CH396925A

CH396925A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine

Info

Publication number: CH396925A
Application number: CH1311064A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-05-11
Filing date: 1960-05-11
Publication date: 1965-08-15

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   Pyrazolopyrimidine   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   Pyrazolo[3,4-djpyrimidinen    der Formel
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 worin R6 einen Aralkyl- oder Heterocyclylalkylrest oder einen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht und   Rt    ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Hydroxyalkylrest, einen Halogenalkylrest, einen Oxaalkyl-, Cycloalkyloder Cycloalkylalkylrest oder einen Aralkyl oder Heterocyclylalkylrest oder einen höchstens zweikernigen Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet, oder ihrer Salze.



   In den neuen Verbindungen kommen als Alkylreste insbesondere niedere Alkylreste, wie Methyl-,   Sithyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 2-Methylbutyl (3)- oder Hexylreste, als Halogenalkylreste oder Hydroxyalkylreste beispielsweise Chloräthyl oder Hydroxyäthylreste und als Oxa-alkylreste z. B. 3-Oxa  pentyl-(5)-oder    3-Oxa-heptyl-(6)-reste in Betracht.



   Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste sind beispielsweise Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, oder Cyclopentyl- oder   Cyclohexyl-methyl-, -äthyl- oder    -propylreste.



   Als Aralkyl- oder Arylreste kommen insbesondere Phenylalkylreste, wie 1- oder 2-Phenyläthyloder Phenylmethylreste, oder Phenylreste in Frage, in denen die aromatischen   Kerne    Substituenten tragen können, wie niedere Alkylreste oder freie oder substituierte Hydroxy-,   Amino-oder    Mercaptogruppen, Halogenatome,   Trifluormethyl- oder    Nitrogruppen. In den genannten substituierten Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen sind die Substituenten insbesondere solche der obengenannten Art, vor allem niedere Alkylreste, so dass es sich z.

   B. um Methoxy-,   l2ithoxy-,    Propoxy- oder Butoxygruppen, entsprechende Alkylmercaptogruppen, Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxygruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen, wie   Mono-oder    Dimethyl-,    -äthyl-, -propyl-, -butyl- oder -pentylaminogruppen    handelt. Als Halogenatome sind vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu nennen. Die Aralkylreste können mehrere Arylreste enthalten, wie z. B. im Diphenylmethylrest.



   Als heterocyclische Reste bzw. Heterocyclylalkylreste seien beispielsweise Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Thenyl- oder Furfurylreste, die im heterocyclischen Rest wie oben für die Arylreste angegeben substituiert sein können, genannt.



   Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie coronarerweiternd wirksam. Die neuen   Verbindungen können somit als Heilmittel, insbesondere bei Durchblutungsstörungen des Herzmuskels, aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Heilmittel dienen.



   Besonders wertvoll als coronarerweiternde Mittel sind Verbindungen der Formel
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 und ihre tautomeren Formen und die Salze davon, worin   Rt    ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl-(2), 3-Methyl-butyl-(2), Pentyl-(2) Pentyl-(3), einem Cycloalkylrest, z. B.

   Cyclopentyl oder Cyclohexyl, einen Hydroxyniederalkylrest, wie Hydroxyäthyl einen Halogenniederalkylrest, wie Chloräthyl, einen Oxaniederalkylrest, wie 3-Oxapentyl, oder einen   Arykest,    wie Phenylrest, bedeutet, wobei die Arylreste unsubstituiert oder durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy oder Äthoxy, niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl- tert.-Butyl, Methylendioxygruppen oder Trifluormethylgruppen, mono-, die oder trisubstituiert sein können, oder einen Pyridylrest darstellt, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und   R6    für einen Aralkyl-, wie einen Phenylniederalkyl-, vor allem Phenylmethylrest, steht, wobei die Arylreste, wie eben gezeigt, substituiert sein können.



   Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der Formel
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 und ihre tautomeren Formen und die Salze davon, worin R1 einen Niederalkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl-(2), 3-Methyl-butyl-(2), Pentyl-(2), Pentyl-(3), einen Cycloalkylrest, z. B.



  Cyclopentyl oder Cyclohexyl, einen Halogenniederalkylrest, wie Chloräthyl, einen Oxaniederalkylrest, wie 3-Oxapentyl, bedeutet und   R2    für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und   R6    einen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen darstellt, z. B. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl oder Isoamyl bedeutet.



   Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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 und ihre tautomeren Formen und Salze davon, worin   Rt    einen niederen Alkylrest darstellt,   R5    einen niederen Alkylrest oder vor allem Wasserstoff und   R6    einen unsubstituierten oder im Phenylrest durch Chloratome, Methoxygruppen, Methylendioxygruppen, Methylgruppen oder Trifluormethylgruppen mono-, die oder trisubstituierten Benzylrest darstellt.



   Zu nennen sind besonders das 1 -Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo   [3 ,4-d]pyrimidin,    das   1 -Isopropyl-4-hydroxy-6-(p-chlorbenzyl) -    pyrazolo[3   4-dipyrimidin,    das   l-Isopropyl-4-hydroxy-6-(m-methoxybenzyl)-       pyrazolo[3 4-d] pyrimidin,    das   l-IsopropylXhydroxy-6-(3', 4', 5'-trimethoxy-       phenylmethyl)-pyrazolo [3      ,4-djpyrimidin    und das   1 -Pentyl-(3 )-4hydroxy-6-benzyl-pyrazolo-       [3,4a]pyrimidin    und ihre Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in einem Nitril der Formel
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 die Nitrilgruppe durch Hydrolyse in die Carbamylgruppe überführt, z. B. durch Behandlung mit Alkalien in Gegenwart von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd, und das erhaltene Produkt cyclisiert. Dabei kann der Ringschluss gleichzeitig mit der Umwandlung in die Carbamylgruppe erfolgen.



   Die erhaltenen 4-Hydroxy-pyrazolopyrimidine können in üblicher Weise in ihre Salze mit Basen, z. B. in ihre Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, umgewandelt werden, z. B. durch Lösen in Alkalilaugen. Die Salze ihrerseits lassen sich in die freien Hydroxyverbindungen umwandeln, zweckmässig durch Behandlung mit Säuren.



   Die neuen, pharmakologisch wertvollen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.  



   Die verfahrensgemäss erhaltenen Endstoffe sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte, z. B. für die Herstellung der in den Schweizer Patenten Nrn. 390264 und 390 929 beschriebenen   4-Mer-    capto- oder   4-Amihoverbindungen.   



   Sofern die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.



   Als Ausgangsstoffe werden gemäss der vorliegenden Erfindung vorzugsweise diejenigen verwendet, die zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffen führen.



   Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
7,95 g 2-Isopropyl-3-(p-chlorphenylacetylamino)4-pyrazol-carbonsäure-nitril werden mit 27,2 cm3   10% iger    Kalilauge und 102   cms      3 % igem    Wasserstoffsuperoxyd während 10 Stunden auf 700 erwärmt.



  Anschliessend filtriert man die Reaktionslösung und säuert mit 2n Salzsäure auf pH 5 an, worauf sich das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(p-chlorbenzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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 in farblosen Kristallen vom F. 181-182  ausscheidet.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Isopropyl-3-(p-chlorphenylacetylamino)-4-pyrazol-carbonsäure-nitril kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 45,5 g   2-Isopropyl-3-amino-4-cyano-pyrazol    in 325 cm3 abs. Dioxan und 24   cm3    Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 55,8 g p-Chlorphenylessigsäurechlorid in 75 cm3 Dioxan bei einer Temperatur zwischen   10-150.    Nach dem Zutropfen rührt man noch eine Stunde bei 100 und dann noch 2 Stunden bei Raumtemperatur.

   Nach Zugabe von 100 cm3 Wasser und 200 cm3 2n Salzsäure kristallisiert das   2-Isopropyl-3-(p-chlorphenyl-    acetylamino)-4-pyrazolcarbonsäurenitril der Formel
EMI3.2     

In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo   [3 4-dipyrimidin,   
F. 165-166  (aus Alkohol). b) 1-Methyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo  [3,4-d]pyrimidin,
F. 236-237  (aus Äthanol). c) 1-Methyl-4-hydroxy-6-(3',4',5'-trimethoxy phenyl-methyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 2450 (aus Chloroform-Petroläther). d) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(3',4',5'-trimethoxy phenyl-methyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 195-196  (aus Alkohol). e) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-p-äthoxybenzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 175-176  (aus Alkohol). f) 1-sek.-Butyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo  [3,4-d]pyrimidin,
F.

     15P1550    (aus Alkohol). g) 1-Cyclohexyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo   [3 ,4-d]pyrimidin,   
F. 207-208  (aus Alkohol). h) 1-(3'-Pentyl)-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo   [3 4-dipyrimidin,   
F 144-145  (aus abs. Alkohol). i) 1-Cyclopentyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo  [3,4-d]pyrimidin,
F. 189-190  (aus abs.

   Alkohol). k) 1-(ss-Hydroxy-äthyl)-4-hydroxy-6-benzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F.   19P1950    (aus Alkohol). l) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(m-methoxy-benzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 155-158  (aus Alkohol). m) 1-[1'-Äthoxy-butyl-(3')]-4-hydroxy-6-benzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 111-112  (aus Methanol-Wasser). n)   l-Methyl-4-hydroxy-6-p-chlorbenzyl-pyrazolo-       [3 4-dipyrimidin,   
F. 268-270  (aus Dimethylformamid-Wasser). o) 1-Methyl-4-hydroxy-6-(2',3'-dimethoxy phenyl-methyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 190-191  (aus Alkohol). p) 1-Phenyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo   [3 ,4-d]pyrimidin,   
F. 264-265  (aus Chloroform-Petroläther). q) 1-Phenyl-4-hydroxy-6-(m-methoxybenzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F.

   2350 (aus   Chloroform-Petroläther).    r)   1-&alpha;-Pyridyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo-     [3,4-d]pyrimidin,
F.   ?      3600    (aus Dimethylformamid). s)   4-Hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3    ,4-d]pyrimidin,
F. 290-292  (aus Äthanol). t) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(o-methoxy-benzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 157-159  (aus Äthanol). u) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(2'-methyl-3'-methoxy phenyl-methyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 150-151  (aus   Athanol).     v)   l-Isopropyl-Phydroxy-6-diphenyImethyl-       pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,   
F. 226-227  (aus Äthanol). w) 1-[3'-Methyl-butyl-(2')]-4-hydroxy-6-benzyl pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 157-158  (aus Äthanol).    x) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(&alpha;

  -phenyl-propyl)-    pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 142-143  (aus Alkohol). y) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(ss-phenyl-äthyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F.   12P1250    (aus Alkohol). z) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(m-hydroxy-benzyl) pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F. 226-227  (aus Alkohol). aa) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-isopropyl-pyrazolo   [3,4-dipyrimidin,   
F. 175-177  (aus Äthanol). bb) 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-(2'-methyl-propyl) pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin,
F.   11P1160    (aus Äthanol).    cc) 1 -sek.-Butyl-4-hydroxy-6-isopropyl-pyrazolo-     [3   4-dipyrimidin,   
F. 146-148  (aus Ather-Petroläther). dd)   l-sek.-Butyl-Phydroxy-6-(2'-methyl-propy    pyrazolo[3,4-d]pyrimidin,
F.   115-116     (aus Äther-Petroläther).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3,4-d]- pyrimidinen der Formel EMI4.1 worin R6 einen Aralkyl- oder Heterocyclylalkylrest oder einen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, R5 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht und R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Hydroxyalkylrest, einen Halogenalkylrest, einen Oxaalkyl-, Cycloalkyloder Cycloalkylalkylrest oder einen Aralkyl- oder Heterocyclylalkylrest oder einen höchstens zweikernigen Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Nitril der Formel EMI4.2 die Nitrilgruppe durch Hydrolyse in die Carbamylgruppe überführt, und das erhaltene Produkt cyclisiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Behandlung mit Alkalien in Gegenwart von Oxydationsmitteln durchführt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Wasserstoffsuperoxyd verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Hydroxyniederalkylrest, einen Halogenniederalkylrest, einen Oxaniederalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylreste, Methylendioxygruppen oder Trifluoromethylgruppen mono-, die oder trisubstituierten Phenylrest oder einen Pyridylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R6 einen gegebenenfalls im Phenylrest durch Halogenatome, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylreste, Methylendioxygruppen oder Trifluoromethylgruppen mono-, dioder trisubstituierten Phenylniederalkylrest bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R1 einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Halogenniederalkylrest oder einen Oxaniederalkylrest bedeutet, R5 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht und Reinen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R1 einen Cycloalkylrest oder einen Alkylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Rr einen niederen Alkylrest mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, worin R1 einen niederen Alkylrest, R3 ein Wasserstoffatom und R, einen unsubstituierten oder im Phenvlrest durch Chioratome, Methoxygruppen Methyiendioxy- gruppen, Methylgruppen oder Trifluoromethylgruppen mono-, die oder trisubstituierten Benzylrest bedeutet.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R1 den Isopropylrest, R5 ein Wasserstoffatom und R6 den pChlorbenzylrest bedeutet.