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MXPA02008078A - Metodo para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus utilizando analogos de nucleosidos. - Google Patents

Metodo para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus utilizando analogos de nucleosidos.

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MXPA02008078A
MXPA02008078A MXPA02008078A MXPA02008078A MXPA02008078A MX PA02008078 A MXPA02008078 A MX PA02008078A MX PA02008078 A MXPA02008078 A MX PA02008078A MX PA02008078 A MXPA02008078 A MX PA02008078A MX PA02008078 A MXPA02008078 A MX PA02008078A
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MX
Mexico
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compound
purin
aza
deaza
triphosphate
Prior art date
Application number
MXPA02008078A
Other languages
English (en)
Inventor
Hicham Moulay Alaoui Ismaili
Original Assignee
Julio Javier Cristiani
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Publication date
Application filed by Julio Javier Cristiani filed Critical Julio Javier Cristiani
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Abstract

La presente invencion se relaciona con un metodo para el tratamiento o prevencion de infecciones por Flavivirus utilizando analogos de nucleosido en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que tiene la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE INFECCIONES POR FLAVIVIRUS UTILIZANDO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fla vi vi rus utilizando análogos de nucleósido .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hepatitis es una enfermedad que se presenta en todo el mundo. En general es de naturaleza viral, aunque existen otras causas conocidas. La hepatitis viral es con mucho la forma más común de hepatitis. Casi 750,000 americanos se ven afectados por hepatitis cada año, y entre ellos, más de 150,000 se infectan con el virus de hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) . El HCV es un virus de ARN con cadena positiva que pertenece a la familia Fla vi vi rida e y tiene una relación más cercana con los pestivirus que incluyen virus de peste porcina y virus de diarrea viral bovina (BVDV) . Se cree que el HCV se replica a través de la producción de un patrón de ARN con cadena negativa complementaria. Debido a la falta de un sistema de replicación de cultivos eficiente para el virus, las partículas de HCV se aislaron a partir de plasma humano recolectado y se mostraron, mediante microscopía electrónica, para tener un diámetro de aproximadamente 50-60 nm. El genoma del HCV es un RNA en sentido positivo de una sola cadena, de aproximadamente 9, 600 pares de bases que codifican para una poliproteína de 3009-3030 aminoácidos, que se escinde co- y post-traduccionalmente mediante proteinasas celulares y dos virales en el interior de proteinas virales maduras (núcleo, El, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) . Se cree que las proteínas estructurales, El y E2, las principales glucoproteínas , se incluyen dentro de una envoltura lípida viral y forman heterodímeros estables. También se cree que la proteína de núcleo estructural interactúa con el genoma de RNA viral para formar el nucleocápside . Las proteínas no estructurales designadas NS2 a NS5 incluyen proteínas con funciones enzimáticas implicadas en la replicación de los virus y el procesamiento de la proteína que incluye una polimerasa, proteasa y helicasa. La principal fuente de contaminación con el HCV es la sangre. La magnitud de la infección por el HCV como un problema de salud se ilustra por la prevalencia entre grupos de alto riesgo. Por ejemplo, de 60% a 90% de hemofílicos y más del 80% de los que abusan de fármacos intravenosos en los países occidentales se infectan crónicamente con el HCV. Para los que abusan de fármacos intravenosos, la prevalencia varía de entre aproximadamente 28% y 70% dependiendo de la población estudiada. La proporción de nuevas infecciones por HCV, asociada con post-transfusión se ha reducido notablemente recientemente debido a los avances en las herramientas de diagnóstico utilizadas para seleccionar a los donadores de sangre. El único tratamiento disponible en la actualidad para la infección por el HCV es interferón- (IFN-oc) . Sin embargo, de acuerdo con diferentes estudios clínicos, sólo el 70% de los pacientes tratados regulariza los niveles de alanina aminotransferasa (ALT, por sus siglas en inglés) en el suero y después de la interrupción del IFN, de 35% a 45% de los que muestran respuesta recaen. En general, sólo del 20% al 25% de los pacientes tienen respuestas a largo plazo al IFN. Estudios clínicos han mostrado que el tratamiento de combinación con IFN y ribavirina (RIBA) da por resultado en una respuesta clínica superior que con el I FN solo. Diferentes genotipos del HCV responden de otra manera a la terapia con IFN, el genotipo Ib es más resistente a la terapia con IFN que los tipos 2 y 3. Por lo tanto, existe una gran necesidad por el desarrollo adicional de agentes anti-virales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN The presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fla vi vi rus en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tenga la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde B se selecciona de una purina, una pirimidina o un análogo de las mismas; Ra se selecciona de H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, arilo de C 6 - I O ? y en donde cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6/- alquinilo de C2_6, arilo de Ce-io y un grupo protector hidroxi; y Z es halógeno u ORb, en donde Rb se selecciona de H, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, acilo de C_.-6, o un grupo protector hidroxi; Di y D2 se seleccionan independientemente de N3, F, o H, Di y D2 también pueden unirse para ser seleccionados de C3-cicloalquilo, -=CH2, o -=CF2, y en donde el compuesto está en la forma de un enantiómero simple o una mezcla del mismo incluyendo las mezclas racémicas; con la condición de que cuando B sea adenina, Z sea ORb, Di sea H, D2 sea H y Rb sea H, Ra no sea trifosfato o H. En otro aspecto, se proporciona una preparación farmacéutica que comprende los compuestos de la invención en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro aspecto, se proporciona un método para tratar o prevenir una infección viral en un hospedero que comprende administrar una combinación que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos un agente terapéutico adicional. En otro aspecto de la invención está el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir infecciones virales en un hospedero.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la infección viral se selecciona de las infecciones por Fla ví vi rus . En una modalidad, la infección por Fla vi vi rus se selecciona del virus de Hepatitis C (HCV) , del virus diarrea viral bovina (BVDV), virus de peste porcina y del virus de fiebre amarilla. En otra modalidad, la infección por Fla vi vi rus es virus de Hepatitis C. En una modalidad, también se proporciona un método para inhibir o reducir la actividad de la polimerasa viral en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I.
En otra modalidad, la polimerasa viral es polimerasa del HCV. La presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fla vi vi rus utilizando análogos de nucleósido en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (la) en donde B se selecciona de una purina, una pirimidina o un análogo de las mismas; Ra se selecciona de H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo de C?-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2_6, arilo de en donde cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, arilo de C6-?o y un grupo protector hidroxi; y Z es halógeno u ORb, en donde Rb se selecciona de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6/-acilo de C?_6, o un grupo protector hidroxi; y en donde el compuesto está en la forma de un enantiómero simple o una mezcla del mismo incluyendo las mezclas racémicas; con la condición de que cuando B sea adenina, Z sea ORb y Rb sea H, Ra no sea trifosfato o H. En una modalidad, los compuestos y métodos de la presente invención comprenden aquellos en donde estén presentes las siguientes modalidades, ya sea independientemente o en combinación. En una modalidad, B se selecciona de adenin-9-ilo, guanin- 9-ilo, inosin-9-ilo, 2-amino-purin-9-ilo, 2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 2- 6-diamino-purin-9-ilo, timin-1-ilo, citosin-1-ilo, uracil-1-ilo, 3-carboxamido-1, 2, 4 -triazol- 1 -ilo, l-deaza-adenin-9-ilo, l-deaza-guanin-9-ilo, 1-deaza-inosin- 9-ilo , 1-deaza-2-amino-purin-9-ilo, l~deaza-2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 1 -deaza-2- 6-diamino-pur in-9-ilo, 3-deaza-adenin- 9-ilo , 3-deaza-guanin-9-ilo , 3-deaza- inosin- 9-ilo, 3-deaza-2-amino-purin-9-i lo , 3-deaza-2- amino-6-cloro-purin-9-ilo, 3-deaza-2-6-diamino-purin- 9-ilo, 7-deaza-adenin-9-ilo, 7-deaza-guanin-9-ilo, 7- deaza-inosin-9-ilo, 7-deaza-2-amino-purin-9-ilo , 7-deaza-2 -amino-ß-cloro-purin-9-ilo, 7-deaza-2-6-diamino-purin- 9-ilo, 7-deaza-8-aza-adenin-9-ilo , 7-deaza-8-aza-guanin-9-ilo, 7-deaza-8-aza-inosin-9-ilo, 7-deaza-8-aza-2-amino-purin-9-ilo, 7-deaza-8-aza-2-amino- 6-cloro-purin-9-ilo, 7-deaza-8-aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 8 -aza-adenin-9-ilo, 8 -aza-guanin- 9-ilo , 8-aza-inosin-9-ilo, 8-aza-2-amino-purin- 9-ilo, 8-aza-2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 8-aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 2-aza-adenin-9-ilo, 2-aza-guanin- 9-ilo, 2-aza-inosin- 9-ilo , 2-aza-2-amino-purin-9-ilo , 2-aza-2-amino- 6-cloro-purin-9-ilo , 2 -aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 3-deaza-timin-1-ilo , 3-deaza-citosin-l-ilo , 3-deaza-uracil-1-ilo , 5-aza-timin- 1-ilo, 5-a za-citosin-1-ilo, 5-aza-uracil-l-ilo , 6-aza-t imin- 1 -ilo , 6-aza-citosin-1-ilo, 6-aza-uracil-l-ilo cada uno de los mismos está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de Ci-g, -Oalquilo de C?-6, Br, Cl, F, I o OH, en donde R3 es H, alquilo de C?_6 o acilo de C?_6. En una modalidad, B se selecciona de adenin-9-ilo, guanin-9-ilo, inosin- 9-ilo , 2-amino-pur in- 9- ilo, 2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 2- 6-diamino-purin- 9-ilo, timin-1-ilo, citosin-1-ilo, uracil- 1-ilo , 3- carboxamido-1 ,2,4-triazol-l-ilo, 3-deaza-adenin-9- ilo, 3-deaza-guanin-9-ilo , 3-dea za-inosin- 9-ilo , 3- deaza-2-amino-purin-9-ilo, 3-deaza-2-amino- 6-cloro-purin-9-ilo, 3-deaza-2- 6-diamino-purin- 9-ilo , 7-deaza-adenin- 9-ilo , 7-deaza-guanin- 9-ilo, 7-deaza-inosin-9-ilo, 7-deaza-2-amino-purin-9-ilo, 7-deaza-2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 7-deaza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 7-deaza-8 -aza-adenin- 9-ilo, 7 -deaza-8 -aza-guanin-9-ilo, 7 -deaza-8-aza-inosin-9-ilo, 7-deaza-8-aza-2-amino-purin-9-ilo, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 7-deaza-8-aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 8-aza-adenin- 9-ilo, 8-aza-guanin- 9-ilo , 8-aza-inos in- 9-ilo , 8 -aza-2-amino-purin- 9-ilo, 8-aza-2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 8-aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 2-aza-adenin-9-81o, 2-aza-guanin- 9-ilo, 2-aza-inosin- 9-ilo , 2-aza-2-amino-purin-9-ilo , 2-aza-2-amino- 6-cloro-purin-9-ilo, 2-aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 3-deaza-timin-l-ilo, 3-deaza-citosin-l-ilo , 3-deaza-uracil-1-ilo , 5-aza-timin-l-ilo , 5-aza-citosin-1-ilo, 5-aza-uracil- 1 -ilo, 6-aza-timin- 1-ilo , ß-aza-citosin-1-ilo, 6-aza-uracil-l-ilo cada uno de los mismos está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de C?-6, -Oalquilo de C?_6, Br, Cl, F, I u OH, en donde R3 es H, alquilo de Ci-e o acilo de Ci-e- En una modalidad, B se selecciona de adenin- 9-ilo, guanin-9-ilo, inosin-9-ilo, 2-amino-purin- 9-ilo, 2-amino- 6-cloro-purin-9-ilo , 2-6-diamino-purin- 9-ilo, timin-1-ilo, citosin- 1-ilo , uracil- 1-ilo , 3-carboxamido-1, 2, 4-triazol-l-ilo, 3-deaza-adenin-9-ilo, 3-deaza-guanin-9-ilo , 3-deaza-inosin- 9-ilo , 3-deaza-2-amino-purin-9-ilo, 3-deaza-2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 3-deaza-2-6-diamino-purin- 9-ilo , 7-deaza-adenin-9-ilo , 7 -deaza-guanin-9-ilo , 7-deaza-inosin-9-ilo , 7-deaza-2-amino-purin-9-ilo , 7-deaza-2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 7-deaza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 7 -deaza-8 -aza-adenin-9-ilo , 7 -deaza-8 -aza-guanin- 9-ilo, 7-deaza-8-aza-inosin- 9-ilo , 7-deaza-8-aza-2-amino-purin- 9 -i lo, 7-deaza-8-aza-2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 7-deaza-8-aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 8 -aza-adenin- 9-ilo, 8-a za-guanin- 9-ilo , 8-aza-inosin-9-ilo, 8 -aza-2-amino-purin-9-ilo , 8-aza-2-amino- 6-cloro-purin- 9-ilo, 8 -aza-2- 6-diamino-purin- 9-ilo, 5-aza-timin-l-ilo, 5-aza-citosin- 1-ilo , 5-aza-uracil- 1-ilo, 6-aza-t imin- 1-ilo, 6-aza-citosin-l-ilo , 6-aza-uracil-l-ilo cada uno de los mismos está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de C__6, -Oalquilo de C?-6, Br, Cl, F, I u OH, en donde R3 es H, alquilo de Ci-g o acilo de C?_6. En una modalidad, B se selecciona de adenin- 9-ilo, guanin- 9-ilo, inosin- 9-ilo, 2-amino-purin- 9- ilo, 2-amino-ß-cloro-purin-9-ilo , 2- 6-diamino-purin- 9-ilo, timin-1-ilo, citosin- 1-ilo, uracil- 1-ilo , 3-carboxamido-1 , 2 , 4-triazol- 1-ilo, cada uno de los mismos está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de C?-6, -Oalquilo de C?_6, Br, Cl, F, I u OH, en donde R3 es H, alquilo de C?_6 o acilo de C?_6. En una modalidad adicional, B se selecciona de adenin-9-ilo, guanin- 9-ilo, 2-amino-purin- 9-ilo , 2-amino-6-cloro-purin-9-ilo , 2-6-diamino-purin-9-ilo, timin-1-ilo, citosin-1-ilo , uracil-1-ilo , cada uno de los mismos está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de C?-6, -Oalquilo de C?-6, Br, Cl, F, I u OH, en donde R3 es H, alquilo de C?_6 o acilo de C?-6. En una modalidad adicional, B se selecciona de guanin-9-ilo, ci tosin-1-ilo , uracil-1-ilo , cada uno de los mismos está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de C?-6, -Oalquilo de C?-6, Br, Cl, F, I u OH, en donde R3 es H, alquilo de C?_6 o acilo de C?_6.
En una modalidad adicional, B es citosin-1- ilo, que está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de C?-6, Br, Cl, F, I u OH, en donde R3 es H, alquilo de C?_6 o acilo de C?-6. En una modalidad adicional, B es guanin-9- ilo, que está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de C?_6, Br, Cl, F, I u OH, en donde R3 es H, alquilo de C1-6 o acilo de C?_6. En una modalidad adicional, B es uracil-1-ilo, que está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de C?_6, Br, Cl, F, I u OH, en donde R3 es H, alquilo de C1-6 o acilo de C?_6. En una modalidad, B se selecciona de adenin-9-ilo, guanin- 9-ilo , inosirt- 9-ilo , 2-amino-purin- 9-ilo, 2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 2- 6-diamino-purin-9-ilo, timin-1-ilo, ci tosin- 1 -ilo , 5-fluoro-ci tosin-1-ilo, uracil-1-ilo, 5- fluorouracil o 1 , 2 , 4 - 1 r iazol-3-carboxamida base (ribarivina base) . En una modalidad, B se selecciona de adenin-9-ilo, guanin-9-ilo, inosin- 9-ilo, 2-amino-purin- 9-ilo, 2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 2- 6-diamino-purin-9-ilo, timin-1-ilo, ci tosin- 1-ilo , 5-fluoro-ci tosin-1-ilo, uracil-1-ilo, o 1 , 2 , 4 - 1 riazol-3-carboxamida base (ribarivina base) .
En una modalidad, B se selecciona de guanin- 9-ilo, citosin-1-ilo , 5 ' -fluoro-citosin-1-ilo , 5'- fluorouracil-1-ilo o uracil-1-ilo . En una modalidad, B se selecciona de guanin- 9-ilo, citosin-1-ilo , 5 ' -fluoro-citosin-1-ilo , 5'- fluorouracil-1-ilo o uracil-1-ilo . En una modalidad, B es citosin- 1 -ilo . En una modalidad, B es 5-fluoro-citosin-1-ilo En una modalidad, B es 5-fluorouracilo En una modalidad, B es guanin-9-ilo . En una modalidad, B es uracil-1-ilo . En una modalidad adicional, B es En donde ; X es H, halógeno o NHRio, en donde Rio es H, acilo de C?-6, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, o alquinilo de C2-6; Y es H, halógeno o NHRn, en donde Rn es H, acilo de C?-6, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de Ya es H, halógeno o NHR12, en donde R?2 es H, acilo de C1-6, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, o alquinilo de Rg es H, un grupo protector hidroxi, acilo de C1-6, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6*- o alquinilo de C2-6.-' Y3 es H, halógeno o NHRi3, en donde R13 es H, acilo de C1-6, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6r o alquinilo de C2-6; R7 es H, halógeno, acilo de C?_6, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2_6; R8 es H, halógeno, acilo de C?_6, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-ß r alquinilo de C2_6.
En una modalidad, X es H, halógeno o NHR10, en donde Rio es H. Y es H, halógeno o NHRn, en donde Ra es H. Y2 es H, halógeno o NHRi2, en donde 12 es H. R9 es H, un grupo protector hidroxi, alquilo de C?_6 Y3 es H, halógeno o NHRi3, en donde Ri3 es H.
R7 es H, halógeno, o alquilo de C?_6 Rs es H, halógeno o alquilo de C?-6.
En una modalidad adicional, X es H, F, o NHRio, en donde Rio es H. Y es H, F, o NHRn, en donde Rn es H. Y2 es H, F, o NHR12, en donde Ri2 es H. R9 es H. Y3 es H, F, o NHR13, en donde R13 es H. R7 es H, F, o alquilo de C1-6. R8 es H, F, o alquilo de C?-6. En una modalidad de la invención, Ra se selecciona de H, monofosfato, difosfato y trifosfato. En otra modalidad de la invención, Ra es H. En una modalidad, Z es F u ORb, en donde Rb se selecciona de H, alquilo de C3.-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, acilo de C?_6, o un grupo protector hidroxi . En una modalidad, Z es F. En una modalidad, Z es ORb, en donde Rb se selecciona de H, alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, de alquinilo de C2_6, acilo de C?-6, o un grupo protector hidroxi .
En una modalidad, Z es ORb, en donde Rb se selecciona de H, alquilo de C?-6, o un grupo protector hidroxi . En una modalidad, Z es ORb, en donde Rb se selecciona de H, o metilo. En una modalidad, Z es ORb, en donde Rb es H. Di y D2 se seleccionan independientemente de N3, F, o H, Di y D2 también pueden unirse para ser seleccionados de ciclopropilo, difluorociclopropilo -=CH2, o -=CF2. Di y D2 se seleccionan independientemente de F, o H, Di y D2 también pueden unirse para ser seleccionados de ciclopropilo, difluorociclopropilo -=CH2, o -=CF2. Di y D2 se unen y son ciclopropilo. Di y D2 se unen y son difluorociclopropilo . Di y D2 se unen y son -=CH2. Di y D2 se unen y son -=CF2. En una modalidad, Dx es H o F. En una modalidad, D2 es H o F. En una modalidad, Di es H. En una modalidad, D2 es H. En una modalidad, Dx es F. En una modalidad, D2 es F. En una modalidad, Di es N3 y D2 es H.
En una modalidad, Di es H y D2 es N3. En una modalidad, Di es N3 y D2 es F. En una modalidad, Di es F y D2 es N3. En una modalidad, Di es H y D2 es F. En una modalidad, Di es F y D2 es H. En una modalidad, Di y D2 son H. En una modalidad, Di y D son F. En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fl a vi vi rus utilizando análogos de nucleósido en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : (Ib) en donde Ra, B, Di, D2 y Z son como se definieron anteriormente. En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fla vi vi rus utilizando análogos de nucleósido en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula le o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : (le) en donde Ra, B, Di, D2 y Z son como se definieron anteriormente. En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fla vi vi rs utilizando análogos de nucleósido en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula Id o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (id) en donde Ra , B, Di, D2 y Z son como se definieron anteriormente . En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fla vi vi rus utilizando análogos de nucleósido en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula le o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : (le) en donde Ra, B, Di, D2 y Z son como se definieron anteriormente. En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fla vi vi rus utilizando análogos de nucleósido en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula If o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : (If) en donde Ra , B, y Z son como se definieron anteriormente. En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fl a vi vi rus utilizando análogos de nucleósido en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula Ig o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : (ig) en donde Ra, B, y Z son como se definieron anteriormente . En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fl a vi vi rus utilizando análogos de nucleósido en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula Ih o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : (Ih) en donde Ra , B, y Z son como se definieron anteriormente . En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento o prevención de infecciones por Fl a vi vi rus utilizando análogos de nucleósido en un hospedero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula Ii o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : (Ii) en donde Ra, B, y Z son como se definieron anteriormente . En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) se selecciona de: 2-N-acetil-3 ' -desoxiguanosina Z=H, Compuesto #13 2-N-acetil-3 ' -desoxiguanosin- 5 ' trifosfato Z=trifosfato, Compuesto #14 5-Metil-3 ' -desoxicitidina Z=H, Compuesto #15, 5-Metil-3 ' -desoxicitidin- 5 ' trifosfato Z=trifosfato , Compuesto #16 5-Yodo-3 ' -desoxicitidina Z=H, Compuesto #17, 5-Yodo-3 ' -desoxicitidin- 5 ' trifosfato Z=trifosfato , Compuesto #18 5-Cloro-3 ' -desoxicitidina Z=H, Compuesto #19, 5-=Cloro-3 ' -desoxicitidin- 5 ' trifosfato Z=tri fosfato , Compuesto #20 3 ' -fluoro-3 ' -desoxiguanosina Z=H, Compuesto #21 3 ' -fluoro-3 ' -desoxiguanosin- 5 ' trifosfato Z=trifosfato, Compuesto #22 3'-fluoro 3 ' -desoxicitidina Z=H, Compuesto #23, 3 ' -fluoro 3 ' -desoxici tidin- 5 ' trifosfato Z=trifosfato , Compuesto #24 5-Yodo-3 ' -desoxicitidina Z=H, Compuesto #25, 5-Yodo-3 ' -desoxicitidin- 5 ' trifosfato Z=trifosfato, Compuesto #26 5-Cloro-3 ' -desoxiuridina Z=H, Compuesto #27 5-Cloro-3 ' -desoxiuridin- 5 ' trifosfato OH Z=trifosfato , Compuesto #28 Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la fórmula (I) contienen al menos tres centros quirales y los mismos se marcan con 1, 2 y 3. Cuando DI y D2 son diferentes, los compuestos de la fórmula (I) contienen al menos cuatro centros quirales que se marcan con 1, 2, 3 y 4. Los compuestos de la fórmula (I) de esta forma existen en la forma de diferentes isómeros ópticos (por ejemplo, ß-L y ß-D) e isómeros geométricos trans o a y cis o ß. Todos estos enantiómeros, isómeros geométricos y mezclas de los mismos que incluyen mezclas racémicas se incluyen dentro del alcance de la invención. El isómero óptico simple o enantiómero se puede obtener por métodos bien conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, HPLC quiral, resolución enzimática y el uso de un auxiliar quiral. De acuerdo con una modalidad, los átomos marcados con 1 y 2 están en la configuración cis o ß. De acuerdo con una modalidad, los átomos marcados con 1 y 2 están en la configuración cis o ß mientras que el átomo marcado con 3 está en una configuración trans o a con respecto al átomo 1 y 2. De acuerdo con una modalidad, los compuestos de la fórmula I de la presente invención se proporcionan sustancialmente en la forma de la configuración ß-P. De acuerdo con una modalidad, los compuestos de la fórmula I de la presente invención se proporcionan sustancialmente en la forma de la configuración ß-L. Por "sustancialmente" se debe entender que existe más de un enantiómero después del otro enantiómero . En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I de la presente invención están al menos 95% libres del enantiómero ß-D correspondiente.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I de la presente invención están al menos 97% libres del enantiómero ß-D correspondiente. Todavía en otra modalidad, los compuestos de la fórmula I de la presente invención están al menos 99% libres del enantiómero ß-D correspondiente. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I de la presente invención están al menos 95% libres del enantiómero ß-L correspondiente. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I de la presente invención están al menos 97% libres del enantiómero ß-L correspondiente. Todavía en otra modalidad, los compuestos de la fórmula I de la presente invención están al menos 99% libres del enantiómero ß-L correspondiente. También se proporcionan las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I de la presente invención. Por el término "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de la fórmula (I) se debe entender aquellas derivadas de ácidos y bases, inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos aceptables incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glucólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico , tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y benzenesulfónico . Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NR4+ (en donde R es alquilo de C?_4) . A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicas y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien con experiencia normal en la técnica a la cual pertenece esta invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, se controlarán. Además, los materiales, métodos, y ejemplos únicamente son ilustrativos y no pretenden ser limitantes. En el sentido en el que se utiliza en la presente solicitud, "compuesto ( s ) de la fórmula (I)" se refiere a todos los compuestos identificados por la fórmula (I) y las fórmulas (la) a (Ii) . En el sentido en el que se utiliza en esta solicitud, el término "purina o pirimidina o un análogo de las mismas" se debe entender una purina o pirimidina bases encontradas en el nucleótido o un análogo de las mismas que imita estas bases de tal forma que sus estructuras (las clases de átomos y su disposición) sean similares a las bases normales aunque pueden poseer o carecer de ciertas propiedades funcionales de las bases normales. Estos análogos incluyen aquellos derivados por el reemplazo de una entidad CH mediante un átomo de nitrógeno (por ejemplo, 5-azapirimidinas tales como por ejemplo, 5-azacitosina) o viceversa (por ejemplo 7 -deazapurinas , tales como por ejemplo, 7 -deazadenosina o 7-deazaguanosína ) o ambas (por ejemplo, 7-deaza, 8-azapurinas) . Los análogos de estas bases también incluyen aquellos compuestos en donde los sustituyentes del anillo se pueden incorporar, eliminar o bien modificar mediante sustituyentes convencionales conocidos en la técnica por ejemplo, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de Cl-6. Esta purina o pirimidina base, análogos y derivados serán bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. En el sentido en el que se utiliza en esta solicitud, el término "alquilo" representa una cadena recta cadena ramificada o una entidad cíclica de hidrocarburo (por ejemplo, isopropilo, etilo, fluorohexilo o ciclopropilo), sin sustituir o sustituidos (por un halógeno, nitro, CONH2, COOH, 0- alquilo de C?-6, O-alquenilo de C2_ß, O-alquinilo de C2-6 hidroxilo, amino, o COOQ, en donde Q es alquilo de C?-g; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2_6) . El término alquilo también significa que incluyen alquilos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno, de mayor preferencia, el halógeno es fluoro (por ejemplo, CF3- o CF3CH2-) . En el sentido en el que se utiliza en esta solicitud, el término "cicloalquilo" representa un "alquilo" como se definió anteriormente el cual forma un anillo. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" representan un alquilo que contiene al menos un grupo insaturado (por ejemplo, alilo) . El término "grupo protector hidroxi" es bien conocido en el campo de la química orgánica. Estos grupos protectores se pueden encontrar en T. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1981). Los ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen de manera enunciativa: acetil-2-tioetil éster, pivaloiloximet il éster e isopropiloxi carboni loximet i 1 éster.
El término "arilo" representa una entidad carbocíclica insaturada, opcionalmente mono- o disustituida con OH, SH, amino, halógeno o alquilo de Cl-6 • El término "heteroarilo" representa un arilo en donde al menos un átomo en el anillo de carbono se sustituye por un heteroátomo (por ejemplo, N, 0, o S) . El término "aminoalquilo" representa un alquilo que está unido covalentemente al átomo adyacente a través de un átomo de nitrógeno. El término "tioalquilo" representa un alquilo que está covalentemente unido al átomo adyacente a través de un átomo de azufre. El término "alcoxi" representa un alquilo que está covalentemente unido al átomo adyacente a través de un átomo de oxígeno. El halógeno se selecciona de F, Cl, I, y Br. El término "hospedero" representa cualesquiera mamíferos entre los que se incluyen los seres humanos . En una modalidad, el hospedero es un ser humano . Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, estos métodos se describen en las siguientes referencias J. Med . Ch em . 1991, 34, 693-701; Chem . Pha rm . Bul l . 1995, 43(11) 2005-2009; J. Org . Ch em . 1989, 54, 631-635; Ca n . J. Chem . 1975, 53 (19), 2975-2977 ; Nucl eosides Nucl eo tides, 1990, 9(8), 1045-60 y Chemi s try of Nucl eosides and Nucl eo tides editados por Leroy B. To send, 1988 Plenum Press Volúmenes 1 y 2; Synthesis of 2 ' -ß-fluoro- and 3 ' -ß-fluoro-subst ituted guanine nucleosides. Effect of sugar conformational shifts on nucleophilic displacement of the 2 ' -hydroxy and 3 ' -hydroxy group with DAST. J. Org. Chem., 57 (26), (1992) 7315-21. Synthesis and antiviral and cytostatic properties of 3 ' -deoxy-3 ' -fluoro- and 2 ' -azido-3 ' -fluoro-2 ' , 3 ' -dideoxy-D-ribofuranosides of natural heteroeyelie bases. J. Med. Chem., 34 (7), (1991) 2195-202. Synthesis of 9- ( 3-deoxy-3-fluoro-ß- D-ribofuranosyl ) guanine, a new potent antiviral agent. J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1989) (1989), (14), 955-7. 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Algunos compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente en Sigma o Aldrich. De acuerdo con una modalidad, se apreciará que la cantidad de un compuesto de la fórmula I de la presente invención requerida para utilizarse en tratamiento variará no sólo con el compuesto particular seleccionado sino que también con la vía de administración, la naturaleza de la condición para la que se requiere el tratamiento y la edad y condición del paciente y estará por último al albedrío del médico o veterinario que esté atendiendo. En general, sin embargo una dosis adecuada estará en el intervalo de entre aproximadamente 0.01 y 750 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia en el intervalo de 0.5 a 60 mg/kg/día, con la máxima preferencia en el intervalo de 1 a 20 mg/kg/día. La dosis deseada, de acuerdo con una modalidad, se presenta convenientemente en una dosis individual o como una dosis dividida, administrada a intervalos adecuados, por ejemplo, como podría ser dos, tres, cuatro o más dosis por día. En otra modalidad, el compuesto se administra convenientemente en forma de dosis unitaria; por ejemplo, que contenga de 10 hasta 1500 mg, convenientemente de 20 hasta 1000 mg, con la máxima conveniencia de 50 hasta 700 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el ingrediente activo se administra hasta llegar a concentraciones plasmáticas pico del compuesto activo de entre aproximadamente 1 y 75µM, de preferencia de aproximadamente 2 hasta 50 µM, con la máxima preferencia de aproximadamente 3 hasta 30 µM . Esto se puede alcanzar, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución del 0.1% al 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o se puede administrar oralmente como un bolo que contenga de aproximadamente 1 hasta 500 mg del ingrediente activo. Los niveles sanguíneos deseables se pueden mantener mediante una infusión continua para proporcionar de aproximadamente 0.01 hasta 5.0 mg/kg/hora o mediante infusiones Intermitentes que contengan de aproximadamente 0.4 hasta 15 mg/kg del ingrediente activo.
Mientras que sea posible que, para uso en terapia, un compuesto de la fórmula I de la presente invención se pueda administrar como el producto químico puro, se prefiere, de acuerdo con una modalidad de la invención, presentar el ingrediente activo como una preparación farmacéutica. La modalidad de la invención de esta forma proporciona adicionalmente una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la preparación y no ser dañinos para el receptor de los mismos. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas incluyen de manera enunciativa aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sub-lingual ) , transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflación. Las preparaciones pueden, cuando sea lo adecuado, presentarse convenientemente en unidades de dosis separadas y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos de acuerdo con esta modalidad incluyen el paso de poner en asociación el compuesto activo con los portadores líquidos o los portadores sólidos divididos finamente o ambos y luego, si es necesario, darle forma al producto en la preparación deseada . De acuerdo con otra modalidad, las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se presentan convenientemente como unidades separadas tales como por ejemplo, cápsulas, sellos o tabletas cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos. En otra modalidad, la preparación se presenta .co o una solución, una suspensión o como una emulsión. Todavía en otra modalidad, el ingrediente activo se presenta como un bolo, electuario o pasta. Las tabletas y las cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como por ejemplo, agentes aglutinantes, materiales de relleno, agentes lubricantes, desintegrantes, o humectantes. Las 4ß tabletas se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones orales líquidas pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones acuosas u oleosas, jarabes o elíxires, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como por ejemplo, agentes para suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservadores. Los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con una modalidad de la presente invención, se preparan para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección en un bolo o infusión continua) y se pueden presentar en forma dosis unitaria en ampolletas, jeringas llenadas previamente, infusión en pequeño volumen o en recipientes para dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar estas formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como por ejemplo, agentes para suspensión, para estabilizar y/o para dispersión . Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización a partir de la solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos, antes de utilizarse . Para administración tópica a la epidermis, los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con una modalidad de la presente invención, se preparan como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Estos parches transdérmicos pueden contener intensificadores para penetración tales como por ejemplo, linalool, carvacrol, timol, citral, mentol y t-anetol. Los ungüentos y cremas, por ejemplo, se pueden preparar con una base acuosa u oleosa, con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden preparar con una base acuosa u oleosa y también contendrán en general uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes para dispersión, agentes para suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes.
Las preparaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como por ejemplo, gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal en donde el portador es un sólido. En otra modalidad, las mismas se presentan como supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao u otros materiales comúnmente utilizados en la técnica, y los supositorios se pueden formar convenientemente mediante la combinación del compuesto activo con los portadores suavizados o fundidos seguida por congelación y conformación en moldes. De acuerdo con una modalidad, las preparaciones adecuadas para administración vaginal se presentan como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen, además del ingrediente activo, estos portadores como son conocidos en la técnica para ser adecuados.
Para administración intra-nasal, los compuestos, en una modalidad de la invención, se utilizan como un rocío líquido o polvo dispersible o en la forma de gotas. Las gotas se pueden preparar con una base acuosa o no acuosa y también comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes para suspensión. Los rocíos líquidos se suministran convenientemente de envases presurizados . Para la administración por inhalación, los compuestos, de acuerdo con una modalidad de la invención, se suministran convenientemente a partir de un insuflador, nebulizador o un envase presurizado u otros medios convenientes para suministrar un rocío en aerosol. En otra modalidad, los envases presurizados comprenden un propelente adecuado, tal como por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano , dióxido de carbono u otro gas adecuado. En otra modalidad, la unidad de dosis en el aerosol presurizado se determina al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Alternativamente, en otra modalidad, para la administración por inhalación o insuflación, los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con la presente invención, están en la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como por ejemplo, lactosa o almidón. En otra modalidad, la composición en polvo se presenta en forma de dosis unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos o por ejemplo, gelatina o envases de vesícula a partir de los cuales de puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador. En una modalidad, las preparaciones descritas anteriormente se adaptan para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente activo. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con otros agentes antivirales. En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden emplear junto con al menos otro agente antiviral seleccionado de inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, e inhibidores de helicasa. En el sentido en el que se utiliza en esta solicitud, el término "interferón" incluye: moléculas similares a interferón tales como por ejemplo, interferón (IFN), interferón -2a, interferón a-2b, interferón consensual (CIFN) y otros tipos de interferones.
En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden emplear junto con al menos otro agente antiviral seleccionado de interferón (IFN), interferón -2a, interferón a-2b, interferón consensual (CIFN), ribavirina, amantadina, rimantadina, interleucina-12 , ácido ursodesoxicólico (UDCA), glicirricina y silybum marianum. En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden emplear junto con al menos otro agente antiviral seleccionado de Interferón-a, Ribavirina y Amantadina. En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden emplear junto con al menos otro agente antiviral seleccionado de Interferón-a y Ribavirina (REBETRON) . En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden emplear junto con Interferón-a . En una modalidad, los compuestos de la invención se pueden emplear junto con Ribavirina. Las combinaciones a las que se hizo referencia anteriormente se pueden presentar convenientemente para utilizarse en la forma de una preparación farmacéutica y de esta forma las preparaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un portador farmacéuticamente aceptable del mismo comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de estas combinaciones se pueden administrar ya sea secuencialmente o simultáneamente en preparaciones farmacéuticas combinadas o por separado. Cuando el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus la dosis de cada compuesto puede ser ya sea la misma o diferir de la misma cuando el compuesto se utiliza solo. Las dosis adecuadas se apreciarán fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar diversas modalidades de la presente invención y no se deben considerar como limitantes en su alcance.
Ejemplo 1. Preparación de la SAL DE 3 ' -DESOXICITIDINA 5 ' -TRIFOSFATO TRIAMONIO (Compuesto #2) Procedimiento: A una suspensión en agitación de 3 ' -desoxi-2 ' -acetoxicit idina (15.0 mg, 0.056 mmol) en DMF seca (0.60 ml) se agregó piridina seca (0.20 ml) seguida por una solución recién preparada de 2-cloro-4 H-l , 3 , 2-benzodioxafosforin-4 -ona 0.5 M en 1, 4-dioxano (111 µl, 0.056 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se agregaron simultáneamente tributilamina (36 µl, 0.152 mmol) y una solución de pirofosfato de tributilamonio 0.5 M en DMF (101 µl, 0.051 mmol) . La mezcla se agitó otros 30 minutos. Se agregó una solución de 12 1% en piridina/H20 (98:2) (1.01 ml , 0.081 mmol de I) y la mezcla se agitó 30 minutos. El exceso de yodo se destruyó al agregar 0.2 ml de bisulfito de sodio acuoso 5%. La mezcla se agitó durante 15 minutos, luego se concentró bajo presión reducida para eliminar todos los solventes. El residuo se disolvió en agua, se lavó dos veces con cloruro de metileno y una vez con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró y se purificó mediante columna de carbón vegetal como sigue: aproximadamente 400 mg de carbón vegetal, colocado sobre una delgada capa de Celite en un embudo con un disco para fritado, se lavó previamente al hacer pasar metanol, luego agua desionizada (al vacío) . El residuo crudo se diluyó en un mínimo de agua, se acidificó a un pH 1-2 al agregar algunas gotas de HCl ÍN, luego se colocó sobre la parte superior de la columna de carbón vegetal. La columna se eluyó con agua desionizada (35 ml) con el fin de eliminar las sales inorgánicas, luego amoniaco 0.5 N (15 ml ) para recolectar el trifosfato deseado. El trifosfato recolectado se concentró y se diluyó en agua desionizada- (1 ml) y se concentró NH OH (2 ml) . La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente separar el grupo acetilo, luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó sobre una almohadilla de C18 RP gel de sílice eluyendo con agua desionizada (el trifosfato deseado se extrajo rápido) . Las fracciones que contienen el trifosfato deseado se recolectaron y se liofilizaron para proporcionar la sal triamónica de 3 ' -desoxicitidin 5 ' -trifosfato como un sólido amarillento (18 mg , 69% de rendimiento, pureza >85% evaluado mediante 1H y 31P-NMR) . 1H NMR (400 MHz, D20) d: 7.90 (d, 1 H, 7.5 Hz), 5.99 (d, 1 H, 7.5 Hz), 5.73 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H) , 4.35 (d, 1 H, 5.0 Hz), 4.26 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H) , 2.05 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H) ppm. 31P NMR (162 MHz, D20) 6: -5.9 (br. s), -10.4 (d, 19 Hz), -21.5 (br. s) ppm. De una manera similar, se pueden obtener los compuestos de la invención.
Ejiemplo 2. Evaluación de los análogos de trifosfato En el Análisis de Polimerasa para el ARN que depende del ARN del HCV, las siguientes referencias a las que se hace referencia en el ejemplo se incorporan todas como referencia: 1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15, 12-22 2. Harlow, E, y Lañe, D. (1988) An t ibodi es : A Laboratory Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NY. 3. Lohmann, V., Kórner, F., Herían, U., y Bartenschlager, R. (1997) J. Vi rol . 71, 8416-8428 Los compuestos se evaluaron utilizando un análisis de polimerasa in vi tro que contenía polimerasa purificada de ARN que depende del ARN del HCV (proteína NS5B) . El HCV NS5B se expresó en células de insectos utilizando un baculovirus recombinante como vector. Los procedimientos experimentales utilizados para la clonación, expresión y purificación de la proteína HCV NS5B se describen más adelante. Más adelante están los detalles de los análisis de polimerasa de ARN que depende del ARN utilizados para probar los compuestos .
Expresión de la proteina HCV NS5B en células de insectos : El ADNc que codifica para la proteína NS5B total el genotipo Ib de la cepa HCV-Bk, se amplificó mediante PCR utilizando un plásmido que contenía una versión de ADNc del genoma de longitud completa como patrón. Los oligonucleótidos utilizados para amplificar esta región del HCV se designaron para introducir un sitio Nhel seguido por un ATG en el extremo 5' de la región que codifica para NS5B así como también un sitio BamH I en el extremo 3' inmediatamente corriente abajo del codón de paro de traducción. La secuencia amplificada, de 1.8 kb, se digirió con Nhel y BamH I y se ligó a un plásmido pBlueBacII predigerido (Invitrogen) . El plásmido recombinante resultante se designó pBac/NS5B. Las células Sf9 se co-transfectaron con 3 µg de pBac/NS5B, junto con 1 µg de ADN de baculovirus linealizado (Invitrogen), como se describe en el protocolo del fabricante. Después de dos ciclos de purificación en placa, se aisló un baculovirus NS5B-recombinante, BacNS5B. La presencia de la proteína NS5B recombinante se determinó mediante análisis de transferencia western (Harlow y Lañe, 1988) de células Sf9 infectadas con BacNS5B, utilizando un antisuero policlonal de conejo específico HCV NS5B (anti-NS5B) . Las infecciones de las células Sf9 con este virus purificado en placa se realizaron en matraces giratorios de un litro a una densidad celular de 1.2 x 106 células/ml y una multiplicidad de infección de 5.
Preparación de una proteina NS5B recombinante soluble : Las células Sf9 se infectaron como se describió anteriormente. Sesenta horas después de la infección, las células se recolectaron luego se lavaron dos veces con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . Las proteínas totales se solubilizaron como se describe en Lohmann et al. (1989) con algunas modificaciones. En resumen, las proteínas se extrajeron en tres pasos, SI, S2, S3, utilizando amortiguadors de lisis (LB) I, LB II y LB III (Lohmann et al, 1997) . La composición de LBII se modificó para contener tritón X-100 al 0.1% y NaCl 150 mM para reducir la cantidad de proteína NS5B solubilizada en este paso. Además, la sonicación de los extractos celulares se evitó en todo el protocolo para conservar la integridad de la estructura de la proteína.
Purificación de NS5B recombinante utilizando cromatogra ia líquida rápida de proteínas (FPLC) : La proteína NS5B soluble en la fracción S3 se diluyó a menos de la concentración de NaCl a 300 mM, luego se incubó por lotes con perlas de DEAE sefarosa (Amersham-Pharmacia) durante 2 horas a 4°C, como se describe por Behrens et al. (1989) . El material suelto se depuró por centrifugación durante 15 min a 4°C, a 25000 rpm utilizando un rotor SW41 (Beckman) . El sobrenadante se diluyó adicionalmente a menos de la concentración de NaCl a 200 mM y posteriormente se cargó, con un velocidad de flujo de 1 ml/min, en una columna de heparina HiTrapO de 5 ml (AmershamPharmacia) conectada a un sistema FPLC (AmershamPharmacia) . Las proteínas aglomeradas se eluyeron en fracciones de 1 ml , utilizando un gradiente continuo de NaCl de 0.2 a 1 M, sobre un volumen de 25 ml . Las fracciones que contenían NS5B se identificaron mediante electroforesis en gel de poliacrilamida con dodeciisulfato de sodio (SDS-PAGE) , seguida por trasferencia western utilizando el antisuero anti-NS5B a una dilución de 1:2000. Las fracciones positivas se recolectaron y el amortiguador de elución se intercambio con un NaP0 50 mM pH 7.0, glicerol al 20%, tritón X-100 al 0.5% y DTT 10 mM, utilizando una columna PD-10 (Amersham-Pharmacia) . La muestra luego se cargó sobre una columna HiTrap SP de 1 ml (AmershamPharmacia) , con una velocidad de flujo de 0.1 ml/min. Las proteínas aglomeradas se eluyeron utilizando un gradiente continuo de NaCl 0 a 1 M sobre un volumen de 15 ml . Las fracciones eluidas se analizaron por SDS-PAGE y trasferencia western. Alternativamente, las proteínas se visualizaron, después del SDS-PAGE, mediante tinción con plata utilizando el equipo Silver Stain Plus (BioRad) como se describe por el fabricante. Las fracciones positivas se probaron para la actividad RdRp (véase más adelante) y las más activas se recolectaron, y se almacenaron como una solución de glicerol al 40% a -70°C.
Análisis de polimerasa con ARN dependiente del ARN i vi tro utilizados para evaluar la forma trifosfato de los análogos de nucleósido : Los análisis RdRp se condujeron utilizando patrones de ARN heteropoliméricos transcritos in vi tro .
Las reacciones RdRp se realizaron en un volumen total de 50 µl de un amortiguador que consistía de Tris-HCl 20 mM pH 7.5, DTT 1 mM, NaCl 50 mM, MnCl2 0.5 mM y MgCl2 5 mM . Las reacciones HCV RdRp estándar contuvieron 200 ng de proteína NS53 purificada. La mezcla de substrato incluida en el análisis depende de la base del trifosfato de nucleósido que será tratado (análogo de adenina, guanina, citosina o uracilo) . El substrato NTP con una base similar a la del inhibitor, se agregó al doble del Km medido. Esta concentración incluyó 5 µCi (3000 Ci/mmol) de una versión [32P] de este mucleótido. Los tres substratos restantes se utilizaron a 100 µM . Los Kms medidos para los cuatro substratos fueron como sigue: 18 µM para ATP, 0.5 µM para CTP y GTP, y 1.2 µM para UTP. Después de una dos horas de incubación a 22°C, las reacciones se detuvieron mediante la adición de 100 µg de ADN de esperma de salmón sonicado (Life Technologies) y 1 ml de ácido tricloroacético (TCA) al 10%-pirofosfato tetrasódico (PPi) al 0.5%. Los ácidos nucleicos se precipitaron a 4°C durante 30 minutos después de lo cual se filtraron las muestras en filtros de microfibra de vidrio GF/C (Millipore) . Las membranas se lavaron posteriormente con 25 ml de una solución de TCA al 1%-PPi al 0.1%, luego se secaron con aire. La radioactividad incorporada se cuantificó utilizando un contador de centelleo con líquidos ( 1450-Microbeta, Wallac). Los patrones de ARN heteropoliméricos se generaron mediante transcripción de impresión. Al igual que el patrón para estas reacciones de transcripción, se utilizó un plásmido de pADNc3 recombinante (Invitrogen) que contenía una versión de ADNc del genoma del HCV y se denominó como pADNc/HCVfl. Las transcripciones in vi tro se realizaron utilizando el .equipo MEGAscriptTM (Ambion), como se sugiere por el fabricante. En resumen, el plásmido pADNc/HCVfl se linealizó con EcoRI para generar una transcripción truncada del HCV de aproximadamente 6900 nucleótidos. El ADN linealizado se extrajo con un volumen de fenol/cloroformo, se precipitó con etanol, luego se utilizó como patrón 1 µg de este ADN linealizado en las reacciones de transcripción in vi t ro conducidas con polimerasa de RNA T7. Las transcripciones se extrajeron utilizando el reactivo TRIZOL® (Life Technologies) y se utilizó una alícuota (1 µg) como el patrón en los análisis RdRp.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un método para el tratamiento o prevención de una infección por hepatitis C en un hospedero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : en donde B se selecciona de una purina, una pirimidina o un análogo de las mismas; Ra se selecciona de H, monofosfato, difosfato, trifosfato, carbonilo sustituido con un alquilo de C?__6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, arilo de C- ß-i O r y en donde cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo de C_-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6<- arilo de C6-?o y un grupo protector hidroxi; y Z es ORb, en donde Rb se selecciona de H, alquilo de C?-6, alquenilo de C -6, alquinilo de C _6, acilo de C?-6, o un grupo protector hidroxi; Di y D2 se seleccionan independientemente de N3, F, o H, Di y D2 también pueden unirse para ser seleccionados de C3-cicloalquilo, -=CH2, o -=CF2; con la condición de que cuando B sea adenina, Z sea ORb, Di sea H, D2 sea H y Rb sea H, Ra no sea trifosfato o H.
2. El método según la reivindicación 1 en donde Z es OH.
3. El método según la reivindicación 2 en donde Di es H y D2 es F.
4. El método según la reivindicación 2 en donde Ra se selecciona de H, monofosfato, difosfato, trifos fato .
5. El método según la reivindicación 2 en donde Ra es trifosfato.
6. El método según la reivindicación 2 en donde Ra es H.
7. El método según la reivindicación 3 en donde Ra se selecciona de H, monofosfato, difosfato, trifosfato .
8. El método según la reivindicación 3 en donde Ra es trifosfato.
El método según la reivindicación 3 en donde Ra es H
10. El método según la reivindicación 2 en donde B se selecciona de adenin- 9-ilo, guanin-9-ilo, inosin-9-ilo , 2-amino-purin-9-ilo, 2-amino- 6-cloro-purin-9-ilo, 2-6-diamino-purin-9-ilo, tímin-1-ilo, citosin-1-ilo , uracil-1-ilo , 3-carboxamido-l , 2 , 4 -triazol-1-ilo, 3-deaza-adenin- 9-ilo, 3-deaza-guanin-9-ilo, 3-deaza-inosin-9-ilo, 3-deaza-2-amino-purin-9-ilo, 3-deaza-2-amino- 6-cloro-purin- 9-ilo, 3-deaza-2- 6-diamino-purin-9-ilo, 7 -deaza-adenin- 9-ilo , 7-deaza-guanin- 9-ilo, 7-deaza-inosin-9-ilo, 7 -deaza-2-amino-purin-9-ilo, 7 -deaza-2-amino- 6-cloro-purin-9-ilo , 7-dea za-2-6-diamino-purin- 9-ilo , 7 -dea za-8 -aza-adenin- 9-ilo, 7-dea za-8 -aza-guanin- 9-ilo , 7-deaza-8-aza- inosin-9-ilo, 7-deaza-8 -aza-2-amino-purin-9-ilo , 7- deaza-8-aza-2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 7-deaza-8- aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 8-aza-adenin-9-ilo, 8- aza-guanin-9-ilo, 8 -aza-inosin-9-ilo, 8 -aza-2-amino-purin-9-ilo, 8-aza-2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 8-aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 5-aza-t imin-1-ilo, 5-aza-citosin-1-ilo, 5-aza-uracil-l-ilo, 6-aza-timin-l-ilo, 6-aza-citosin-l-ilo, 6-aza-uracil-l-ilo; cada uno de los mismos está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de C?_e, -Oalquilo de Ci-e, Br, Cl, F, I u OH, en donde R3 es H, alquilo de C?-6 o acilo de C?_6.
11. El método según la reivindicación 3 en donde B se selecciona de adenin- 9-ilo , guanin- 9-ilo , inosin-9-ilo, 2-amino-purin-9-ilo, 2-amino-6-cloro-purin-9-ilo, 2- 6-diamino-purin-9-ilo , timin-1-ilo, citosin-1-ilo, uracil-1-ilo, 3-carboxamido-l , 2 , -triazol-1-ilo, 3-deaza-adenin-9-ilo, 3-deaza-guanin-9-ilo, 3-deaza-inosin-9-ilo, 3-deaza-2-amino-purin- 9-ilo, 3-deaza-2-amino- 6-cloro-purin-9-ilo , 3-deaza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 7 -deaza-adenin- 9-ilo, 7-deaza-guanin-9-ilo, 7-deaza-inosin-9-ilo, 7 -deaza-2-amino-purin-9-ilo, 7 -dea za-2-amino- 6-cloro-pur in-9-ilo , 7- deaza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 7-deaza-8-aza-adenin- 9-ilo, 7-deaza-8 -aza-guanin- 9-ilo , 7-deaza-8-aza-inosin-9-ilo, 7 -deaza-8-aza-2-amino-purin-9-ilo , 7-deaza-8-aza-2 amino- 6-cloro-purin- 9-ilo , 7-deaza-8-aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 8-aza-adenin- 9-ilo, 8-aza-guanin-9-ilo, 8 -aza-inosin- 9-ilo, 8 -aza-2-amino-purin-9-ilo, 8-aza-2-amino- 6-cloro-purin- 9-ilo , 8-aza-2-6-diamino-purin-9-ilo, 5-aza-timin- 1-ilo, 5-aza-citosin-1-ilo, 5-aza-uracil-l-ilo, 6-aza-t imin-1-ilo, 6-a za-citosin-1-ilo, 6-aza-uracil-l-ilo ; cada uno de los mismos está sin sustituir o sustituido por al menos uno de NHR3, alquilo de Ci-e, -Oalquilo de C?-6, Br, Cl, F, I u OH, en donde R3 es H, alquilo de C?-6 o acilo de C?_6.
12. El método según la reivindicación 2 en donde B se selecciona de adenin- 9-ilo , guanin- 9-ilo, inosin- 9-ilo, 2-amino-purin-9-ilo , 2-amino- 6-cloro-purin-9-ilo, 2-6-diamino-purin-9-ilo, timin-1-ilo, citosin-1-ilo, 5-fluoro-citosin-1-ilo, uracil- 1-ilo , 5-fluorouracil o 1 , 2 , 4 - 1 riazol-3-carboxamida base (ribarivina base) .
13. El método según la reivindicación 3 en donde B se selecciona de adenin- 9-ilo, guanin- 9-ilo, inosin- 9-ilo , 2-amino purin-9-ilo, 2 -amino- 6-cloro-purin-9-ilo, 2- 6-diamino-purin- 9-ilo, timin-1-ilo, citosin-1-ilo, 5-fluoro-citosin-1-ilo, uracil-1-ilo, 5-fluorouracil o 1 , 2 , -triazol-3-carboxamida base (ribarivina base) .
14. El método según la reivindicación 1 en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona de: Compuesto #1: 3 ' -desoxicitidina ; Compuesto #2: 3 ' -desoxicitidin-5 'trifosfato; Compuesto #3: 5-Fluoro-3 ' -desoxicitidina ; Compuesto #4: 5-Fluoro-3 '-desoxicitidin-5 ' trifosfato; Compuesto #5: 3 ' -desoxiuridina ; Compuesto #6: 3 '-desoxiuridin-5' trifosfato; Compuesto #7: 5-Fluoro-3 ' -desoxiuridina ; Compuesto #8: 5-Fluoro-3 ' -desoxiuridin-5 ' t rifos fato ; Compuesto #9: 3 ' -desoxitimidina ; Compuesto #10 3 ' -desoxitimidin-5 ' trifosfato; Compuesto #11 3 ' -desoxiguanosina; Compuesto #12 3 ' -desoxiguanosin-5 ' trifosfato; Compuesto #13 2-N-acetil-3 ' -desoxiguanosina; Compuesto #14 2-N-acetil-3 ' -desoxiguanosin- 5 ' trifosfato; Compuesto #15: 5-Met i 1-3 ' -desoxicitidina ; Compuesto #16: 5-Met i 1-3 ' -desoxicitidin-5 ' trifosfato ; Compuesto #17: 5-Yodo-3 ' -desoxicitidina; Compuesto #18: 5-Yodo-3 ' -desoxicitidin-5 ' trifosfato ; Compuesto #19: 5-Cloro-3 ' -desoxicitidina ; Compuesto #20: 5-Cloro-3'-desoxicitidin-5 'trifosfato; Compuesto #21: 3 ' -fluoro-3 ' -desoxiguanosina ; Compuesto #22: 3 ' -fluoro-3 ' -desoxiguanosin- 5 ' trifosfato; Compuesto #23: 3 '-fluoro 3 ' -desoxicitidina ; Compuesto #24: 3' -fluoro 3 ' -desoxicitidin-5 ' trifosfato; Compuesto #25: 5-Yodo-3 ' -desoxicitidina ; Compuesto #26: 5-Yodo-3 ' -desoxicitidin-5 ' trifosfato ; Compuesto #27: 5-Cloro-3 ' -desoxiuridina ; Compuesto #28: 5-Cloro-3 ' -desoxiuridin-5 'trifosfato; Compuesto #29: 5-Bromo-3 ' -desoxiuridina ; Compuesto #30: 5-Bromo-3 ' -desoxiuridin-5 ' trifosfato ; Compuesto #31: 6-Cloro-3 ' -desoxiguanos ina ; Compuesto #32: 6-Cloro-3 ' -desoxiguanosin- 5 ' trifosfato; Compuesto #33: 3 ' -espirociclopropil-3 ' -desoxiguanosina; Compuesto #34: 3 ' -espirociclopropi 1 -3 ' -desoxiguanosin-5 ' trifosfato; Compuesto #35: 3 ' -difluoro-espirociclopropil-3 ' -desoxiguanosina; Compuesto #36: 3 ' -difluoro-espirociclopropil-3 ' -desoxiguanos in-5 ' trifosfato; Compuesto #37: 3 ' -met ilen-3 ' -desoxiguanosina ; Compuesto #38: 3 ' -met ilen-3 ' -desoxiguanos in-5' trifosfato; Compuesto #39: 3 ' -diflurometileno 3 ' -desoxiguanos ina ; Compuesto #40: 3 ' -diflurometileno 3 ' -desoxiguanosin- 5 ' trifosfato; Compuesto #41: 3 ' -espirociclopropil-3 ' -desoxicitidina; Compuesto #42: 3 ' -espirociclopropil-3 ' -desoxici tidin- 5 ' trifosfato ; Compuesto #43: 3 ' -difluoro-espirociclopropil-3 ' -desoxicitidina; Compuesto #44: 3 ' -difluoro-espirociclopropil-3 ' -desoxicitidin-5 ' trifosfato; Compuesto #45: 3 ' -metilen-3 ' -desoxicitidína ; Compuesto #46: 3 ' -metilen-3 ' -desoxicitidin- 5 ' trifosfato; Compuesto #47: 3 ' -diflurometileno 3 ' -desoxicitidina ; Compuesto #48: 3 ' -diflurometileno 3 ' -desoxicitídin- 5 ' trifosfato; Compuesto #49: 9-ß-D-xilofuranosil-guanos ina ; Compuesto #50: 9-ß-D-xilofuranosil-guanosin-5' trifosfato; Compuesto #51: 9-ß-D-xilofuranosi 1-cit idina ; Compuesto #52: 9-ß-D-xilofuranosil-cit idin- 5 ' trifosfato; Compuesto #53: 3 ' -azido-3 ' -desoxici t idina ; Compuesto #54: 3 ' -azido-3 ' -desoxicitidin- 5 'trifosfato; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto se utiliza en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de interferón (IFN), interferón a-2a, interferón a-2b, interferón consensual (CIFN), ribavirina, amantadina, rimantadina, interleucina-12 , ácido ursodesoxicólico (ÜDCA) , glicirricina y silybum marianum.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (Ib) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección por hepatitis C.
17. Una composición farmacéutica anti-flaviví rus que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (Ib), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto de la fórmula (Ib) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección por Flavivirus.
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