压缩减体积，添加氯化铵饱和水溶液且用乙酸乙酯萃取。NH₄Cl饱和水溶液、盐水洗涤有机相，随后经Na₂SO₄干燥，减压移除溶剂。利用SiO₂快速色谱使用具有递增极性(100％环己烷至100％乙酸乙酯)的环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂纯化粗产物。利用SPE Stratosphere“PL-THIOL MP”进一步纯化所得油状物以完全移除铜盐。获得粘稠深色油状的标题化合物(300mg，38％)。

GC-MS(方法3A.1)：R_t：10.47分钟

MS：197[M]⁺

实施例21A

(2-吡咯-1-基-苯基)-乙腈

惰性氛围下将500mg(3.783mmol)2-氨基苯乙腈及1mL(7.566mmol)2，5-二甲氧基四氢呋喃于5mL乙酸中的溶液加热至60℃后维持2小时。冷却后，减压浓缩反应混合物。利用SiO₂快速色谱使用具有递增极性(100％环己烷至100％乙酸乙酯)的环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂纯化残余物。获得淡黄色油状标题化合物(470mg，68.2％)。

GC-MS(方法3A)：R_t：9.75分钟

MS：182[M]⁺

示例性实施方式：

以下章节用于说明具有PDE 9抑制性质的化合物，旨在说明本发明化合物或解释其制备方法。这些实施例为属于本发明范畴的化合物。说明书中给出关于本发明范畴的其它详情。

实施例1

在5mL无水乙醇中溶解100mg(0.48mmol)实施例11B，添加400mg(2.17mmol)实施例5V及100mg(2.5mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)。微波炉中加热反应混合物至150℃后维持30分钟。冷却至室温，接着减压蒸发溶剂。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得29mg(18％)白色固体产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.08分钟

MS(ESI正)：m/z＝331(M+H)⁺

类似于实施例1的制备，使用相应的吡唑及酯或腈作为起始物合成以下实施例。

实施例41

在1mL无水乙醇中溶解80mg(0.38mmol)实施例11B，添加262mg(1.52mmol)四氢吡喃-4-基-乙酸乙酯及45.1mg(1.10mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)。微波炉中加热反应混合物至150℃后维持40分钟。冷却至20℃，接着减压蒸发溶剂。用水(10mL)处理残余物，HCl(10％水溶液)酸化且用二氯甲烷(2mL)萃取两次。硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩滤液。用乙醚研磨残余物，得到65mg(53.7％)白色固体产物。

HPLC-MS(方法Grad_C8_NH₄COOH)：R_t：1.89分钟

MS(ESI正)：m/z＝319(M+H)⁺。

类似于实施例41的制备，使用相应的吡唑基-甲酰胺及酯作为起始物合成以下实施例。

实施例133

6-(2-乙基-丁基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮

混合实施例11B(0.1g，0.48mmol)与多聚磷酸(Polyphosphoric acid)(1.0g)，且添加2-(三氟甲氧基)苯乙酸(248mg，1.9mmol)。在16小时内加热混合物至120℃。降低温度至20℃且通过添加氨(30％水溶液)调节pH值为7。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相，硫酸钠干燥有机相。快速色谱纯化粗混合物。洗脱剂：己烷/乙酸乙酯40/60。

获得23.5mg(16％)白色固体物。

HPLC-MS(1E)R_t：6.77分钟

MS(APCI正)：m/z＝305(M+H)⁺

类似于实施例133的制备，使用相应的羧酸作为起始物合成以下实施例：

实施例145，外消旋体混合物

混合106mg (0.47mmol)实施例12V与4mL乙酸乙酯，且添加0.5mL二甲基甲酰胺、51mg(0.61mmol)3，4-二氢-2H-吡喃及88.4mg(0.51mmol)对甲苯磺酸。加热反应混合物至60℃且搅拌2小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯且用饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤混合物。减压蒸发有机层。利用制备型HPLC-MS纯化残余物。获得31.5mg(21.7％)产物。

MS(APCI正)：m/z＝312(M+H)⁺

HPLC-MS(方法2F)R_t：8.26分钟

类似于实施例145的制备，使用相应的吡唑并嘧啶酮作为起始物合成以下实施例。

实施例148

在10mL甲醇中溶解160mg(470mmol)实施例12E且添加350mg阮内镍(Raney nickel)。在室温氢化反应混合物6小时，过滤且减压蒸发溶剂。获得100mg(65％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.95分钟

MS(ESI正)：m/z＝324(M+H)

类似于实施例148的制备，使用相应的氮氧化物作为起始物合成以下实施例。

实施例151

在4mL二氯甲烷中溶解62mg(150mmol)实施例13B，添加22.5μL(300mmol)乙酰氯及42μL(300mmol)三乙胺。在室温搅拌反应混合物过夜。减压移除溶剂。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得28mg(55％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.18分钟

MS(ESI正)：m/z＝344(M+H)⁺

类似于实施例151的制备，使用相应的起始物合成以下实施例。显而易见，作为酰化剂，虽然已介绍乙酰氯(不适用于所有化合物)，但还使用其它酰化剂，如可市售获得的甲氧基氯甲酸酯(methoxychloroformate)、被取代或未被取代的氨基甲酰氯、未被取代或被取代的苯氧基甲酰氯、未被取代或被取代的苯甲酰氯。

实施例191，外消旋体混合物

在5mL二甲苯中溶解60mg(0.2mmol)实施例13C且逐滴添加57mg(0.2mmol)2，2，2-三氟乙基-三氯甲磺酸酯。加热反应混合物至140℃且搅拌5小时。减压移除溶剂。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得24.8mg(32％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.45分钟

MS(ESI正)：m/z＝384(M+H)⁺

类似于实施例191的制备，使用相应的起始物合成以下实施例。

实施例194，外消旋体混合物

在8mL无水乙醇中溶解400mg(1.35mmol)实施例11A，添加840mg(5.4mmol)实施例5AC及220mg(5.5mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)。在微波炉中加热反应混合物至150℃后维持30分钟。冷却至室温后，用4N盐酸酸化反应混合物。减压移除溶剂。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得250mg(46％)白色固体产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.93分钟

MS(ESI正)：m/z＝288(M+H)⁺

实施例195

在3mL二氯甲烷中溶解330mg(0.82mmol)实施例12A且添加1mL三氟乙酸。在室温搅拌反应混合物过夜。减压蒸发溶剂。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得240mg(70％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.96分钟

MS(ESI正)：m/z＝302(M+H)⁺

类似于实施例195的制备，使用相应的经Boc保护的胺作为起始物合成以下实施例。

实施例207，外消旋体混合物

在5mL二氯甲烷中溶解50mg(120mmol)实施例13A且添加15mg(500mmol)甲醛。在室温搅拌反应混合物1小时。添加15μL(260mmol)乙酸及35mg(160mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。在室温搅拌反应混合物2小时。减压移除溶剂。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。获得34mg(65％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.99分钟

MS(ESI正)：m/z＝302(M+H)⁺

类似于实施例207的制备，使用相应的胺作为起始物合成以下实施例。

实施例219

氩气氛下，合并100mg(0.26mmol)实施例5、95mg(0.77mmol)吡啶-3-硼酸、310μL(2.41mmol)碳酸钠水溶液(2M)、5mL二

烷及20mg (0.02mmol)四-(三苯基膦)钯(0)。在微波炉中加热反应混合物至140℃后维持35分钟。冷却至室温后，经硅藻土过滤反应混合物。减压蒸发滤液。利用制备型HPLC纯化残余物。获得82mg(83％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.00分钟

MS(ESI正)：m/z＝388(M+H)⁺

类似于实施例219的制备，使用相应的硼酸作为起始物合成以下实施例。

实施例231

惰性氛围下，在小瓶中装入实施例5(175mg，0.45mmol)、吡唑(306mg，4.49mmol)、碘化铜(85mg，0.45mmol)及碳酸铯(439mg，1.35mmol)。接着依次添加预先脱气的二甲基甲酰胺(5mL)及N-N′-二甲基乙二胺(47.87μl，0.45mmol)。加热反应混合物至120℃后维持3小时。接着经硅藻土垫过滤悬浮液：用DMF洗涤硅藻土。减压减少有机相的体积，然后依次添加氯化铵饱和溶液及乙酸乙酯。分离各相，且用盐水洗涤有机相，接着干燥。由SPE柱纯化粗产物，且利用SPE Stratosphere“PL-THIOL MP”进一步纯化所获得的产物以完全移除铜盐。用乙醚研磨所获得的固体。获得15.5mg所需化合物(产率＝9.2％)。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：7.80分钟

MS(APCI正)：m/z＝377(M+H)⁺

实施例232

在50mL烧瓶中将实施例53(100mg，0.298mmol)及羟胺(0.073mL，1.19mmol)在无水乙醇(4mL)中混合在一起。将反应混合物回流3小时，然后后处理。减压移除溶剂，得到120mg(含量70％，0.228mmol)固体状的N-羟基-2-[4-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒，其按原样用于下一步骤中。

将N-羟基-2-[4-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒(120mg，含量70％；0.228mmol)悬浮于原乙酸三甲酯(5ml)中，然后添加乙酸(1mL)；加热混合物至100℃后维持1小时。在室温冷却混合物且观察到固体沉淀。减压蒸发滤液；利用快速色谱纯化粗产物。接着用乙醚研磨产物。获得24mg所需化合物(产率26.6％)。

HPLC/MS(方法1E hydro)

MS(APCI正)：m/z＝393(M+H)⁺

实施例233

在20mL热甲醇中溶解实施例12X(250mg，1.14mmol)。添加氧化铝(中性)，接着移除溶剂，得到白色粉末，将白色粉末转移至2mL威顿(Wheaton)小瓶中：依次添加5，6-二氢-2H-吡喃-2-氧代及DMF(1mL)且紧密密闭小瓶。4天内，在回转式震荡下加热悬浮液至80℃。接着过滤反应物，且用甲醇、乙酸乙酯及二氯甲烷洗涤氧化铝；合并有机溶液，减压移除溶剂。利用快速色谱纯化粗产物。

洗脱剂：(梯度以正己烷/乙酸乙酯9/1开始至乙酸乙酯(100％)，接着为乙酸乙酯/甲醇99/1至94/6)。获得70mg固体状所需化合物(19.3％)。

HPLC-MS(方法2F)：R_t：9.06分钟

MS(ESI正)：m/z＝317(M+H)⁺

实施例234

在25mL烧瓶中将实施例53(160mg，含量80％，0.38mmol)及水合肼(0.186mL，3.81mmol)在无水乙醇(4mL)中混合在一起。将反应混合物回流6小时，然后后处理。减压移除溶剂，得到200mg(含量70％，0.38mmol)所需物质，其按原样用于下一步骤中。将物质(200mg，70％含量，0.38mmol)悬浮于原乙酸三甲酯(6mL)中。添加乙酸(0.6mL)且加热溶液至80℃后维持30分钟。减压移除原乙酸三甲酯及乙酸，且将粗产物分配于水与二氯甲烷之间。干燥有机相且利用快速色谱纯化粗产物(梯度：以二氯甲烷/甲醇98/2开始且以二氯甲烷/甲醇90/10结束)。通过用乙醚研磨进一步纯化产物。获得8mg所需化合物(4％)。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：6.82分钟

MS(APCI正)：m/z＝392(M+H)⁺

实施例235

在大气压下经Pd/C(10％)氢化含22mg(0.06mmol)实施例230-4的3mL甲醇。移除催化剂。蒸发溶剂，且利用HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)色谱残余物，得到15.7mg(71％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.35分钟

MS(ESI正)：m/z＝369(M+H)⁺

实施例236

在2mL乙酸中溶解100mg(73％，0.251mmol)实施例40-5，且添加30μL(0.35mmol)过氧化氢水溶液(35％)。搅拌混合物3小时，且添加乙腈/水。利用HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)色谱混合物，得到50.3mg(65％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.88分钟

MS(ESI正)：m/z＝307(M+H)⁺

实施例237

在2mL乙酸中溶解100mg(73％，0.251mmol)实施例40-5，且添加200μL(2.33mmol)过氧化氢水溶液(35％)。搅拌混合物3天，且添加乙腈/水。利用HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)色谱混合物，得到21.5mg(27％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：0.93分钟

MS(ESI正)：m/z＝323(M+H)⁺

实施例239

氮气氛下，在2mL DMF中溶解50.0mg(0.12mmol)实施例40-10及51mg(0.25mmol)1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。添加156mg(0.74mmol)磷酸钾、0.78mg(2.45μmol)三(二苯亚甲基丙酮)二钯及2.85mg三(叔丁基磷

)四氟硼酸盐。在微波炉中加热反应混合物至150℃后维持30分钟。减压蒸发混合物。利用制备型HPLC纯化残余物。获得29mg(58％)产物。

HPLC-MS(方法1)：R_t：1.23分钟

MS(ESI正)：m/z＝409(M+H)⁺

实施例240

步骤A：

氮气氛下，在10mL THF中溶解1.00g(6.33mmol)2-溴-吡啶及1.53mL(6.46mmol)硼酸三异丙酯。冷却混合物至-30℃。逐滴添加6.76mL(10.8mmol)正丁基锂。搅拌1.5小时后，在1小时内将混合物温热至室温。滤出沉淀且干燥，得到0.84g固体物。

步骤B：

向100mg(0.26mmol)实施例5及213mg步骤A中获得的产物添加3mLDMF、436mg(2.05mmol)磷酸钾及26.7mg(0.02mmol)四-(三苯基膦)-钯(0)。在微波炉中加热反应混合物至145℃后维持90分钟。减压蒸发混合物。残余物溶解于二氯甲烷中，用水及盐水洗涤。分离有机层，干燥且减压蒸发。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.1％浓氨水，洗脱剂B：甲醇)纯化残余物。利用如下三步骤程序：(1)通过依次添加二氯甲烷及盐酸(6M异丙醇溶液)转化成相应的盐酸盐，接着减压蒸发挥发性组分：(2)用乙腈研磨，接着通过过滤移除溶剂：及(3)通过添加二氯甲烷释放游离碱，且用碳酸钾水溶液萃取，接着进行相分离，且减压自有机层移除溶剂，进一步纯化所得物质。获得9.1mg(9.1％)产物。

HPLC-MS(方法4)：R_t＝2.57分钟

MS(ESI正)：m/z＝388(M+H)⁺

类似于实施例240的制备，使用相应的起始物合成以下实施例。

实施例245

在微波小瓶中装入实施例5(100mg，0.257mmol)、5-甲基呋喃-2-硼酸(161.75mg，1.285mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(118.84mg，0.104mmol)的二

烷(1mL)溶液；此后添加1.02mL(2.056mmol)2M Na₂CO₃水溶液。在微波炉中加热反应混合物至130℃后维持4小时。冷却至20℃，用37％HCl酸化直至呈酸性pH值，二氯甲烷(2×2mL)萃取。Na₂SO₄干燥有机层，过滤且减压浓缩滤液。使用具有递增极性(100％环己烷至100％乙酸乙酯)的环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂利用SiO₂快速色谱纯化余留残余物。利用制备型TLC(乙酸乙酯/环己烷80/20作为洗脱剂)进一步纯化所获得的产物。用水/乙腈1∶1混合物冷冻干燥固体，得到呈白色固体标题化合物(23mg，22.9％)。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：8.93分钟

MS(APCI正)：m/z＝391(M+H)⁺

实施例246

在微波小瓶中装入实施例5(90mg，0.231mmol)、2-呋喃硼酸(77.74mg，0.694mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(40.74mg，0.035mmol)的二

烷(1mL)溶液；此后添加0.46mL(0.925mmol)2M Na₂CO₃水溶液。在微波炉中加热反应混合物至130℃后维持80分钟。冷却至20℃，接着用水稀释且用10％HCl水溶液酸化，接着用二氯甲烷(2×2mL)萃取。Na₂SO₄干燥有机层，过滤且减压浓缩滤液。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+5mM NH₄COOH，洗脱剂B：乙腈)纯化余留残余物。冷冻干燥后，获得白色固体标题化合物(28mg，32.2％)。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：8.42分钟

MS(APCI正)：m/z＝377(M+H)⁺

实施例247

惰性氛围下，在小瓶中装入实施例5(100mg，0.514mmol)及4-(三丁基锡烷基)哒嗪(227.6mg，0.617mmol)于预先脱气的甲苯(7mL)中的溶液，此后添加四(三苯基膦)钯(0)(59.37mg，0.051mmol)及碘化铜(9.79mg，0.051mmol)。在微波炉中加热反应混合物至120℃后维持2小时。用NH₄Cl饱和水溶液稀释反应混合物且用二氯甲烷萃取。Na₂SO₄干燥有机层，过滤且减压浓缩滤液。利用SiO₂快速色谱使用二氯甲烷/甲醇98/2作为洗脱剂纯化残余物。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+5mM NH₄COOH，洗脱剂B：乙腈)进一步纯化所获得的固体。获得白色固体标题化合物(22mg，11％)。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：6.33分钟

MS(APCI正)：m/z＝389(M+H)⁺

实施例248

惰性氛围下，在圆底烧瓶中装入碘化铜(97.86mg，0.514mmol)、碳酸铯(502.23mg，1.541mmol)、实施例5(200mg，0.514mmol)、1，2，4-三唑(384.56mg，5.138mmol)，接着依次装入预先脱气的二甲基甲酰胺(12mL)及N-N′-二甲基乙二胺(109.4μL，1.028mmol)。加热反应混合物至120℃后维持3小时。冷却后，用二甲基甲酰胺冲洗的硅藻土垫过滤反应混合物，接着添加NH₄Cl饱和水溶液，且用乙酸乙酯萃取。用NH₄Cl饱和水溶液、盐水洗涤有机相，接着经Na₂SO₄干燥且减压移除溶剂。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+5mM NH₄COOH，洗脱剂B：乙腈)纯化粗产物。获得固体状标题化合物(7.2mg，3.7％)。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：6.37分钟

MS(APCI正)：m/z＝378(M+H)⁺

类似于实施例248的制备，使用相应的溴化物及杂环作为起始物合成以下实施例：

实施例252

在无水乙醇(2mL)中溶解79.89mg(0.380mmol)实施例11B，且添加76mg(1.9mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮液)。搅拌混合物10分钟，接着添加300mg(1.521mmol)[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙腈(实施例20A)。接着在微波炉中加热反应混合物至140℃后维持40分钟。冷却至20℃，接着减压蒸发溶剂。在10％柠檬酸水溶液(2mL)中溶解残余物，接着用二氯甲烷(2×2mL)萃取。经Na₂SO₄干燥有机相，过滤且减压移除溶剂。利用制备型HPLC(洗脱剂A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化残余物。用二异丙醚研磨所获得的固体，得到固体状标题化合物(50.8mg，34.2％)。

HPLC-MS(方法2M)：R_t＝8.41分钟

MS(APCI正)：m/z＝391(M+H)⁺

类似于实施例252的制备，使用相应的酯或腈作为起始物合成以下实施例。

实施例254

在微波小瓶中装入实施例19A(50mg，0.115mmol)、3-溴哒嗪(15mg，0.094mmol)及1，2-二甲氧基乙烷(2.5mL)。将混合物脱气，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(16.35mg，0.014mmol)及165.11μL(0.33mmol)2M Na₂CO₃水溶液。在微波炉中加热反应混合物至120℃后维持1小时。冷却至20℃后，用NH₄Cl饱和水溶液稀释反应混合物，二氯甲烷萃取，Na₂SO₄干燥且减压移除溶剂。利用SiO₂快速色谱使用二氯甲烷/甲醇98/2作为洗脱剂纯化粗产物。获得固体状标题化合物(12mg，32.8％)。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：7.12分钟

MS(APCI正)：m/z＝389(M+H)⁺

实施例255

将实施例53(200mg，0.596mmol)及50％羟胺水溶液(146.18μL，2.385mmol)在无水乙醇(6mL)中混合在一起。将反应混合物回流5小时。接着减压移除溶剂，得到229mg(0.621mmol)黄色固体状N-羟基-2-[4-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒，其按原样用于下一步骤中。

将N-羟基-2-[4-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基甲基]-苯甲脒(225mg，0.611mmol)悬浮于无水二氯甲烷(4.5mL)中，添加N，N-二异丙基乙胺(0.79mL，4.616mmol)且冷却反应混合物至0℃，接着添加三氟乙酸酐(0.402mL，2.89mmol)。在0℃搅拌反应混合物5小时，接着用二氯甲烷稀释且用水及盐水洗涤。经Na₂SO₄干燥有机相，过滤且减压移除溶剂。利用SiO₂快速色谱使用具有递增极性(100％二氯甲烷至99/1二氯甲烷/甲醇)的二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂纯化余留残余物。获得淡黄色固体产物(55mg，20.2％)。

HPLC-MS(方法1E hydro)：R_t：9.22分钟

MS(APCI正)：m/z＝447(M+H)⁺

实施例256

惰性氛围下，在微波反应器小瓶中装入氧化铜(I)(5.1mg，0.04mmol)、碳酸铯(154mg，0.47mmol)、2-羟基-苯甲醛肟(9.7mg，0.07mmol)、实施例40-8(100mg，0.24mmol)及吡唑(32.1mg，0.47mmol)。添加预先脱气的乙腈(5mL)。使用微波炉加热反应混合物至80℃后维持2小时。冷却后，用二氯甲烷稀释反应混合物，且经硅藻土垫过滤。减压移除溶剂。利用制备型HPLC(A：水+0.05％TFA，洗脱剂B：甲醇)纯化粗产物。利用三步骤程序进一步纯化所得物质：(1)通过依次添加乙酸乙酯及盐酸(6M异丙醇溶液)转化成相应的盐酸盐，接着减压蒸发挥发性组分：(2)用乙酸乙酯研磨，接着通过过滤移除溶剂：及(3)通过添加乙酸乙酯释放游离碱且用碳酸钾水溶液萃取，接着进行相分离且减压自有机层中移除溶剂。获得30mg(31％)产物。

HPLC-MS(方法6)：R_t＝1.45分钟

MS(ESI正)：m/z＝411/413(M+H)⁺(C1)

类似于实施例256的制备，使用相应的溴化物及杂环作为起始物合成以下实施例。

实施例259

在微波小瓶中装入实施例19A(70mg，0.16mmol)、2-溴-6-叔丁基-吡啶(69mg，0.32mmol)及DMF(2.0mL)。将混合物脱气，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(9.2mg，0.01mmol)及乙酸钾(55.1mg，0.56mmol)。在微波炉中加热反应混合物至145℃后维持45分钟。冷却至20℃后，减压移除溶剂。利用制备型HPLC(A：水中0.05％TFA，洗脱剂B：甲醇)纯化粗产物。利用两步骤程序进一步纯化所得物质：(1)通过依次添加二氯甲烷及盐酸(6M异丙醇溶液)转化成相应的盐酸盐，接着减压蒸发挥发性组分；及(2)用乙酸乙酯研磨，接着通过过滤移除溶剂。获得47mg(61％)盐酸盐形式的产物。

HPLC-MS(方法7)：R_t＝1.42分钟

MS(ESI正)：m/z＝444(M+H)⁺

类似于实施例259的制备，使用相应的溴吡啶作为起始物合成以下实施例：

Claims

1.通式(I)化合物，

其中

Hc为四氢吡喃基-，优选为4-四氢吡喃基，

其中一个或多个碳环原子可任选被一个或被两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-中的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代；

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或杂芳基；

V选自苯基或杂芳基；

-*为W连接式(I)中CR²R³基团的结合点；

其中W及V可彼此独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、H-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-C_1-6-烷基-、苯基-O-C_1-6-烷基-、苄基-O-C_1-6-烷基-、H-O-、C_1-6-烷基-O-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、苯基-O-、苄基-O-、N-吗啉基和NC-，优选被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基-O-、C_3-6-环烷基-CH₂-O-、芳基-CH₂-O-和NC-；

2.权利要求1的化合物，其中

Hc为四氢吡喃基-，优选为4-四氢吡喃基，

其中一个或多个碳环原子可任选被一个或两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-中的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代；

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，

V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自

其中W及V彼此独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、H-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-C_1-6-烷基-、苯基-O-C_1-6-烷基-、苄基-O-C_1-6-烷基-、H-O-、C_1-6-烷基-O-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、苯基-O-、苄基-O-、N-吗啉基和NC-，优选被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基-O-、C_3-6-环烷基-CH₂-O-、芳基-CH₂-O-和NC-；

3.权利要求1的化合物，其中

Hc为四氢吡喃基-，

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，

V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自

4.权利要求1的化合物，其中

Hc为四氢吡喃基-，

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或吡啶基，

V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，

其中W及V可彼此独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、H-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-OC_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-C_1-6-烷基-、苯基-O-C_1-6-烷基-、苄基-O-C_1-6-烷基-、H-O-、C_1-6-烷基-O-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、苯基-O-、苄基-O-、N-吗啉基和NC-，优选被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基-O-、C_3-6-环烷基-CH₂-O-、芳基-CH₂-O-和NC-，

其中W及V更优选可彼此独立地任选被一个或多个选自氟、氯、H₃C-、F₃C-、CH₃O-、N-吗啉基和NC-，更优选被选自氟、H₃C-、F₃C-、CH₃O-和NC-中的取代基取代；

5.权利要求1的化合物，其中

Hc为四氢吡喃基-，

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或吡啶基，

V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自

其中W可任选被一个或多个选自氟、氯、溴、H₃C-、F₃C-、CH₃O-和NC，优选被选自氟、氯及F₃C-中的取代基取代；

6.权利要求1的化合物，其中

Hc为四氢吡喃基-，

R¹为基团V-W-*

其中

W为苯基，其中W任选被氟、氯或F₃C-取代；

V为杂芳基，选自二唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，其中

V连接于W的2位，其中W的1位为W与式(I)中CR²R³基团的连接点：

7.权利要求1的化合物，其中

Hc为4-四氢吡喃基-，

其中各碳环原子可任选被一个或两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-中的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代，

Hc优选为未被取代的4-四氢吡喃基-；

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或吡啶基，

其中W及V可彼此独立地任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、H-O-C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-O-C_1-6-烷基-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-C_1-6-烷基-、苯基-O-C_1-6-烷基-、苄基-O-C_1-6-烷基-、H-O-、C_1-6-烷基-O-、C_3-7-环烷基-O-、C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基-O-、苯基-O-、苄基-O-、N-吗啉基和NC-，优选被选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、C_1-6-烷基-、F₃C-、F₃C-CH₂-、F₃C-O-、HF₂C-O-、C_3-7-杂环烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基-O-、C_3-6-环烷基-CH₂-O-、芳基-CH₂-O-和NC-，

8.权利要求1的化合物，其中

Hc为4-四氢吡喃基-，

其中各碳环原子可任选被一个或两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6烷基-O-中的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代；

Hc优选为未被取代的4-四氢吡喃基；

R¹为基团V-W-*

其中

W选自苯基或吡啶基，

V选自苯基或杂芳基，该杂芳基选自

9.权利要求1的化合物，其中

Hc为4-四氢吡喃基-，

其中各碳环原子可任选被一个或两个独立地选自氟、NC-、F₃C-、HF₂C-、FH₂C-、F₃C-CH₂-、C_1-6-烷基-、C_1-6-烷基-O-中的取代基取代且至多一个碳环原子可被氧代取代；

Hc优选为未被取代的4-四氢吡喃基-；

R¹为基团V-W-*

其中

W为苯基，其中W任选被氟、氯或F3C-取代；

V为杂芳基，选自

V连接于W的2位，其中W的1位为W与式(I)中CR²R³基团的连接点；

10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：

11.权利要求1至10中任一项的化合物，其为所述化合物的盐形式，优选为所述化合物的药学上可接受的盐形式。

12.权利要求1至11中任一项的化合物，其用作药物，优选用作治疗CNS疾病的药物，更优选用作治疗可通过抑制PDE9达成治疗的CNS疾病的药物。

13.权利要求1至11的化合物在制备用于治疗可通过抑制PDE9达成治疗的疾病的药物中的用途。

14.权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于治疗、改善或预防以下疾病的药物中的用途：与感觉、专注、认知、学习力或记忆力相关的认知障碍，

优选用于罹患以下疾病的患者：年龄相关学习力及记忆力障碍；年龄相关记忆力丧失；血管性痴呆：颅脑创伤；中风；中风后发生的痴呆(中风后痴呆)：创伤后痴呆；普通专注障碍：儿童专注障碍并发学习力及记忆力问题；阿尔茨海默病；路易体痴呆；痴呆并发前叶退化，包括皮克综合征；帕金森病；进行性核麻痹：痴呆并发皮质基底退化；肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿病；多发性硬化、丘脑退化、库贾氏痴呆、HIV痴呆、癫痫、颞叶癫痫、精神分裂症并发痴呆或科尔萨科夫精神病，

更优选用于与阿尔茨海默病相关的认知障碍，且更优选用于患阿尔茨海默病患者中与学习力或记忆力相关的认知障碍。

15.药物组合物，其包含权利要求1至11中任一项的化合物及药用载体，任选与另一种活性成分组合。

16.权利要求15的药物组合物，其用于治疗权利要求12至14中任一项所定义的病症。

17.在患者中治疗权利要求12至14中任一项所定义的病症的方法，其包括向有需要的所述患者给药治疗活性量的根据权利要求1至11中任一项的化合物。

18.权利要求17的方法，所述病症为阿尔茨海默病。

19.权利要求17的方法，所述病症为精神分裂症。

20.权利要求17的方法，所述病症为癫痫。

21.权利要求17的方法，所述病症为与阿尔茨海默病相关的认知障碍。

22.权利要求17的方法，所述病症为与精神分裂症相关的认知障碍。

23.权利要求17的方法，所述病症为与癫痫相关的认知障碍。