CN102361641A - 核苷聚合酶抑制剂和大环蛋白酶抑制剂的组合物及其在丙肝、肝纤维化和肝功能损伤中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的实施方式涉及包含丙肝病毒聚合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药及丙肝病毒蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药的组合物。公开的其它实施方式涉及用丙肝病毒聚合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药和丙肝病毒蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药治疗疾病，如丙肝病毒感染、肝纤维化和/或肝功能损伤的方法。
Description
发明背景
发明领域
本申请涉及治疗疾病状况，如丙肝病毒感染、肝纤维化和肝功能损伤的组合物和方法。
发明内容
丙肝病毒(HCV)感染是美国最常见的慢性血源传染病。虽然新的感染人数下降，但慢性感染的负担仍可观，据疾病控制中心估计美国有390万(1.8％)感染者。慢性肝病是美国成年人死亡的第十位原因，每年导致约25,000例死亡，或占所有死亡的约1％。研究表明40％的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000-10,000例死亡。HCV-相关的末期肝病是成人肝移植最常见的适应症。
慢性丙肝的抗病毒疗法在过去十年里快速发展，治疗效果显著改善。然而，即使采用聚乙二醇化IFN-α加利巴韦林联合治疗的标准疗法(SOC)，仍有40％-50％的患者治疗失败，即为无反应者或复发者。这些患者目前没有有效的替代治疗方法。具体说，肝活检显示晚期肝纤维化或肝硬化的患者发展成晚期肝病并发症，包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝功能衰竭的风险大增，发生肝细胞肝癌的风险也现在增加。
慢性HCV感染的高发病率对美国未来的慢性肝病负担具有公众健康上的重大影响。全国健康和营养检验调查(NHANES III)所得数据表明新HCV感染的发病率在19世纪60年代后期至80年代早期有大幅增长，特别是20-40岁的人群中。从1990年到2015年，据估计感染HCV20年或更长时间的人数可能增加4倍，从75万增加到超过300万。感染30年或40年的人数的增加比例甚至可能更高。因为HCV相关慢性肝病的风险与感染的持续时间有关，随着感染20年以上的人发生肝硬化风险的持续增高，1965-1985年间感染的患者中很可能出现肝硬化相关的发病率和死亡率的显著升高。
HCV是黄病毒家族中的有包膜正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组的长度约9500核苷酸，含单个开放读框(ORF)，编码一个约3000个氨基酸的大聚合蛋白。在被感染细胞中，该聚合蛋白在多个位点被细胞和病毒的蛋白酶切断，产生该病毒的结构蛋白质和非结构(NS)蛋白质(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。
发明概述
本文描述的某些实施方式涉及包含第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的组合物，其中，所述第一化合物是β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷(化合物1)；所述第二化合物是(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-18-基酯(化合物2)。
本文描述的其它实施方式涉及基本由第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二化合物或其药学上可接受的盐或前药组成的组合物，其中，所述第一化合物是化合物1；所述第二化合物是化合物2。
本文所述实施方式涉及这类组合物在改善或治疗患者人群的疾病状况和/或制备用于改善或治疗这类疾病状况的药物中的应用。例如，所述疾病状况选自丙肝病毒感染、肝纤维化和肝功能损伤。在一种实施方式中，所述第一化合物的前药可以是β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷二异丁酯前药(化合物1a)。在一些实施方式中，所述第二化合物的盐可以是(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-18-基酯的钠盐(化合物2的钠盐)。
本文所述的其它实施方式涉及化合物1或其药学上可接受的盐或前药在改善或治疗患者人群的疾病状况，和/或制备用于改善或治疗这类疾病状况的药物中的应用，其中，化合物1或其药学上可接受的盐或前药可用于，和/或制备后用于与化合物2或其药学上可接受的盐或前药联用。本文所述另一实施方式涉及化合物2或其药学上可接受的盐或前药在改善或治疗患者人群的疾病状况，和/或制备用于改善或治疗这类疾病状况的药物中的应用，其中，化合物2或其药学上可接受的盐或前药可用于，和/或制备后可用于与化合物1或其药学上可接受的盐或前药联用。例如，所述疾病状况选自丙肝病毒感染、肝纤维化和肝功能损伤。
本文所述的其它实施方式涉及改善或治疗患者人群中疾病状况的方法，可包括给予患所述疾病的对象治疗有效量的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和治疗有效量的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述第一化合物是化合物1，所述第二化合物是化合物2。在一些实施方式中，所述疾病状况选自丙肝病毒感染、肝纤维化和肝功能损伤。在一种实施方式中，第一化合物的前药可以是β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷二异丁酯前药(化合物1a)。在一些实施方式中，第二化合物的盐是(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-18-基酯的钠盐(化合物2的钠盐)。
以下更详细地描述这些和其它实施方式。
附图简要说明
图1显示了β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷(化合物1)、β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷二异丁酯前药(化合物1a)和(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-18-基酯(化合物2)的结构。
图2和3显示了采用图1所示化合物的七种治疗方案的图示。
图4显示了用化合物1a和化合物2治疗14天中血清丙氨酸转氨酶(ALT)的水平变化图。
发明详述
本发明的实施方式包括，但不限于，治疗组合物及其在治疗和/或改善疾病状况中的应用。在一些实施方式中，所述疾病状况可选自丙肝病毒感染、肝纤维化和/或肝功能损伤。
除非另有说明，本文所述的所有技术和科学术语的含意与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含意相同。本文提及的所有出版物的内容通过引用纳入本文，以公开和描述与所引用出版物相关的方法和/或材料。
除非另有明确说明，本文和权利要求书中所用的单数形式“一种”，“和”以及“所述”包括其复数指称。例如，“一种方法”包括多种此类方法；“一个剂量”包括一次或多次剂量以及本领域技术人员所知的等价形式等。
应当理解，给出数值范围时，除非文中另有明确说明，该范围上下限之间、以下限单位的十分之一为间隔的各间插数值，以及所述范围的任何其它指出标称或间插数值均包括在本发明范围内。所述较小范围内可独立地包含这些较小范围的上下限，它们也属于本发明范围，除非明确地排除所述范围的上下限。所述范围包括一个或两个限值时，排除这一个或两个所包括限值的范围也包括在本发明范围中。
术语“药学上可接受的盐”指某化合物的盐不会对给予该盐的生物体产生显著刺激并且不会消除该化合物的生物学活性和性能。在一些实施方式中，所述盐是化合物的酸加成盐。药用盐可通过某化合物与无机酸，如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等反应获得。药用盐也可通过某化合物与有机酸，如脂族或芳族羧酸或磺酸，如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对苯磺酸、唾液酸或萘磺酸反应获得。药用盐还可通过某化合物与碱反应形成盐，如铵盐，碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，与有机碱如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺形成的盐；和与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸形成的盐等等。化合物2的钠盐是药学上可接受盐的一个非限制性例子。
“前药”指在体内可转变成母体药物的制剂。常常采用前药，因为在一些情况下，它们比母体药物容易给药。例如，它们口服给药可被生物利用，而母体药物不能。前药也可能在药物组合物中的溶解度比母体药物高。一个非限制性的例子是，前药是一种作为酯给药的化合物(“前药”)，这有利于其通过细胞膜进入细胞内，而水溶性对药物迁移有害，但一旦进入细胞内前药，水溶性有益时，前药就经代谢水解成羧酸活性形式。另一个前药例子是与酸性基团结合的短肽(多聚氨基酸)，该肽被代谢后呈现出活性部分。化合物1a是前药的一个非限制性例子(为化合物1的前药)。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述可参见，例如H.Bundgaard主编的Design ofProdrugs(前药设计)(Elsevier出版公司，1985)，其内容通过引用纳入本文，用于描述合适的前药衍生物的制备方法。
术语“有效量”用于指活性化合物或药物制剂诱导产生所示生物学或医学反应的用量，例如，化合物的有效量可以是预防、减轻或缓解疾病状况或延长所治对象存活所需要的用量。所述反应可以在组织、全身，动物或人体中发生，包括减轻所治疾病状况。确定有效量在本领域技术人员能力范围内，特别是通过本文提供的详细说明。本文所述作为剂量所需的化合物有效量取决于给药途径，所治动物(包括人)类型和动物的具体体格特征。所述剂量可作调整以达到所需效果，但取决于多种因素，如体重、饮食、同时使用的药物和医学领域技术人员知道的其它因素。本文所述组合物和可选的一种或多种其它抗病毒药物的有效量，通常是能有效降低病毒载量和实现对治疗的持续病毒响应的用量。
本文所用“治疗”，“处理”等术语是指获得所需药理学和/或生理学效应。所述效应可以是就完全或部分防止疾病或其症状发生而言的预防效应，和/或可以是就部分或完全治愈疾病和/或该疾病产生的不良影响而言的治疗效应。本文所用“治疗”包括对哺乳动物特别是人的疾病治疗，包括：(a)在可能易患该疾病或症状但尚未诊断患有该疾病的对象中防止该疾病的发生；(b)抑制疾病，即阻滞其发展；和(c)缓解疾病，即导致疾病消退。
术语“个体”、“宿主”、“对象”和“患者”在本文中可互换地使用，指哺乳动物，包括但不限于：鼠类、灵长类、人、农业哺乳动物、运动哺乳动物和宠物哺乳动物。
本文所用术语“肝纤维化”与“肝纤维化变性”可互换使用，指慢性肝炎感染时的肝脏斑痕组织增生。
本文所用的术语“肝功能”指肝脏的正常功能，包括但不限于合成功能，包括但不限于合成蛋白质如血清蛋白(如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5’-核苷酶、γ-谷氨酰基转肽酶等)，合成胆红素，合成胆固醇和合成胆酸；肝代谢功能包括但不限于糖代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外源药物解毒；血液动力学功能包括内脏和肝门血液动力学等等。
本文所用术语“持续病毒响应”(SVR；也称为“持续反应”或“持久响应”)指就血清HCV滴度而言，个体对HCV感染治疗方案的反应。例如，“持续病毒响应”指停止治疗后至少约一个月，至少约二个月，至少约三个月，至少约四个月，至少约五个月，和/或至少约六个月，患者血清中未发现可检测的HCV RNA(如，每毫升血清中HCV基因组拷贝数低于约500个，低于约200个，或低于约100个)。
业已证明化合物β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷(下文“化合物1”)能有效抑制HCV复制。虽然本发明不受任何具体理论的限制，但据信化合物1是通过抑制参与丙肝病毒复制的一种酶，HCV RNA聚合酶而抑制HCV复制。可用本领域技术人员已知的方法，例如美国专利7,419,572号所述的方法(其全文通过引用纳入本文)获得化合物1。本文所述组合物中可使用化合物1的药学上可接受的盐和前药。例如，图1所示的β-D-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷二异丁酯(化合物1a)已证明其具有改善的细胞渗透性，可导致血浆接触增加从而改善抗病毒效力。
业已证明化合物(1S，4R，6S，14S，18R)-4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-18-基酯(下文“化合物2”)能有效抑制HCV复制。本领域技术人员可利用已知的方法，例如美国专利7,491,794号所述的方法(其全文通过引用纳入本文)获得上述化合物。虽然本发明不受任何具体理论的束缚，但据信化合物2能抑制HCV的蛋白酶，特别是NS3/4A蛋白酶。本文所述组合物中可使用化合物2的药学上可接受的盐和前药。例如，本文所述的组合物可包含化合物2的钠盐。产生这种钠盐的结构和方法的描述可参见2006年7月21日提交的装专利公开号2007-0054842，其全文通过引用纳入本文。
本文所述化合物的各立体碳可以是R或S构型。虽然本申请说明书中示范的具体化合物描述为特定构型，但除非另有说明，这些化合物可在任何给定手性中心具有相反的立体化学构型，也包括其混合物。当发现所述化合物的盐或前药有手性中心时，应理解，除非另有说明，该化合物包括其所有的立体异构体。此外，本文所述的含一个或多个双键的任何化合物所产生的几何异构体可定义为E或Z构型，每个双键独立地是E或Z或其混合物。类似的，还包括所有的互变异构体形式。
本文所述的一些实施方式涉及的组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐或前药；和化合物2或其药学上可接受的盐或前药。在一种实施方式中，化合物1的前药是化合物1a。在一些实施方式中，化合物2的盐是钠盐。
本文所述的一种实施方式涉及主要由化合物1或其药学上可接受的盐或前药；和化合物2或其药学上可接受的盐或前药的组合物组成。在一些实施方式中，化合物1的前药可以是化合物1a。在一种实施方式中，化合物2的盐可以是钠盐。
在一些实施方式中，所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体，例如本文所述的那些。
本文所述组合物中可包含不同量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方式中，所述组合物可包含含量在约9000mg-50mg范围内的化合物1或其药学上可接受的盐或前药。在其它实施方式中，所述组合物可包含含量在约5000mg-150mg范围内的化合物1或其药学上可接受的盐或前药。在其它实施方式中，所述组合物可包含含量在约2000mg-300mg范围内的化合物1或其药学上可接受的盐或前药。在还有其它实施方式中，所述组合物可包含含量在约1000mg-450mg范围内的化合物1或其药学上可接受的盐或前药。在一种实施方式中，所述组合物可包含含量在约1000mg-500mg范围内的化合物1或其药学上可接受的盐或前药。
类似地，所述组合物中可包含不同量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方式中，所述组合物可包含含量在约2000mg-2mg范围内的化合物2或其药学上可接受的盐或前药。在其它实施方式中，所述组合物可包含含量在约1600mg-25mg范围内的化合物2或其药学上可接受的盐或前药。在其它实施方式中，所述组合物可包含含量在约500mg-50mg范围内的化合物2或其药学上可接受的盐或前药。在一种实施方式中，所述组合物包含含量在约200mg-100mg范围内的化合物2或其药学上可接受的盐或前药。
联用化合物1和2，或它们药学上可接受的盐或前药的一种可能好处是，与只用化合物1或2，或只用它们之一的药学上可接受的盐或前药治疗相当的患者人群的单一疗法相比，可以减少一种或多种化合物有效治疗本文所述疾病(如HCV)所需的用量。在一些实施方式中，为达到相同程度的病毒载量降低，所述组合物中所需的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的用量低于单一疗法给药所需的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的用量。在一些实施方式中，为达到相同程度的病毒载量降低，所述组合物中所需的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的用量低于单一疗法给药所需的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的用量。在一种实施方式中，治疗疾病如HCV时，化合物1或其药学上可接受的盐或前药的用量与化合物2或其药学上可接受的盐或前药的用量之和，低于根据单用化合物1或其药学上可接受的盐或前药，或单用化合物2或其药学上可接受的盐或前药期望或预计的相加联用量。
联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的其它好处可包括：化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药之间极少或无交叉耐药；化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药体内被排除的途径不同；化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药之间的毒性极少重叠或不重叠；对细胞色素P450极少或无显著作用；和/或化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药之间极少或无药代动力学相互作用。
化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药在所述组合物中的百分比可以不同。例如，在一些实施方式中，所述组合物中化合物1或其药学上可接受的盐或前药的含量，可占化合物1或其药学上可接受的盐或前药用量和化合物2或其药学上可接受的盐或前药用量之和的约1％-99％(重量/重量)。其它实施方式包括但不限于，该组合物中化合物1或其药学上可接受的盐或前药的含量，占化合物1或其药学上可接受的盐或前药用量和化合物2或其药学上可接受的盐或前药用量之和的约5％-90％、约10％-80％、约20％-70％、约30％-60％、约40％-50％(重量/重量)。而化合物2，在一种实施方式中，所述组合物中化合物2或其药学上可接受的盐或前药的含量，可占化合物1或其药学上可接受的盐或前药用量和化合物2或其药学上可接受的盐或前药用量之和的约1％-99％(重量/重量)。其它实施方式的例子，包括但不限于，所述组合物中化合物2或其药学上可接受的盐或前药的含量，占化合物1或其药学上可接受的盐或前药用量和化合物2或其药学上可接受的盐或前药用量之和的约5％-90％、约10％-80％、约20％-70％、约30％-60％、约40％-50％(重量/重量)。
包含化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的组合物中也可包含其它治疗剂。在一些实施方式中，所述其它治疗药物可以是抗病毒剂。在一种实施方式中，所述抗病毒剂可以是抗HCV病毒剂。合适治疗剂例子的非限制性名单包括：核苷和核苷类似物(如叠氮胸苷(AZT)(齐多夫定)及其类似物和衍生物；2’，3’-双脱氧肌苷(DDI)(地达诺新)及其类似物和衍生物；2’，3’-双脱氧胞苷(DDC)(双脱氧胞苷)及其类似物和衍生物；2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胸苷(D4T)(司他夫定)及其类似物和衍生物；可比韦；阿巴卡韦；阿德福韦酯；西多福韦；利巴韦林；利巴韦林类似物；利福韦林、弗拉米定(viramidine)、艾沙托立宾等)，吡非尼酮或吡非尼酮类似物；NS5B RNA-依赖型RNA聚合酶抑制剂，肿瘤坏死因子拮抗剂(如依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗)；胸腺素-α(日达仙ZadaxinTM)；干扰素受体激动剂、α-葡糖苷酶抑制剂、TNF-α拮抗剂、NS3螺旋酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、NS3蛋白酶抑制剂(如(VX-950)和(SCH 503034))；利托那韦(10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-双(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮十三烷基-13-酸，5-噻唑基甲基酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]，购自雅培公司)和核酶，如HeptazymeTM和能与HCV蛋白序列互补抑制病毒核心蛋白表达的硫代磷酸寡核苷酸。
早期干扰素(IFN)疗法的一项局限是该蛋白被快速从血液中清除。含聚乙二醇(PEG)的IFN化学衍生物产生了药代动力学性质显著改善的蛋白质。PEGASYS
是IFNα-2a与40kD分支单甲氧基PEG的偶联物，PEG-INTRON
是IFNα-2b与12kD单甲氧基PEG的偶联物。B.A.Luxon等，Clin.Therapy.2002，24(9)：13631-1383；以及A.Kozlowski和J.M Harris，J.Control.Release，2001，72：217-224。然而，因一种或多种原因，例如需要患者自己注射和/或有与干扰素疗法相关的一种或多种副作用，一些患者不能或不愿意接受干扰素治疗。化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药还可包含干扰素受体激动剂，如I型干扰素激动剂和/或II型干扰素激动剂。在一种实施方式中，所述II型干扰素激动剂可以是干扰素-γ(IFN-γ)。在一种实施方式中，所述I型干扰素激动剂是干扰素-α(IFN-α)，例如单PEG(30kD，线形)-化复合IFN-α、INFERGEN复合IFN-α、干扰素α-2b与40kD分支单甲氧基PEG的偶联物，干扰素α-2b与40kD支链单甲氧基PEG的偶联物和/或干扰素α-2b与12kD单甲氧基PEG的偶联物。在一些实施方式中，包含化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的组合物中也可包含利巴韦林。在其它实施方式中，包含化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的组合物中不包括干扰素刺激剂。例如，所述干扰素激动剂可以是I型干扰素激动剂。在一种实施方式中，I型干扰素激动剂是PEG化I型干扰素激动剂，例如本文所述的那些。在其它实施方式中，包含化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的组合物中不含利巴韦林。
本文所用的术语“干扰素受体激动剂”指任何I型干扰素受体激动剂，II型干扰素受体激动剂或III型干扰素受体激动剂。本文所用的术语“I型干扰素受体激动剂”指任何天然产生或非天然产生的人I型干扰素受体的配体，其能结合所述受体并通过该受体转导信号。I型干扰素受体激动剂包括干扰素，包括天然产生的干扰素，经修饰的干扰素，合成的干扰素，PEG化的干扰素，含干扰素和异源蛋白的融合蛋白，改组的干扰素，干扰素受体的特异性抗体，非肽类化学激动剂等等。本文所用的术语“II型干扰素激动剂”指任何天然或非天然产生的人II型干扰素受体的配体，其能结合所述受体并通过该受体转导信号。II型干扰素受体激动剂包括天然的人干扰素-γ、各种重组的IFN-γ、各种糖基化IFN-γ、各种PEG化的IFN-γ、各种经修饰的IFN-γ或其变体、IFN-γ融合蛋白、该受体的特异性抗体激动剂、非肽类激动剂等等。本文所用的术语“III型干扰素受体激动剂”指任何天然或非天然产生的人IL-28受体α(“IL-28R”)的配体，其氨基酸序列参见同上Sheppard等所述，该配体能结合所述受体并通过该受体转导信号。
合适的α-葡糖苷酶抑制剂包括上述亚氨基糖类的任何一种，包括美国专利公开号2004/0110795中所述的亚氨基糖的长烷基链衍生物、内质网相关α-葡糖苷酶的抑制剂、膜结合α-葡糖苷酶的抑制剂、米格列醇(Glyset
)及其活性衍生物和同类物、阿卡波糖(Precose
)及其活性衍生物和同类物。
可将本文所述组合物本身给予患者，或与联合治疗中的其它活性成分混合，或与载体、稀释剂、赋形剂或其组合混合成组合物给药，可配制成固体、半固体、液体或气体剂型制品，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。合适的剂型取决于所选的给药途径。本文所述组合物的配制和给药技术是本领域技术人员已知的，在多种出版物中有所描述，包括，例如A.Gennaro(2000)“Remington：The Science and Practiceof Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)”，第20版，Lippincott，Williams，&Wilkins公司；“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)”，1999，H.C.Ansel等编著，第7版，Lippincott，Williams，&Wilkins公司，和“Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)”，(2000)A.H.Kibbe等编著，第3版，美国制药协会。
本文所述组合物本身的制造方法是已知的，例如通过常规混合、溶解、制粒、糖包衣、细磨、乳化、包封、陷入或压片加工。此外，包含有效量的活性成分含量以实现其预期目的。本文所述组合物中所用的许多化合物可以与药学上相容的抗衡离子成盐的形式提供。
在一些实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐或前药(如化合物1、1a和2)可配制在水性缓冲液中。合适的水性缓冲液包括但不限于：乙酸、琥珀酸、柠檬酸和磷酸盐缓冲液，强度可不同，从约5mM至约100mM。在一些实施方式中，所述水性缓冲液包含能提供等渗溶液的试剂。这类试剂包括但不限于：氯化钠；和糖，如甘露醇、葡聚糖、蔗糖等。在一些实施方式中，所述水性缓冲液还包含非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯(polysorbate)20或80。可选地，所述制剂还可包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于：苯甲醇、苯酚、三氯丁醇、苯扎氯铵等。在许多情况下，所述制剂在约4℃下保存。也可冻干该制剂，此时其中常包含冻干保护剂，如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇等。冻干剂型可长期保存，即使在常温下。
合适的给药途径有，例如，包括口服、经直肠、局部透粘膜或肠道内给药；肠胃道外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、眼内注射，或气雾剂吸入。通常为特定的预期给药途径调整组合物。在一种实施方式中，本文所述的组合物可口服给药。
可用标准方法和设备，例如针头和注射器、皮下注射接口递送系统等进行皮下给药。参见，例如美国专利3,547,119；4,755,173；4,531,937；4,311,137和6,017,328。皮下注射接口和用于通过接口给予患者实施方式中的药物组合物的设备的组合中本文中称为“皮下注射接口递送系统”。在许多实施方式中，用针头和注射器推注递送实现皮下给药。
对于口服制品，可单用所述化合物，或与合适的添加剂组合制成片剂、粉剂、颗粒或胶囊，例如，与常规添加剂如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或土豆淀粉；与粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿位伯胶、玉米淀粉或明胶；与崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉或羧甲基纤维素钠；与润滑剂如滑石或硬脂酸镁；若需要时，可与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合。
所述化合物可通过在水性或非水性溶剂，如植物油或其它类似的油、合成的脂肪酸甘油酯、高碳脂肪酸酯或丙二醇中，若需要时，与常规添加剂，如助溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起溶解、悬浮或乳化而配制成注射制品。
此外，所述复合物可通过与各种基质，如乳化基质或水溶性基质混合制成栓剂。所述实施方式中的复合物可通过栓剂直肠内给药。所述栓剂可包含运载剂如可可脂、聚氧乙烯二醇(carbowax)和聚乙二醇，它们在身体温度下融化，而在室温下固化。
可以提供口服或直肠给药的单位剂型，例如：糖浆、酏剂和悬浮液，其中各剂量单位，例如茶匙、汤匙、片或栓剂含有预定量的包含一种或多种抑制剂的组合物。类似地，注射或静脉内给药的单位剂型可包含组合物中的抑制剂，所述组合物为无菌水、生理盐水或其它药学上可接受的载体的溶液。
本文所用的术语“单位剂型”指适合人和动物对象单次剂量的物理上离散的单位，每个单位含预定量的所述实施方式中的复合物，该复合物的量经计算足以和药学上可接受的稀释剂、载体或载剂联合产生所需的效果。所述实施方式的新型单位剂型的规格取决于所用的具体复合物和要达到的效果，以及宿主体内各复合物相关药效学。
本文所述组合物可经口、胃肠道外或通过植入储器给药。在一种实施方式中，所述组合物可以口服给药或通过注射给药。
所述组合物也可以局部而非全身对方式给予，例如，常以贮存或缓释制剂形式直接将组合物注射入感染区。此外，可在药物靶向运送系统中，例如在包裹有组织特异性抗体的脂质体中给予所述组合物。所述脂质体可靶向某器官并被该器官选择性摄取。
如果需要，所述组合物可置于包装或分配装置中，可包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。例如，这种包装可包括金属或塑料箔，如泡罩包装。所述包装或分配装置可附有给药说明。所述包装和分配器还可附有与容器结合的由管理药物制造、使用、销售的政府机构颁发的告知书，该告知书可反映该机构批准的该药物在人用或兽用中的给药形式。例如，该告知书可以是美国食品和药物管理局批准的处方药标签或获批产品插页。也可将本文所述化合物配制在相容的药物载体中制成组合物，置于合适的容器中，贴上用于治疗所示病症的标签。
本文所述的一些实施方式涉及改善或治疗疾病状况的方法，可包括给予一定量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药，和一定量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药，所述疾病状况可以是丙肝病毒感染、肝纤维化和/或肝功能损伤。在一种实施方式中，所述化合物1的前药可以是化合物1a。
可用各种剂型的化合物1或其药学上可接受的盐或前药，和/或化合物2或其药学上可接受的盐或前药来改善和/或治疗疾病状况。在一些例子中，化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药存在在同一剂型中，如本文所述的组合物。在其它例子中，化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药装可作为单独的剂型给药。例如，化合物1或其药学上可接受的盐或前药可在一片片剂中给药，化合物2或其药学上可接受的盐或前药可在另一片剂中给药。当化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药包含在单独的剂型中时，所述剂型可以相同(如二者都是药丸)或不同(一种化合物配制成药丸，另一种化合物配成可注射剂)。
化合物1或其药学上可接受的盐或前药和化合物2或其药学上可接受的盐或前药的给药可以改变。当化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药包含在单独的剂型中时，所述剂型可同时或依次给予。在一些实施方式中，装有化合物1或其药学上可接受的盐或前药的剂型可以在装有化合物2或其药学上可接受的盐或前药的剂型之前给予。在其它实施方式中，装有化合物1或其药学上可接受的盐或前药的剂型可以在给予装有化合物2或其药学上可接受的盐或前药的剂型之后给予。在还有其它实施方式中，可在大致相同的时间给予装有化合物1或其药学上可接受的盐或前药的剂型和装有化合物2或其药学上可接受的盐或前药的剂型。
在一些实施方式中，化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药可同时给予。本文所用的术语“同时”意指使对象中存在有效浓度的两种化合物。当同时给药时，化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药可在同一剂型中，或在单独的剂型中给予。在其它实施方式中，化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药可依次给予。本文所用的术语“依次”意指第一时间段给予一种化合物，然后在第二时间段给予第二种化合物，其中第一时间段与第二时间段不重叠。
也可给予患病对象其它治疗剂。其它治疗剂的非限制性名单包括本文前面所述的那些。当采用一种或多种其它治疗剂时，所述其它治疗剂可包含在化合物1或其药学上可接受的盐或前药和/或化合物2或其药学上可接受的盐或前药的同一剂型中。例如，所述其它治疗剂可包括在包含化合物1或其药学上可接受的盐或前药但没有化合物2或其药学上可接受的盐或前药的组合物中；或在含化合物2或其药学上可接受的盐或前药而不含化合物1或其药学上可接受的盐或前药的组合物中；或在本文所述的组合物(例如包含化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的组合物)中。或者，可以一个或多个单独的剂型给予其它治疗剂。如果以一个或多个单独的剂型给药，含一种或多种其它治疗剂的每个剂型可以是与含化合物1或其药学上可接受的盐或前药相同的剂型，和/或与含化合物2或其药学上可接受的盐或前药相同的剂型；或不同于含化合物1或其药学上可接受的盐或前药的剂型，和/或不同于化合物2或其药学上可接受的盐或前药的剂型。
当在一个或多个单独的剂型中包含一种或多种其它治疗剂时，含有一种或多种其它治疗剂的这些剂型可在化合物1或其药学上可接受的盐或前药和/或化合物2或其药学上可接受的盐或前药之前、之后、之间、同时或依次给药。在一些实施方式中，所述的其它治疗剂可以是干扰素受体激动剂，例如，I型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。在一种实施方式中，II型干扰素激动剂是干扰素-γ(IFN-γ)。在一种实施方式中，1型干扰素激动剂是干扰素-α(IFN-α)。在一些实施方式中，I型干扰素激动剂可选自：单PEG(30kD，线形)化的复合IFN-α、INFERGEN复合IFN-α、干扰素α-2b与40kD分支单甲氧基PEG的偶联物，干扰素α-2b与12kD单甲氧基PEG的偶联物。在一种实施方式中，所述其它治疗剂可以是利巴韦林。在一些实施方式中，可给予化合物1和2，但不给予一种或多种其它治疗剂，如干扰素受体激动剂和/或利巴韦林。在一种实施方式中，干扰素受体激动剂可以是I型干扰素受体激动剂，如PEG化的I型干扰素受体激动剂。
可在给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药和化合物2或其药学上可接受的盐或前药之后，给予一种或多种其它治疗剂。例如，在完成用化合物1或其药学上可接受的盐或前药和化合物2或其药学上可接受的盐或前药的治疗方案后，给予一种或多种其它治疗剂。在一些实施方式中，所述其它治疗剂可以是干扰素受体激动剂，如I型干扰素受体激动剂。在一种实施方式中，所述I型干扰素受体激动剂可以是PEG化的I型干扰素受体激动剂。在一些实施方式中，所述的其它治疗剂可以是利巴韦林。
可用多种方式测定本发明方法治疗HCV感染是否有效，例如，通过病毒载量降低，血清转化(患者血清中检测不到病毒)时间缩短，对治疗的持续病毒反应速度加快，临床发病率或死亡率降低，或其它疾病反应指标。因此，可通过检测病毒载量，或检测HCV感染相关参数，包括但不限于肝纤维化、血清转氨酶水平升高，和肝脏坏死性炎症活动来确定本发明方法治疗HCV感染是否有效。
在一些实施方式中，联合给予和/或利用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药所降低的病毒载量，比单独给予基本相同量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药所达到的病毒载量降低更显著。例如，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药所降低的病毒载量，与单一疗法单独给予基本相同剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药所降低的HCV病毒载量相比，降低了至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更显著。在一些实施方式中，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药所降低的病毒载量，比单独给予基本相同剂量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药所达到的病毒负荷降低更显著。例如，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药所降低的病毒载量，与单一疗法单独给予基本相同剂量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药所降低的HCV病毒载量相比，降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更显著。
在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐或前药的用量，和化合物2或其药学上可接受的盐或前药的用量是产生协同作用的用量。本文所用的“协同性联用”或“协同量”是一种联用剂量，治疗或预防HCV感染时，它比(i)单一疗法给予相同剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药时所达到的治疗或预防效果，和(ii)单一疗法给予相同剂量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药时所达到的治疗或预防效果的纯粹相加所能预计或期望的治疗效果的增量改善更有效。术语“协同性联用”或“协同量”也可用于指以下联用剂量，该联合剂量在治疗或预防HCV感染时，比根据混合物法则，即(i)化合物1或其药学上可接受的盐或前药的治疗或预防效果和(ii)化合物2或其药学上可接受的盐或前药的治疗或预防效果的组合所预计或期望的更有效。因此，在一些实施方式中，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药所降低的病毒载量，与根据混合物法则或给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药和给予化合物2或其药学上可接受的盐或前药所得病毒载量降低的加成合并所预计或期望降低的HCV病毒载量相比，降低至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更显著。在一些实施方式中，上述病毒载量降低水平是基于对象群体的平均值。可用本领域已知方法测定HCV病毒载量和病毒载量的降低。例如，可采用合适的试验，如逆转录酶PCR试验，检测HCV RNA水平以确定HCV病毒载量。在一种实施方式中，所述试验是COBAS
AmpilPrep/COBAS
Taqman
HCV Test RUO。
联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药可缩短对象达到对治疗的持续病毒响应所需时间。例如，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药时对象达到对治疗的持续病毒响应所需时间，比单一疗法给予基本相同剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药时对象达到持续病毒响应所需时间更短。同样，或者，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药时对象达对治疗的持续病毒响应所需时间，比单一疗法给予基本上相同剂量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药时对象达到持续病毒响应所需的时间更短。在一种实施方式中，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药时，对象达到对治疗的持续病毒响应所需时间，与根据混合物法则或由给予基本相同剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药作为单一疗法时对象达到对治疗的持续病毒响应所需时间和给予基本相同剂量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药作为单一疗法时对象达到对治疗的持续病毒响应所需时间所预计或期望的加成合预期的所需时间相比，缩短至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方式中，所述达到持续病毒响应的时间是基于对象群体的平均时间。
如上所述，可通过测定HCV相关参数，如肝纤维化来确定本发明方法治疗HCV感染是否有效。肝纤维化程度的测定方法是本领域技术人员已知的。在一些实施方式中，肝纤维化的血清标志水平表明肝纤维化的程度。
作为非限制性例子，采用标准试验检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平。通常，ALT水平低于约45个国际单位视为正常。在一些实施方式中，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药使对象肝纤维化标志的血清水平，与进行单一疗法(例如单独给予基本相同剂量的化合物1或2或它们药学上可接受的盐或前药)对象的标志水平相比，降低了至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多。在其它实施方式中，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药使对象肝纤维化标志的血清水平，与根据混合物法则或采用基本相同剂量的化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药时肝纤维化标志的血清水平降低程度的加成合并所预期的相比，降低了至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多。在一些实施方式中，所述肝纤维化标志血清水平的降低是基于对象群体的平均值。
进行疾病状况治疗的对象可以对一种或多种治疗剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐或前药和/或化合物2或其药学上可接受的盐或前药)有耐药性。本文所用术语“耐药性”指对象对所述治疗剂显示延迟的、减弱的反应和/或缺乏反应。例如，与抗病毒药物或其组合耐药性产生前对象的病毒载量的降低量和/或测得的正常平均病毒载量降低相比，产生抗病毒药物或其组合的耐药性的HCV对象的病毒载量的降低程度较少。在一些实施方式中，与单一疗法给予基本相同剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药的对象测定的耐药水平相比，可降低疾病状况对治疗的耐受水平。在一些实施方式中，与单一疗法给予基本上相同剂量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的对象测定的耐药水平相比，可降低疾病状况对治疗的耐受水平。在其它实施方式中，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药使疾病状况对治疗的耐受水平，与根据混合物法则预计的或采用基本上相同剂量的化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的耐药水平的加成合并所预期的相比，降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多。在一些实施方式中，所述耐药水平是基于对象群体的平均水平。
某些正在治疗HCV的、对一种或多种治疗药物产生或已有耐药的对象经历病毒载量反弹。本文所用术语“病毒载量反弹”指治疗结束前病毒载量持续超过最低点≥0.5log IU/ml，其中最低点是基线以下≥0.5log IU/ml。在一些实施方式中，与单一疗法采用化合物1或其药学上可接受的盐或前药或采用化合物2或其药学上可接受的盐或前药相比，共同给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药和化合物2或其药学上可接受的盐或前药导致的经历病毒载量反弹的对象人数较少。在一些实施方式中，共同给予化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药，与单一疗法，例如采用化合物1或其药学上可接受的盐或前药，和采用化合物2或其药学上可接受的盐或前药的单一疗法相比，经历病毒载量反弹的对象人数减少了至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多。在一些实施方式中，共同给予化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药，导致患者群体中经历病毒载量反弹者低于约75％、低于约50％、低于约40％、低于约30％、低于约20％、低于约10％或低于约5％。在其它实施方式中，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药使患者群体中经历病毒载量反弹者的百分比，比根据混合物法则所预计的减少至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多。
某些正在治疗HCV的、对一种或多种治疗药物产生或已有耐药的对象是或成为无反应者。本文所用术语“无反应者”指治疗期间病毒载量减少≤0.5logIU/ml的对象。在一些实施方式中，共同给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药和化合物2或其药学上可接受的盐或前药，与给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药，或给予化合物2或其药学上可接受的盐或前药的单一疗法相比，导致较少的无反应对象。在一些实施方式中，共同给予化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药导致变成无反应者的人数，比单一疗法减少了至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多。在一些实施方式中，共同给予化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药，导致患者群体中无反应者的比例低于约75％、低于约50％、低于约40％、低于约30％、低于约20％、低于约10％或低于约5％。在其它实施方式中，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的患者人群中无反应者的百分比，比根据混合物法则所预期的减少至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多。
补充或替代地，在一些实施方式中，与单一疗法给予基本相同剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药对象产生耐药的时间相比，本发明可延迟疾病对治疗发生耐药性。在一些实施方式中，与单一疗法给予基本相同剂量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药对象产生的耐药相比，本发明可延迟疾病对治疗发生耐药性。在一种实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐或前药可延迟对化合物2或其药学上可接受的盐或前药发生耐药性。例如，HCV复制试验表明，化合物1或其药学上可接受的盐或前药可延迟HCV对化合物2或其药学上可接受的盐或前药发生耐药性。本文所用的短语“发生耐药性”是对象显示对一种或多种治疗化合物产生耐药的时间点。在一种实施方式中，所述疾病可以是HCV。在一些实施方式中，联用化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药可以是协同性联用，使耐药性的发生比根据混合物法则、或根据给予基本相同剂量的化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药产生耐药性的加成合并所预计或期望的耐药性发生时间延迟至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。在一些实施方式中，所述产生耐药的时间是基于对象群体的平均时间。
正在用治疗剂如抗病毒化合物治疗的对象常常经受一种或多种副作用。在一些例子中，这类副作用的程度可能使该药物治疗不可行或不推荐以致某些患者不能选择这种治疗或治疗必须停止。通过减轻或降低副作用的数量和/或严重程度，可提高对象对治疗的顺应性。在一些实施方式中，共同给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药和化合物2或其药学上可接受的盐或前药所产生的相关副作用数量，可少于只给予基本相同剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药作为仅有的活性药物的对象所显示的副作用数量。在一些实施方式中，共同给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药和化合物2或其药学上可接受的盐或前药所产生的相关副作用数量，可少于只给予基本相同剂量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药作为仅有的活性药物的对象所显示的副作用数量。在其它实施方式中，共同给予化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的对象出现的副作用，与根据混合物法则、或给予基本相同剂量的化合物1和2或它们药学上可接受的盐或前药的对象所经历副作用的加成合并所预计或期望的相比减少至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或更多。在一些实施方式中，所述副作用的数量是基于对象群体的平均数。
如以上所述，通过减轻活性化合物单一疗法相关的一种或多种副作用的严重程度，可提高对象对抗病毒治疗的顺应性。在一些实施方式中，联用化合物1或其药学上可接受的盐或前药和化合物2或其药学上可接受的盐或前药的相关副作用的严重程度，低于单一疗法给予化合物1或其药学上可接受的盐或前药的对象所经历的副作用。在一种实施方式中，联用化合物1或其药学上可接受的盐或前药和化合物2或其药学上可接受的盐或前药的相关副作用的严重程度，低于单一疗法给予化合物2或其药学上可接受的盐或前药的对象所经历的副作用。在一些实施方式中，联用化合物1或其药学上可接受的盐或前药和化合物2或其药学上可接受的盐或前药的相关副作用的严重程度，比根据混合物法则、或给予基本相同剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或前药和基本相同剂量的化合物2或其药学上可接受的盐或前药的相关副作用的加成合并所预计或期望的，低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％。在一些实施方式中，所述副作用的严重程度是基于对象群体的平均值。
本领域技术人员不难明白，有用的体内给药剂量和具体的给药方式将视对象的年龄、体重、疾病的严重程度、所治疗的哺乳动物种类、所用的具体化合物、和这些化合物的具体用法而不同。(参见，例如Fingl等，“ThePharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)”，1975，其全文通过引用纳入本文，具体参考第1章第1页)。本领域技术人员可采用药理学常规方法确定有效的剂量水平，即实现所需效果的必需剂量水平。通常，产品的人类临床应用以低剂量开始，提高剂量水平直至获得所需效果。或者，可采用可接受的体外研究利用已确立的药理学方法确定本方法所识别组合物的有用剂量和给药途径。
虽然精确的剂量应当挨个药物确定，但大多数情况下可制定关于剂量的一些通用规则。视对象需要，所述剂量可以是在一天或多天时间内给予的单次剂量或二次或多次的一系列剂量。在一些实施方式中，在连续治疗期间，例如一周或一周以上，或数月或数年，给予所述化合物。
在已确立了化合物用于至少某些病症的人用剂量的情况下，可采用与这些已确立人用剂量相同的那些剂量、或其约0.1％-500％之间，更优选约25％-250％之间的剂量。当人用剂量尚未确立时，如对于新发现的药物组合物，合适的人用剂量可根据其ED50或ID50值，或从体内或体外研究，如动物毒性研究和功效研究产生的其它合适数值推算。
在给予药学上可接受的盐的情况中，可按其游离碱计算剂量。本领域技术人员应当理解，在某些情况下可能需要以超出或者甚至远远超出上述优选的剂量范围的量给予本文所述的化合物，以有效和积极治疗特定的侵袭性疾病或感染。
可个别调整剂量和间隔使活性成分的血浆水平足以维持调节效果或最低有效浓度(MEC)。各化合物的MEC不同，但可根据体外数据估计。达到MEC所需的剂量取决于个体的特征和给药途径。然而可采用HPLC试验或生物学试验来测定血浆浓度。
也可利用NEC值来确定给药间隔。组合物应采用适当方案给药，使血浆水平在10-90％的时间内，优选30-90％，更优选50-90％的时间内高于MEC。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的局部有效浓度可能与血浆浓度无关。
应当指出，主治医师应知道由于毒性或器官功能障碍，如何以及何时终止、中断或调整给药。相反，主治医师也应知道如果临床反应不充分(不是因毒性所致)时可调整治疗至更高水平。治疗感兴趣疾病给药剂量的幅度视所治疾病的严重程度和给药途径而不同。例如，可部分采用标准的预后评估方法评估疾病的严重程度。此外，给药剂量，可能还有给药频率也视患者个体的年龄、体重和反应而不同。与上文讨论相似的程序可用于兽用药物。
在非人动物研究中，潜在产品的应用以较高剂量水平开始，然后降低剂量直至不再获得所需效果或不良副作用消失。所述剂量可能范围很宽，取决于所需效果和治疗的适应症。或者，如本领域技术人员所知，可根据患者的体表面积计算出剂量。
可用已知方法评价本文所述化合物的功效和毒性。例如，通过检测对细胞系，如哺乳动物、优选人细胞系的体外毒性，确定某具体化合物或含有某种共同化学结构的某亚组化合物的毒理学。这类研究的结果常能预测在动物，例如哺乳动物，更具体说在人体中的毒性。或者，可用已知方法测定具体化合物在模型动物，如小鼠、大鼠、家兔或猴子中的毒性。可用几种已知方法，如体外方法、动物模型或人类临床试验，确定某具体化合物的功效。类似地，可利用可接受的动物模型来确定化合物治疗这类疾病的效果。当选择确定效力的模型时，本领域技术人员可根据专业知识选择合适的动物模型、剂量和给药途径及方案。当然，也可利用人类临床试验来确定某化合物或组合物在人体中的功效。
可将本文所述的任何组合物和方法给予已诊断为HCV感染的个体。可将本文所述的任何组合物和方法给予先前HCV感染治疗失败的个体(“治疗失败的患者”包括无反应者和复发者)。
在许多实施方式中特别感兴趣的是已临床诊断为HCV感染的个体。血液含有HCV RNA和/或血清含有抗-HCV抗体的个体被鉴定为HCV感染。这类个体包括抗HCV ELISA阳性个体，和重组免疫印迹试验(RIBA)阳性个体。这类个体也可以是血清ALT水平升高的，但不一定如此。
临床诊断为HCV感染的个体包括原初个体(如先前未作HCV治疗，特别是未接受过IFN-α和/或利巴韦林治疗的个体)和先前HCV治疗失败的个体(“治疗失败患者”)。治疗失败个体包括无反应者(即先前所作HCV治疗，如先前的IFN-α单一疗法治疗、先前的IFN-α和利巴韦林联合治疗、或先前的PEG化IFN-α和利巴韦林联合治疗，未使其HCV滴度显著或充分降低的个体)和复发者(即先前作过HCV治疗，如先前接受过IFN-α单一疗法治疗、先前接受过IFN-α和利巴韦林联合治疗、或先前接受过PEG化IFN-α和利巴韦林联合治疗，其HCV滴度降低但随后又升高的个体。
在一种实施方式中，HCV阳性个体的HCV滴度为每毫升血清至少约105、至少约5x105、或至少约106、或至少约2x106个HCV基因组拷贝。所述患者可能感染任何HCV基因型(基因型1包括1a和1b，2、3、4、6等和亚型(如2a、2b、3a等))，特别是难治基因型，如HCV基因型1和特定HCV亚型和准种(quasispecies)。
在一些实施方式中，HCV阳性个体(如上所述)是那些因慢性HCV感染而显示严重肝纤维化或早期肝硬化(无代偿失调，Child’s-Pugh A级或A级以下)，或较晚期肝硬化(代偿失调，Child’s-Pugh B级或C级)的个体，和虽然用IFN-α作过抗体病毒治疗但出现病毒血症的个体，或不能耐受IFN-α治疗的个体，或患有这种治疗的禁忌症的个体。在一种实施方式中，按METAVIR评分系统评为患3或4期肝纤维化的HCV阳性个体适合用本文所述组合物和方法治疗。在其它实施方式中，适合用本文所述组合物和方法治疗的个体是有代偿失调性肝硬化临床表现的患者，包括最晚期肝硬化患者，包括在等待肝移植的患者。在还有其它实施方式中，适合用本文所述组合物和方法治疗的个体包括纤维化程度较轻的患者，包括那些早期纤维化(METAVIR、Ludwig和Scheuer评分系统的1期和2期；或Ishak评分系统的1、2或3期)患者。
实施例
以下实施例进一步详细公开实施方式，但不意味对本发明权利要求的范围作任何限制。
实施例1
治疗方案
在慢性丙肝基因型1的成人患者中进行随机双盲有安慰剂对照的化合物1a和化合物2的剂量范围研究。招募了54名年龄18-65岁(包含端值)感染HCV基因型1而先前未曾用干扰素或在研HCV治疗药物的原初男性和女性患者。另外招募了用目前标准方法治疗失败(无效、部分反应者或复发者)的20名患者。受试者在首剂量24个日历月内接受过肝活检或非侵入性手术(如纤维化扫描)，均发现慢性丙型肝炎但无肝硬化。也接受5年内肝活检证明患F0或F1期疾病的患者。此研究方案排除患有肝硬化或不完全肝硬化/过渡期肝硬化或其它类型的肝病、贫血、HIV或HBV感染、肝细胞癌、心脏病或肾病的对象、以及妊娠或泌乳期妇女、有生育能力的妇女、和妊娠或泌乳期妇女的男性伴侣。无生育潜力的妇女定义为绝经后(至少一年无自发月经并经FSH和LH试验结果证实)、术后不孕(子宫切除后或输卵管结扎后至少6个月)和/或天然不孕(闭经至少1年)的妇女。
研究了I、II、III、IV、V、VI和VII共7组受试者。收集各时间点的血液样品，检测药代动力学参数，包括：Tmax、Cmax、Kel、T1/2、AUC、CL/F、Vd/F和累积率。
第I、II、III、IV、V、VI和VII组的细节见以下表1所示并见图2和图3的图示。第I组包括两分支，分支1有8名对象，分支2也有8名对象。在分支1中，给予化合物1整整7天，这7天的后半时间给予化合物2。在分支2中，给予化合物2整整7天，这7天的后半时间给予化合物1a。第II组招募了总共10名受试者。这些受试者接受化合物1a和化合物2治疗，或接受安慰剂整整14天。第I和第II组顺序完成。
第III和第IV组受试者接受化合物1a和2治疗，或安慰剂整整14天。第III组招募的18名受试者给予500mg(化合物1a)和200mg(化合物2)，或1000mg(化合物1a)和100mg(化合物2)，或化合物1a和2的安慰剂。第IV组招募了12名受试者。第IV组中8名受试者接受1000mg(化合物1a)和200mg(化合物2)，4名受试者接受安慰剂。在第I和第II组获得安全评估数据后，顺序完成第III和IV组。
第V、VI和VII组的受试者接受化合物1a和2治疗或安慰剂整整14天。第V组招募的10名受试者被分类为目前治疗失败的非无效者。第V组中8名受试者接受1000mg(化合物1a)和600mg(化合物2)；第V组中2名受试者接受化合物1a和2的安慰剂。第VI组招募的10名受试者被分类为目前治疗无反应。第VI组中8名受试者给予1000mg(化合物1a)和900mg(化合物2)，2名受试者给予化合物1a和2的安慰剂。第VII组招募了10名受试者。第VII组中8名受试者接受1000mg(化合物1a)和900mg(化合物2)，第VII组中2名受试者接受化合物1a和2的安慰剂。
表1
*bid-每天两次
*q8h-每8小时一次
*NA-不适用
*TF＝目前标准治疗方法失败的受试者(无效、部分反应者或复发者)
药代动力学评估
如下采集4mL各血液样品：
第I组
●化合物1a
○第1天，研究药物首次剂量给药前和第12小时临给予化合物1a前
○第3天，给药前和给药后0.5、1、2、3、4、8和12小时
○第4天，早上给药前
○第7天，给药前和给药后0.5、1、2、3、4、8和12小时
●化合物2
○第1天，研究药物首次剂量的给药前和第8小时临给予化合物2前
○第3天，给药前和给药后0.5、1、1.5、2、3、4和8小时
○第4天，早上给药前
○第7天，给药前和给药后0.5、1、1.5、2、3、4和8小时
第II、III和VI组
●化合物1a
○第1天，研究药物首次剂量给药前和第12小时临给予化合物1a前
○第4天，早上给药前
○第7天，给药前和给药后0.5、1、2、3、4、8和12小时
○第14天，给药前
●化合物2
○第1天，研究药物首次剂量的给药前和第8小时临给予化合物2前
○第4天，早上给药前
○第7天，给药前和给药后0.5、1、1.5、2、3、4和8小时
○第14天，给药前
第V、VI和VII组
●化合物1a
○第1天，研究药物首次剂量给药前和第12小时临给予化合物1a前
○第4天，早上给药前
○第7天，给药前和给药后0.5、1、2、3、4、8和12小时
○第10天，给药前
○第14天，给药前
●化合物2
○第1天，研究药物首次剂量给药前和第12小时临给予化合物1a前
○第4天，早上给药前
○第7天，给药前和给药后0.5、1、2、3、4、8和12小时
○第10天，给药前
○第14天，给药前
用经验证的液相色谱/串联质谱(LC-MS/MS)方法检测化合物1(若适用，为其代谢产物)和化合物2的血浆浓度。用标准的不分区方法利用WinNonlin(5.2版，Pharsight公司)采用标准方法评估各化合物的药代动力学参数。
HCV病毒RNA载量测定和病毒耐药性评估
在治疗期和随访期，如下采集血液样品进行HCV RNA评估(抗病毒活性±耐药性)：
第I组
●筛选
●第1天，早上给药前1小时内，和早上给药后4和12小时
●第5、6和7天，早上给药前1小时内
●第8、14、35和91天
第II、III和IV组
●筛选
●第1天，早上给药前1小时内，和早上给药后4和12小时
●第2、3和4天，早上给药前1小时内，和早上给药后12小时
●第5、6、7、10、13和14天，早上给药前1小时内
●第15、21、42和98天
第V、VI和VII组
●筛选
●第1天，早上给药前1小时内，和早上给药后4、12和16小时
●第2和第14天，早上给药前1小时内，和早上给药后12小时
●第3和第4天，早上给药前1小时内，和早上给药后12和16小时
●第5、6、7、10和13天，早上给药前1小时内
●第21、42和98天
给药前样品在给药前1小时内采集。用大约10mL血液作HCV RNA病毒载量测定和病毒耐药评估。用COBAS
AmpilPrep/COBAS
Taqman
HCVTest RUO测定HCV RNA水平。这是一种实时PCR方法。测定指定时间点的HCV和RNA。提供每组各分支病毒载量数据(绝对值和距离基线的变化)的平均值和个体绘图。确定各自距离基线变化的清单。按治疗分支提供了每个标准化时间点HCV RNA测定值的小结。
利用为病毒载量测定所采集的选定血液样品作表型和序列分析，以监测用化合物1和/化合物2治疗时经历病毒载量反弹或无响应的受试者中对化合物1和化合物2耐药性的发展。
采用标准测序技术进行所有基线样品的HCV NS5B聚合酶和/或NS3/4A完整编码序列的群体测序。对于经历病毒载量反弹的受试者，尝试测定(a)基线和(b)病毒载量反弹后第一份样品的群体NS5B编码序列。测定病毒载量反弹后样品中与各选定受试者的相应基线序列相比的氨基酸取代。二次分析包括HCV全基因组的测序，具有病毒响应受试者样品的测序，和少数准种(quasispecies)的测序。进行表型研究以监测(a)和(b)中所列样品对化合物1和化合物2的耐药性，包括分析具有病毒响应受试者的样品。对选定样品进行对其它HCV抑制剂的交叉耐药性的评估和序列分析，可能需要对HCV基因组的序列进行扩增和亚克隆。
表2提供第I组分支1和分支2，以及用化合物1a或化合物2单一疗法治疗7天后的病毒(载量)动态结果。该结果显示HCV RNA聚合酶距离基线的对数平均变化(IU/mL)。
表2
如表2结果所示，联用化合物1a和化合物2治疗的对象显示病毒载量比用化合物1a或化合物2单一治疗的对象低。
表3和4提供第I-VII组的病毒载量检测结果。在所有方案和受试患者群体中，联用化合物1a和化合物2、未用PEG化干扰素或利巴韦林治疗方案的对象，病毒水平减少的中位数为-4.8至-4.6log10IU/mL。此外，当转换为标准治疗时患者的病毒载量变得不可检测。
表3
*LLOQ＝Roche TaqMan试验定量测定的下限(＜43IU/mL)
*LLOD＝Roche TaqMan试验的检测下限(＜15IU/mL)
表4
*LLOQ＝Roche TaqMan试验定量测定的下限(＜43IU/mL)
*LLOD＝Roche TaqMan试验的检测下限(＜15IU/mL)
血清ALT的检测
采用标准的血常规工作试验检测血清ALT活性。获得第一次给药前的基线值。按照罗氏公司的标准定义标记超出正常范围和标注为异常的值。将对象个体的这种值及其距离基线的变化绘成图。进行数据转换。图4显示了第II组的血清ALT距离基线的平均变化。如图4所示，联用化合物1a和化合物2降低了血清ALT的活性。
安全性和耐受
表5提供了联用化合物1a和化合物2治疗、有或没有PEG化干扰素和/或利巴韦林的安全性和耐受结果。如表5的结果所示，联用化合物1a和化合物2治疗安全且良好耐受。
表5
| 分组 | 第I组 | 第II组 | 第III组 | 第IV组 | 第V组 | 第VI组 | 第VII组 |
| 严重不良事件 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 停药 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3/4级实验检测异常 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 不良事件总数 | 16/17 | 15/12 | 18/18 | 14/12 | 13/10 | 12/10 | 4/10 |
| 头痛 | 6 | 1 | 5 | 5 | 5 | 4 | 1 |
| 注意力紊乱 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| 味觉障碍 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| 恶心 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 4 | 0 |
| 腹泻 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 2 | 0 |
| 嘴干 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 腹部疼痛/不适 | 1 | 0 | 1 | 1 | 2 | 0 | 0 |
| 消化不良 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 出疹 | 2 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| 干眼 | 0 | 1 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 疲劳 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 胸痛 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 心悸 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| 未编码不良事件 | 0 | 1 | 0 | 2 | 1 | 0 | 2 |
*第VII组-一个治疗对象
本领域技术人员明白，可作出许多和各种修改而不背离本申请的思路。因此，应清楚地理解本申请的形式仅是说明性的而不意味对本申请范围的限制。
Claims (133)
1.一种组合物，包含第一化合物或其药学上可接受的盐或前药，和第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中，所述第一化合物是：
所述第二化合物是：
2.一种组合物，基本上由第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和第二化合物或其药学上可接受的盐或前药组成，其中所述第一化合物是：
所述第二化合物是：
3.如权利要求1-2中任一项所述的组合物，其特征在于，所述第一化合物的前药的结构为：
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量范围为约9000mg-50mg。
6.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量范围为约5000mg-150mg。
7.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量范围为约2000mg-300mg。
8.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量范围为约1000mg-450mg。
9.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量范围为约1000mg-500mg。
10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量范围为约2000mg-2mg。
11.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量范围为约1600mg-25mg。
12.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量范围为约500mg-50mg。
13.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量范围为约200mg-100mg。
14.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约1％-99％(重量/重量)。
15.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约5％-90％(重量/重量)。
16.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约10％-80％(重量/重量)。
17.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约20％-70％(重量/重量)。
18.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约30％-60％(重量/重量)。
19.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约40％-50％(重量/重量)。
20.如权利要求14-19中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约1％-99％(重量/重量)。
21.如权利要求14-19中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约5％-90％(重量/重量)。
22.如权利要求14-19中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约10％-80％(重量/重量)。
23.如权利要求14-19中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约20％-70％(重量/重量)。
24.如权利要求14-19中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约30％-60％(重量/重量)。
25.如权利要求14-19中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中包含的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量，占所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的总含量之和的约40％-50％(重量/重量)。
26.如权利要求1-25中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量低于所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药在作为单一治疗给药时为达到基本相同的病毒载量降低所需的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药用量。
27.如权利要求1-26中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的含量低于所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药在作为单一治疗给药时为达到基本相同的病毒载量降低所需的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药用量。
28.如权利要求1-27中任一项所述的组合物，其特征在于，还包含一种或多种其它治疗剂。
29.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种其它治疗剂选自：核苷类似物、吡非尼酮、吡非尼酮类似物、NS5B RNA-依赖型RNA聚合酶抑制剂、肿瘤坏死因子拮抗剂、胸腺素-α、干扰素-γ(IFN-γ)、干扰素-α(IFN-α)、3’-叠氮胸苷、2’，3’-双脱氧肌苷、2’，3’-双脱氧胞苷、2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦、利托那韦、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素、其它N53蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂和NS3螺旋酶抑制剂。
30.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述核苷类似物选自：利巴韦林、利福韦林、弗拉米定、L-核苷和艾沙托立宾。
31.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述肿瘤坏死因子拮抗剂选自：依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。
32.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述胸腺素-α的含量范围是约1.0mg-1.6mg。
33.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述IFN-γ的含量范围是约10μg-300μg。
34.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述IFN-α是单PEG(30kD线形)化复合IFN-α。
35.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述IFN-α选自：干扰素α-2b与40kD分支单甲氧基PEG的偶联物，和干扰素α-2b与12kD单甲氧基PEG的偶联物。
36.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，其中IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。
37.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述其它NS3蛋白酶抑制剂选自：
38.如权利要求1-27中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物不含利巴韦林。
39.如权利要求1-27和38中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物不含干扰素。
40.如权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述干扰素是PEG化干扰素。
41.一种减轻或治疗患者人群疾病状况的方法，包括给予患所述疾病状况的对象治疗有效量的权利要求1-40中任一项所述的一种或多种组合物，其中所述疾病状况选自丙肝病毒感染、肝纤维化和肝功能损伤。
42.一种减轻或治疗患者人群疾病状况的方法，包括给予患所述疾病状况的对象治疗有效量的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药，和治疗有效量的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中，所述第一化合物是：
所述第二化合物是：
所述疾病状况选自丙肝病毒感染、肝纤维化和肝功能损伤。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述第一化合物的前药结构为：
44.如权利要求42-43中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药在所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药之前给药。
45.如权利要求42-43中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药在所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药之后给药。
46.如权利要求42-43中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的与所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药在大致相同的时间给药。
47.如权利要求42-43中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药一起装在一个剂型中。
48.如权利要求42-46中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药装在分开的剂型中。
49.如权利要求41-48中任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病状况是丙肝病毒感染。
50.如权利要求41-49中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群的平均病毒载量，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应患者人群的平均病毒载量。
51.如权利要求41-49中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群的平均病毒载量，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应患者人群的平均病毒载量。
52.如权利要求41-51中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群经历的副作用平均数，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群的副作用平均数。
53.如权利要求41-51中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群经历的副作用平均数，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群经历的副作用平均数。
54.如权利要求41-53中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群经历的副作用平均严重程度，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群经历同种副作用的平均严重程度。
55.如权利要求41-53中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群经历的副作用平均严重程度，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群经历同种副作用的平均严重程度。
56.如权利要求41-55中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群中经历病毒载量反弹对象的平均数量，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群中经历病毒载量反弹对象的平均数量。
57.如权利要求41-55中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群中经历病毒载量反弹对象的平均数量，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群中经历病毒载量反弹对象的平均数量。
58.如权利要求41-57中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群中的无反应者平均人数，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群中的无反应者平均人数。
59.如权利要求41-57中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群中的无反应者平均人数，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群中的无反应者平均人数。
60.如权利要求41-59中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群产生耐药性的平均时间，迟于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群产生耐药性的平均时间。
61.如权利要求41-59中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群产生耐药性的平均时间，迟于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群产生耐药性的平均时间。
62.如权利要求41-61中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群对所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的耐药性平均水平，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的人群对第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的耐药性平均水平。
63.如权利要求41-61中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群对所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的耐药性平均水平，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的人群对第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的耐药性平均水平。
64.如权利要求41-63中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的其它核苷类似物。
65.如权利要求64所述的方法，其特征在于，所述其它核苷类似物选自：利巴韦林、利福韦林、弗拉米定、L-核苷和艾沙托立宾。
66.如权利要求41-65中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物。
67.如权利要求41-66中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的NS5B RNA-依赖型RNA聚合酶抑制剂。
68.如权利要求41-67中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的选自依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗的肿瘤坏死因子拮抗剂。
69.如权利要求41-68中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的胸腺素-α。
70.如权利要求69所述的方法，其特征在于，所述胸腺素-α的用量范围是约1.0mg-1.6mg。
71.如权利要求41-70中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。
72.如权利要求71所述的方法，其特征在于，所述IFN-γ皮下给药，用量范围是约10μg-300μg。
73.如权利要求41-72中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的干扰素-α(IFN-α)。
74.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是以每8天至每14天范围内的间隔给药的单PEG(30kD线形)化复合IFN-α。
75.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是以每7天一次的间隔给药的单PEG(30kD线形)化复合IFN-α。
76.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述IFN-α选自：干扰素α-2b与40kD分支单甲氧基PEG的偶联物，和干扰素α-2b与12kD单甲氧基PEG的偶联物。
77.如权利要求73所述的方法，其特征在于，所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。
78.如权利要求41-77中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的药剂，所述药剂选自3’-叠氮胸苷、2’，3’-双脱氧肌苷、2’，3’-双脱氧胞苷、2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦、利托那韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
79.如权利要求41-78中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予有效量的干扰素、其它N53蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂或NS3螺旋酶抑制剂。
80.如权利要求79所述的方法，其特征在于，所述N53蛋白酶抑制剂选自：
81.如权利要求41-80中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群在所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的给药完成之后，给予PEG化干扰素。
82.如权利要求41-81中任一项所述的方法，其特征在于，所述患者人群在所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的给药完成之后，给予利巴韦林。
83.如权利要求41-63中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法不包括给予某其它药物。
84.如权利要求83所述的方法，其特征在于，所述其它药物是利巴韦林。
85.如权利要求83所述的方法，其特征在于，所述其它药物是干扰素。
86.如权利要求85所述的方法，其特征在于，所述干扰素是PEG化干扰素。
87.如权利要求1-40中任一项所述的治疗组合物用于减轻或治疗疾病状况，所述疾病状况选自丙肝病毒感染、肝纤维化和肝功能损伤。
88.权利要求1-40中任一项所述的治疗性组合物在制备减轻或治疗患者人群疾病状况所用药物中的应用，所述疾病状况选自丙肝病毒感染、肝纤维化和肝功能损伤。
89.第一化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备减轻或治疗患者人群疾病状况
所用药物中的应用，所述第一化合物是：
所述第一化合物制备用于与第二化合物或其药学上可接受的盐或前药联用；
所述第二化合物是：
以及所述疾病选自丙肝病毒感染、肝纤维化和肝功能损伤。
90.如权利要求88或权利要求89所述的应用，其特征在于，所述第一化合物的前药的结构是：
91.如权利要求88或权利要求89所述的应用，其特征在于，所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药在所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药之前给药。
92.如权利要求88或权利要求89所述的应用，其特征在于，所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药在所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药之后给药。
93.如权利要求88或权利要求89所述的应用，其特征在于，所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药与所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药在大致相同的时间给药。
94.如权利要求88或权利要求89所述的应用，其特征在于，所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药一起装在一个剂型中。
95.如权利要求88-93中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药装在分开的剂型中。
96.如权利要求88-95中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病状况是丙肝病毒感染。
97.如权利要求88-96中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群的平均病毒载量，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应患者人群的平均病毒载量。
98.如权利要求88-96中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群的平均病毒载量，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应患者人群的平均病毒载量。
99.如权利要求88-98中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群经历的副作用平均数，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应患者人群经历的副作用平均数。
100.如权利要求88-98中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群经历的副作用平均数，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应患者人群经历的副作用平均数。
101.如权利要求88-100中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群经历的副作用平均严重程度，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应患者人群经历的副作用平均严重程度。
102.如权利要求88-100中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群经历的副作用平均严重程度，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应患者人群经历的副作用平均严重程度。
103.如权利要求88-102中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群中经历病毒载量反弹对象的平均数量，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群中经历病毒载量反弹对象的平均数量。
104.如权利要求88-102中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群中经历病毒载量反弹对象的平均数量，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群中经历病毒载量反弹对象的平均数量。
105.如权利要求88-104中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群中的无反应者平均人数，低于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群中的无反应者平均人数。
106.如权利要求88-104中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群中的无反应者平均人数，低于单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群中的无反应者平均人数。
107.如权利要求88-106中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群产生耐药性的平均时间，迟于单独给予基本相同剂量的所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群产生耐药性的平均时间。
108.如权利要求88-106中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群产生耐药性的平均时间，迟于只单独给予基本相同剂量的所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的相应人群产生耐药性的平均时间。
109.如权利要求88-108中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群对所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的耐药性平均水平，低于单独给予基本相同剂量的第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的人群对第一化合物或其药学上可接受的盐或前药的耐药性平均水平。
110.如权利要求88-108中任一项所述的应用，其特征在于，所述患者人群对所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的耐药性平均水平，低于单独给予基本相同剂量的第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的人群对第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的耐药性平均水平。
111.如权利要求88-110中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与有效量的其它核苷类似物联用。
112.如权利要求111所述的应用，其特征在于，所述其它核苷类似物选自利巴韦林、利福韦林、弗拉米定、L-核昔和艾沙托立宾。
113.如权利要求88-112中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物联用。
114.如权利要求88-113中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与有效量的NS5B RNA-依赖型RNA聚合酶抑制剂联用。
115.如权利要求88-114中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与选自依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗的肿瘤坏死因子拮抗剂联用。
116.如权利要求88-115中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与有效量的胸腺素-α联用。
117.如权利要求116所述的应用，其特征在于，所述胸腺素-α用于或制备用于在约1.0mg-1.6mg范围内使用。
118.如权利要求88-117中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与有效量的干扰素-γ(IFN-γ)联用。
119.如权利要求118所述的应用，其特征在于，所述IFN-γ用于或制备用于皮下给药，给药的剂量范围是约10μg-300μg。
120.如权利要求88-117中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与有效量的干扰素-α(IFN-α)联用。
121.如权利要求120所述的应用，其特征在于，所述IFN-α是用于或制备用于以每8天到每14天的给药间隔使用的单PEG(30kD线形)化复合IFN-α。
122.如权利要求120所述的应用，其特征在于，所述IFN-α是用于或制备用于以每7天一次的给药间隔使用的单PEG(30kD线形)化复合IFN-α。
123.如权利要求120所述的应用，其特征在于，所述IFN-α选自：干扰素α-2b与40kD分支单甲氧基PEG的偶联物，和干扰素α-2b与12kD单甲氧基PEG的偶联物。
124.如权利要求120所述的应用，其特征在于，所述IFN-α是INFERGEN复合IFN-α。
125.如权利要求88-124中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与有效量的选自3’-叠氮胸苷、2’，3’-双脱氧肌苷、2’，3’-双脱氧胞苷、2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胸苷、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦、利托那韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂药物联用。
126.如权利要求88-125中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与有效量的干扰素、其它N53蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂或NS3螺旋酶抑制剂联用。
127.如权利要求126所述的应用，其特征在于，所述NS3蛋白酶抑制剂选自：
128.如权利要求88-127中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与PEG化干扰素联用，该PEG化干扰素用于或制备用于在所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的给药完成后使用。
129.如权利要求88-128中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物用于或制备用于与利巴韦林联用，在所述第一化合物或其药学上可接受的盐或前药和所述第二化合物或其药学上可接受的盐或前药的给药完成后，给予利巴韦林。
130.如权利要求88-110中任一项所述的应用，其特征在于，所述第一化合物不与某其它药物联用。
131.如权利要求130所述的应用，其特征在于，所述其它药物是利巴韦林。
132.如权利要求130所述的应用，其特征在于，所述其它药物是干扰素。
133.如权利要求130所述的应用，其特征在于，所述干扰素是PEG化干扰素。
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Application publication date: 20120222 |
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